中药注射剂不良反应探讨及其对策

含棕色块状物。. 淀粉粒单粒圆球形或多角形, 直径 2~ 20�m, 脐 点呈点状, 十字状,人字状。见图 5~ 6。 图 5� 纤维 � � � � � � � 图 6� 导管 2. 3� 理化鉴定 2. 3. 1� 化学定性反应 取附子粉末 5g,加乙醚 30 m l与氨试液 3 m ,l浸渍 1 h,时时振摇, 滤过, 取滤液 6 m ,l蒸干, 残渣加 7%盐酸 羟胺甲醇溶液 10滴与 0. 1%麝香草酚酞甲醇溶液 2滴, 滴加氢氧 化钠饱和的甲醇溶液至显蓝色后, 再多加 4滴,置水浴中加热 1 m in,用冷水冷却。滴加稀盐酸调节 pH 值至 2~ 3, 加三氯化铁试 液 1~ 2滴与三氯甲烷 1m ,l 振摇,上层液显紫色。 2. 3. 2� 最大吸收 取附子粗粉 4 g, 加乙醚 30 m l与氨试液 5 m ,l 振摇 20 m in,滤过。滤液置分液漏斗中,加 0. 25 m ol/L硫酸溶液 20 m l振摇提取, 分取酸液照分光光度法测定, 在 231 nm 与 274 nm波长处有最大吸收。见图 7。 图 7� 最大吸收波长图 � � � 1, 2.乌头碱对照品 � 3, 4.样品 � � � � � � � � � � � 图 8� 对照品薄层色谱 2. 3. 3� 乌头碱薄层鉴别 取泥附子粗粉 20 g, 置具塞锥形瓶中, 加乙醚 150 m ,l振摇 10 m in, 加氨试液 10 m ,l振摇 30 m in, 放置 1 ~ 2 h,分取醚层, 蒸干,加无水乙醇 20 m l使溶解, 作为供试品溶 液。另取乌头碱对照品, 加无水乙醇制成 2 mg /m l的溶液, 作为 对照品溶液。照薄层色谱法试验 [ 1], 吸取供试品溶液 6� ,l对照 品溶液 5� ,l分别点于同一碱性氧化年薄层板上, 以正己烷 - 醋 酸乙酯 ( 1� 1)为展开剂,展开, 取出, 晾干, 喷以碘化钾碘试液和 碘化必钾试液的等溶混合液。供试品色谱中在与对照品相应的 位置上出现相同颜色的斑点。见图 8。 3 � 讨论 3. 1� 关于附子的品种 道地产地四川江油的附子经鉴定为毛茛 科植物乌头 Aconitium carm ichaeli Debx. 的干燥侧根 (子根 )。 3. 2� 关于附子药材的鉴定 附子药材经性状鉴定、显微鉴定、理 化鉴定均符合 中国药典!∀部中附子的相关鉴定特征及要求。 (未完待续 )。 参考文献: [ 1 ] � 国家药典委员会. 中国药典 , ∀ 部 [ S ] .北京:化学工业出版社, 2005: 132,附录 47,附录 57. [ 2 ] � 中华本草 !编委会. 中华本草 [M ]. 上海:上海科学技术出版社, 1999, 3: 1714. [ 3 ] � 徐暾海,赵洪峰,徐雅娟,等.四川江油生附子强心成分的研究 [ J] . 中草药, 2004, 35 ( 9) : 964. � 合理用药与不良反应 � 收稿日期: 2009�05�02; � 修订日期: 2009�12�30 作者简介:曾白林 ( 1965�) ,男 (汉族 ) ,江苏丹阳人,现任江苏省中医药研 究院副主任中药师,学士学位,主要从事临床药学工作. 中药注射剂不良反应探讨及其对策 曾白林 (江苏省中医药研究院,江苏 南京 � 210028) 摘要:目的 了解中药注射剂不良反应发生的原因。方法 查阅近年来中国医药学期刊中中药注射剂不良反应的报道, 整 理分析。结果 引起中药注射剂不良反应的主要原因为中药注射剂内在质量不稳定、质量不完善、制备工艺不合理、 临床使用不规范、患者个体差异等。