炎性肠病治疗研究年度进展2011吴开春

炎性肠病治疗研究年度进展 炎性肠病治疗研究年度进展 作者：第四军医大学西京消化病医院 沙素梅 吴开春 来源：中国医学论坛报 日期：2011-03-24 　　 　                　　       　                                                                      　　炎性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种类型。IBD发病原因不清楚，发病机制也尚未完全阐明，临床治疗效果欠佳。 　　目前，用于IBD治疗的主要方法是抗炎和调节免疫反应。近年来，随着对IBD发病机制研究的不断深入，许多全新的治疗方法和新型的药物（如生物制剂等）逐渐开始应用于临床。现将2010年度有关IBD治疗的研究进展情况作一简要综述。 　　生物制剂仍是人们关注的焦点 　　　　抗TNFα治疗 　　抗肿瘤坏死因子（TNF）α治疗是除了免疫调节剂、皮质激素和5-氨基水杨酸等治疗以外的重要治疗措施，在难治性IBD的诱导缓解和维持治疗中起重要的作用。 　　1. 英夫利西单抗治疗中重度CD 　　英夫利西单抗（IFX）是美国食品与药物管理局（FDA）批准的第一个用于IBD治疗的生物制剂。 　　2010年度最重要的进展是SONIC研究结果的公布。该研究显示，联合应用IFX与硫唑嘌呤（AZA）或单用IFX治疗中重度CD患者，均较单用AZA的临床缓解率更高。 　　静脉应用IFX可使中重度难治性CD患者症状明显改善，肠瘘闭合率升高，临床缓解率明显提高，患者生活质量也显著提高。但同时约15%的患者出现严重不良反应，包括药物性狼疮、脓毒血症和恶性肿瘤，治疗相关的免疫抑制常导致患者发生感染和死亡，尤其是老年患者。 　　应定期检测血清IFX水平，应用后10周及26周为推荐的检测时间点。IFX的最佳剂量水平目前还不是很清楚，重要原因可能是个体差异较大，优化IFX和其他单抗的使用可能有助于改善IBD患者的长期预后。 　　2. 其他抗TNF制剂的研究进展 　　人抗TNFα单抗阿达木单抗是重组的人源化抗体，过敏反应相对少见。研究显示，阿达木单抗对IFX治疗失败的CD患者同样有效，患者耐受性好。该结论可能会加速美国FDA批准阿达木单抗用于CD的治疗。 　　赛妥珠单抗是第3个抗TNFα单抗，它也属于重组人源化抗体，2007年9月瑞士首先批准采用赛妥珠单抗治疗中到重度CD。首项采用赛妥珠单抗治疗CD并发症的研究明，赛妥珠单抗治疗的诱导应答率和缓解率分别为54%和40%。 　　Semapimod是一种能抑制TNFα产生的小分子化合物，在用于治疗中重度CD时，单次（60 mg）或连续3天（180 mg）静脉给药均无效，但当药物累积剂量≥360 mg时，能降低一部分患者的疾病活动指数。 　　Visilizumab 是人源化抗CD3单抗，既往研究显示其治疗激素抵抗的UC有效。但2010年的一项随机双盲对照研究证实，连续2天静脉注射visilizumab（5 μg/kg）治疗重度激素抵抗UC不仅无效，还会增加心血管不良反应发生率。而抗CD3单抗NI-0401的Ⅰ期临床研究表明其对CD活动指数（CDAI）无影响，但1 mg/d的NI-0401能改善CD的内镜下疾病活动指数。 　　3. 妊娠及哺乳期妇女、儿童的生物制剂治疗 　　有限的几项研究显示，对于妊娠和哺乳期患者，IFX或阿达木单抗治疗的获益要远大于理论上对胎儿的潜在危害。但妊娠晚期可考虑停药，因为此时药物经胎盘转运增多。哺乳期使用IFX是安全的。 　　与IFX或阿达木单抗相比，赛妥珠单抗因其是一种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNFα单抗，在妊娠晚期可不停药。IFX对于激素抵抗的UC儿童患者同样有效，即使在短时间内输入患儿体内也比较安全。 　　4. 英夫利西单抗治疗的安全性 　　虽然长期应用IFX的安全性还存在争议，但配对结果表明，IFX并不增加某种组织类型结肠癌的风险。 　　增强肠屏障功能的治疗 　　肠上皮也可成为IBD的治疗靶点，可通过补充多种生长因子来增强肠屏障功能，包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子α和角质细胞生长因子（KGF）。 　　短期研究表明，大剂量重组KGF-2治疗对UC有效，同时该研究表明EGF和生长激素也有效。但要推广应用这些生长因子，还存在很多问，如费用及生物安全性等。 　　此外，有研究者将编码KGF-2的基因导入卵形拟杆菌，使其成为可以产生KGF-2的活菌药物，靶向治疗炎性肠病。卵形拟杆菌为厌氧菌，定植于肠黏膜的黏液层，通过改良卵形拟杆菌木聚糖酶启动子区，可使其在存在外源性植物多糖木聚糖时生成人KGF-2。由于该菌定植于肠黏膜，故其产生的KGF-2可直接作用于肠上皮，提高了有效性和安全性。 　　其他潜在治疗措施 　　碱性磷酸酶无免疫原性。动物试验表明，肠道碱性磷酸酶对缓解小鼠慢性肠炎有一定益处。对于UC患者，给予外源性碱性磷酸酶在短期内可缓解疾病活动度，21天内即可临床显效，C反应蛋白和粪钙卫蛋白水平降低。 　　沙格司亭是重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，在在CD儿童患者中进行的Ⅰ-2期临床试验表明，患儿对4 mg/kg和6 mg/kg沙格司亭的耐受性均较好。药代动力学分析液显示，沙格司亭剂量的选择并不受糖皮质激素的影响。 　　另外，teduglutide是一种胰高血糖素样肽2 （GLP-2）类似物，也可能成为新型的治疗CD的药物。阿吡莫德（apilimod）是一种白介素（IL）-12和IL-23抑制剂，一项在220例CD患者中进行的Ⅱ期多中心随机双盲对照试验显示，患者对阿吡莫德耐受性好，但病情并未改善。 　　 　　谨慎应用免疫抑制剂 　　6-巯基嘌