结论 应加强中药注射剂研发管理,加强中药注射剂临床合理应用,建立中药注射剂 上市后再评价, 以减少中药注射剂不良反应的发生。 关键词:中药注射剂; � 不良反应; � 原因; � 对策 中图分类号: R283. 6� � 文献标识码: B� � 文章编号: 1008�0805( 2010) 03�0757�02 � � 中药注射剂是指在中医药理论指导下,采用现代科学技术与 方法, 从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可 供注入体内 (包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其他组织或 器官 )的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。 中药注射剂作为独创的新剂型, 具有生物利用度高、作用迅速等 特点, 能较好地发挥利用中药治疗急重症的作用, 在某些方面其 疗效甚至超过西药, 故临床应用日趋广泛, 出现的不良反应 也逐渐增多。 2004年, 葛根素注射液引起溶血现象, 被立即修订说明书。 2005年,莲必治注射液、穿琥宁注射液等品种因严重不良反应被 修改药品说明书。 2006- 06,国家药品不良反应监测中心共接到 鱼腥草注射液不良反应报告 5488例,严重药品不良反应 258例, 死亡 44人,鱼腥草注射液被暂停销售使用。 2008- 10- 08,卫生 部和国家食品药品监督管理局发出紧急通知, 要求暂停销售、使 用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液。2008- 10- 19,卫生部召开紧急电视电话会议,通报陕西省延安市志丹 县人民医院使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射 液后, 有 4名新生儿发生不良反应 ,其中 1名出生 9 d的新生儿 死亡, 卫生部要求各地立即停止该批号茵栀黄注射液的临床应 用。 从鱼腥草注射液到刺五加注射液, 再到茵栀黄注射液, 中药 注射剂近年来问题频出,遭到了前所未有的质疑, 中药注射剂究 竟该何去何从? 笔者认为, 我们不能简单的否定或肯定, 中药注 射剂的发展不能因噎废食, 我们应该采取积极的态度, 科学严谨 地来对待,对其出现的问题应该理智、客观地做全面分析,实事求 是地研究原因,并采取有针对性的加以解决。 #757# L ISH IZHEN MED IC INE AND MATER IA MEDICA RESEARCH 2010 VOL. 21 NO. 3 时珍国医国药 2010年第 21卷第 3期 1� 引起中药注射剂不良反应原因 1. 1� 中药注射剂内在质量不稳定 中药材质量受产地、采收季 节、土质、气候等种植条件的影响, 不同基源的同一药材成分差别 就更大。中药材质量的不稳定性, 不同生产厂家及不同生产工艺 制成的中药注射剂, 其纯度不同。有的中药材中杂质 (如丹参中 的鞣质 )与有效成分的化学结构及特性极为相近, 生产过程中不 易分离,也是导致不良反应的重要原因。故在用药时, 尽量使用 同一厂家、同一批号的药品。选择质量和信誉好的厂家生产的产 品是降低药物不良反应发生率的基本保证。 1. 2� 中药注射剂组方复杂,药味众多, 成分复杂 中药注射剂含 有生物碱、内酯、木脂素、萜类、鞣质、多肽、蛋白质和色素等多种 成分, 有的本身还是致敏物质 (如鞣质和蛋白质 ) 。对那些过敏 性体质的患者来说, 中药注射剂的成分越多就越易引起不良反 应。当前已列入国家标准的 109种中药注射剂中, 共涉及 143种 中药, 属于复方制剂有 50种 ( 48. 57% ), 其中原料药 3味以上的 (含 3味 ,下同 )的 34种 ( 31. 12% ), 超过 5味的 16种, 超过 7味 的 6种, 有的多达 12味 (如清热解毒注射液 )。一味中药已含数 十种成分, 药味越多研究难度越大,工艺越复杂,也越容易出现不 良反应。再从组成药味品种看 ,在 59种单味注射剂所涉及的 51 种原料药中, 非药典法定品种占 37. 24% , 多达 19种。有的复方 注射剂 6味原料药中就有 4味药属于非药典法定品种。非药典 法定品种往往缺乏质量标准, 基础研究资料积累较少,制备注射 剂难度更大。难溶性的矿物质 (如石膏、赤石脂、明矾 )、富含异 种蛋白的动物药 (如干蟾皮、蟾蜍、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龙、鹿茸、 熊胆、羚羊角、水牛角、珍珠 )、树脂树胶类药物 (如乳香、没药 )是 否适合选为注射剂原料也是一个待商榷的问题。 1. 3� 中药注射剂质量标准不完善 1993年以前, 我国对中药注 射剂没有明确的技术指导原则, 在此前研制的七十多种注射剂 中, 有 9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分, 而相应的品种中都 不含芦丁; 8个品种无含量测定项目; 5个品种仅规定波长下的吸 收值; 有的品种可测定的含量很低,不足以控制产品的质量;还有 的品种缺少原料标准。 1993年, 国家规定了中药注射剂研发的 要求, 其中一项关键规定是:以净药材投料制成的中药注射液中, 可测成分必须达到总固体物的 20% (静脉注射液不低于 25% ); 以有效部位投料制成的中药注射液中,可测成分必须达到总固体 物的 70% (静脉注射液不低于 80% )。这些规定沿用至今。成分 复杂的中药注射液, 其他内涵不明的物质是什么, 是否与不良反 应有关, 目前都不得而知, 如清开灵注射液所含药效成分极为复 杂, 但只要求做总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷含量计算。 1. 4� 中药注射剂的制备工艺不合理 不合理的中药注射剂的制 备工艺可能会使毒性成分增加 ,引起不良反应。双黄连注射液有 金银花、黄芩、连翘组成。这 3味中药药性比较平和, 尚未发现毒 性成分。然而其中毒和过敏反应时有发生,耿丽等 [1]分析了 3种 不同的制备工艺与双黄连注射液不良反应的关系。发现工艺不 同, 双黄连注射液中的黄芩苷和汉黄芩苷含量就不同。同时还发 现黄芩苷与过敏反应有关, 汉黄芩苷与毒性反应有关。某些中药 注射剂如果在制备过程中未将蛋白质和鞣酸完全去除,也易引起 不良反应。 1. 5� 中药注射剂含有大量微粒 中药注射剂基本上都有颜色的, 说明药液中有中药颗粒存在, 可能小到不被肉眼看见,但绝对对 人身体有害。颜色究竟由哪种成分造成,现在还不得而知。以前 的国家标准和地方标准中对中药注射液不要求对不溶性微粒进 行检查 (中药注射液装量 < 20 m l), 直至 2005年版 中国药典! ( ∀部 )才规定中药注射剂需进行不溶性微粒的检查, 但 2005版 药典仅收载中药静脉注射剂 4种 :止喘灵注射液、灯盏细辛注射 液、注射用双黄连、清开灵注射液。中药注射剂在临床应用时也 常需与输液配伍, 陈中玉等 [ 2]发现, 中药注射液与输液配伍后发 生微粒的变化, 配伍后不同粒径的微粒有倍增现象, 倍增程度与 微粒粒径及所配伍输液品种不同而不同。李新旺 [ 3]所做的研究 也报告了相同结论。输液中的不溶性微粒侵入机体能引起肉芽 肿和肺气肿, 造成供氧不足, 引起静脉炎、局部组织血栓和坏死, 造成过敏反应、热原反应及肿瘤样反应, 具有很大的危害性。 1. 6� 中药注射剂使用不规范 辨证施治是中医治病的精华所在, 中药注射剂大部分为西医所用, 使用中往往不是辨证施治而是 ∃辨病施治%, 例如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于 寒证发热, 易引起 ADR。双黄连药性寒凉, 受凉后发热咳嗽或虚 寒腹泻用双黄连静脉滴注属错用。中药注射剂与其他药物合用, 特别是多药合用往往导致 ADR发生率上升。据王玉荣等 [4]报 道, 100例中药注射剂 ADR中合并用药占 55%。中药注射剂与 输液、其他中药注射剂、西药注射剂混合后, 可改变其有效成分, 或使杂质析出,或改变不溶性微粒的含量。 中药注射剂说明书中, 关于药理、毒理、药动学的资料较少, 临床使用的禁忌症、注意事项、不良反应资料不全或不详细,只是 简单的一提,甚至空缺。严格地说这样的药品说明书是不合格 的, 不能很好指导临床医师用药。朱立勤等 [5]对中药注射剂不 良反应发生的原因采用 Log istic回归进行多因素分析, 得出主要 原因分别为给药剂量过大、联合用药、输液距配液时间过长、用药 前没有进行肝肾功能检查、适应证不合理、说明书中用法用量说 明不详细、没有药理作用的说明。 1. 7� 患者个体的差异性 过敏反应的发生,个体之间差异很大, 有些过敏体质的人,会对很多抗原物质产生过敏。因而过敏反应 发生与否,机体的反应性起着决定性作用。 2� 减少中药注射剂不良反应对策 2. 1� 加强中药注射剂研发管理 中药注射剂在立题时一定要明 确开发的目的,对利弊进行充分权衡。研发工作应遵循药监局发 布的 关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知!的要求开 展。剂型选择要有充分的合理性,如果口服制剂或其他剂型能达 到很好的疗效,就不必制成注射剂。物质基础应基本清楚, 质量 标准应符合国家标准有关安全性检查的规定。同时建立药材和 制剂的指纹图谱标准,建立半成品质量标准。制定国家统一的中 药注射剂生产规范,使中药注射剂的生产有标准可循。建议采用 中药材生产质量管理规范!基地药材或固定药材产地的方式从 源头上控制产品的质量。加大对中药指纹图谱的研究和应用力 度, 通过指纹图谱的特征性有效鉴别药材的真伪优劣, 通过主要 特征峰的面积或比例的制定,有效控制产品的质量。推行从原料 药到制剂成品的整个过程的质量控制和监测采用指纹图谱技术。 明确中药注射剂中的有效成分, 完善其质量标准, 鼓励应用微孔 滤膜、超滤等新技术对其进行提取、精制、分离, 减少无效成分和 杂质, 对于增溶剂等辅料的使用应慎重, 并应进行相应的研究以 减少由于该类物质的加入而引发 ADR的风险。加强中药注射剂 的基础研究,明确引发 ADR的物质,将其在生产过程中除去, 并 依成品质量标准对其作限量检查。 根据中药注射剂过敏反应比例高的特点,进行全身主动过敏 试验和被动皮肤过敏试验,并根据具体药物的作用特点选择适宜 的过敏试验方法。将动物致敏实验列入质量标准,从质量标准上 对已知致敏物质作限量检查,并考核该药物的稳定性与已知致敏 物质的关系。如果致敏原属于纯度不够带进的杂质, 或是降解、 聚合产物,必须从生产工艺上保证除去已知致敏物质。 2. 2� 加强中药注射剂临床合理应用 医师使用中药注射剂应辨 证论治, 严格区分中医药学中的功能和主治与西药的药理作用与 适应症的概念, 要严格掌握适应证、剂量、禁忌证, 疗程,根据患者 的病情来合理使用中药注射剂。对肝肾功能不全患者、老年人、 儿童适当减量。用药前应仔细询问过敏史、对过敏性体质的患者 应慎用。临床使用时严格按照药品说明书中指定的溶媒、药物浓 度配制 ,按照静脉给药的滴速要求给药, 密切观察用药反应,特别 是开始 30 m in。尽量减少、避免不必要的联合用药。制定合理的 给药,尽量以口服给药代替注射给药。使用中药注射剂过程 中应加强防范意识,备好抢救药品。 #758# 时珍国医国药 2010年第 21卷第 3期 L ISH IZHEN MED IC INE AND MATER IA MEDICA RESEARCH 2010 VOL. 21 NO. 3 2. 3� 建立中药注射剂上市后再评价制度 鉴于目前中药注射剂 出现的诸多问题, 我们应该认识到中药注射剂再评价的重要性和 紧迫性, 尽快建立中药注射剂上市后再评价制度, 从中药注射剂 的安全性、有效性、处方组成、制备工艺、质量标准、功能主治、药 物经济学等方面进行再评价, 淘汰疗效差、安全性不佳的中药注 射剂, 以保证临床使用中药注射剂的安全性。 参考文献: [ 1 ] � 耿 � 丽. 中药注射剂临床不良反应原因分析 [ J ]. 中华实用医学, 2003, 5 ( 8) : 114. [ 2 ] � 陈中玉. 中药注射液在输液中的不溶性微粒观察 [ J] . 中成药, 2002, 24( 12) : U 010. [ 3 ] � 李新旺. 十二种中药注射液与输液配伍前后不溶性微粒的测定 [ J] . 中国实用医刊, 2002, 29( 7) : 44. [ 4 ] � 王玉荣. 100例中药注射剂不良反应分析 [ J] . 药物不良反应杂 志, 2004, 6( 1) : 50. [ 5 ] � 朱立勤. 中药注射剂不良反应发生的原因分析 [ J] . 中国药房, 2007, 18( 3) : 215. � 护理与食疗 � 收稿日期: 2009�06�22; � 修订日期: 2009�12�30 作者简介:孙小琼 ( 1974�) ,女 (汉族 ) ,湖北黄石人,现任湖北省黄石市团 城山骨科医院主管护师,主要从事骨科护理工作. 膝关节半月板损伤中西医治疗及护理 孙小琼 (湖北省黄石市团城山骨科医院 � 435003) 摘要:目的 观察中西医结合治疗及护理膝关节半月板损伤的疗效。方法 关节镜下手术治疗, 辅以中药内治及术后护 理。结果 参照 Lkeuch;评比方法优、良为 39膝, 可 6膝, 优率为 87%。结论 通过中西医治疗、护理及对患者的健康教 育, 增加了患者对医生的依赖性与信任, 提高了治疗效果。 关键词:膝关节; � 半月板损伤; � 中西医治疗; � 护理 中图分类号: R259� � 文献标识码: B� � 文章编号: 1008�0805( 2010) 03�0759�01 � � 半月板类似于中医所称的 ∃吞口筋%。它是一种纤维软骨组 织, 分内、外侧两个半月板, 半月板本身血供较差, 周边血供良好, 中间无血循环, 故损伤不易恢复 [1]。膝关节半月板损伤是比较 常见的一种膝关节疾患。男性多与女性。其临床诊断比较明确, 治疗效果以手术治疗为主,辅以中药内治及理疗等协同作用,术 后护理尤为关键。我院于 2005 - 02~ 2008 - 06收治 45例膝关 节半月板损伤患者, 取得了显著疗效。现报道如下。 1 � 临床资料 1. 1� 一般资料 本组 45例,男 27例, 女 18例,其中双膝 2例;年 龄 12~ 73岁, 平均 36. 5岁,除 2例 (单膝 )为内侧盘状软骨外其 余均为外侧盘状软骨。病程 2个月 ~ 10年。患者均有急性、慢 性膝关节损伤病史。临床表现为膝关节疼痛、活动受限、弹响及 交锁等症状。 1. 2 � 诊断依据 本组患者体格检查 M cMurray征阳性、研磨试验 阳性、MRI诊断为盘状半月板并撕裂伤、X线片显示间接征象均 有一项阳性。 1. 3 � 中医辨证 气滞血瘀型, 损伤初期关节疼痛、肿胀、关节腔 积血、交锁现象出现急性期,膝关节功能活动受限,舌质淡红或有 瘀斑, 舌苔薄白,脉弦。脾失健运型, 多见于损伤中、后期, 以关节 肿胀、关节积液为主, 疼痛较轻或无明显疼痛, 无明显交锁征,舌 淡, 舌体略胖大,边有齿痕, 苔白或白腻,脉滑濡。肾气不足型,膝 关节酸痛, 打软腿,上下台阶时膝关节疼痛加重, X线片可见膝关 节骨质增生明显, 舌淡红,苔薄白,脉沉。 2 � 治疗方法 2. 1 � 西医治疗 2. 1. 1� 急性期 不易明确诊断, 主要用非手术方法治疗, 一般为 抗风湿治疗, 辅以理疗, 少负重, 半个月后症状可缓解, 但关节内 病变未除去, 易反复加重, 若关节内有积血较多应在严格无菌条 件下穿刺抽血, 加压包扎,并用长腿石膏托制动。 2. 1. 2 � 慢性期 半月板软骨破裂, 产生疼痛、交锁现象、关节积 液, 保守治疗无效者, 经检查确诊半月板损伤无法自行修复者, 且 无手术禁忌证者 ,拟行手术治疗。目前, 根据关节镜下所见,采取 腰硬联合麻醉,大腿上段置气囊止血带。行标准膝关节外侧入路 进镜, 依次检查关节各部分 , 探查半月板并明确手术切除方式。 其优点为创伤小,可尽早诊断, 可切除病变失去弹性的半月板, 恢 复关节功能,减少软骨面破坏, 延长患者有质量的活动时间。术 后病人恢复快, 膝部不留切口, 可早期下床活动防止日后发生创 伤性关节炎。 2. 2 � 中医治疗 根据急性期、慢性期中医辨证治疗。 2. 2. 1 � 急性期 属气滞血瘀型, 治宜活血化瘀, 行血止痛; 方用 桃红四物汤加减组方: 当归、川芎、白芍、生地黄、桃仁、红花。 1 剂 /d, 水煎服。 2. 2. 2 � 慢性期 属脾失健运型, 治宜健脾除湿, 行气消肿;方用 健脾除湿汤,佐以活血化瘀理气之品。组方为: 炒苍术、炒白术、 薏苡仁、茯苓、陈皮、汉防己、五加皮、防风、羌活、独活、生甘草、生 姜、大枣。 1剂 /d,水煎服。 2. 2. 3 � 术后恢复期 肾气不足治宜补肾健骨, 祛瘀通络; 方用健 步虎潜丸加减或舒筋丸加减。 2. 2. 4 � 其他理疗 患膝部位的物理疗法, 多于保守或手术治疗 拆除外固定后进行,以促进患肢的功能恢复。 3 � 治疗结果 参照 Lkeuch[ 2]评比方法分优、良、可、差四级。结果: 优、良 为 39膝,可 6膝,优率为 87%。 4� 护理 4. 1 � 术前心理护理 骨伤骨科病人是临床上一组特殊人群, 病 人术前的心理问题较突出, 以忧虑、焦虑不安 、恐惧等方面为 主 [ 3]。造成不同心理变化是因对手术有关信息了解甚少, 担心 术后造成的后遗症, 失去劳动能力等。不良的心理因素影响治 疗、护理及预后效果。因此,护士首先以热情友好的态度迎接, 用 亲切礼貌的语言介绍责任护士、责任医生、同室病友、饮食制度、 探视时间等, 帮助他们尽快熟悉环境;向病人及家属介绍与病情 有关的问题,鼓励病人叙述恐惧、焦虑的心理感受,护士予耐心细 #759# L ISH IZHEN MED IC INE AND MATER IA MEDICA RESEARCH 2010 VOL. 21 NO. 3 时珍国医国药 2010年第 21卷第 3期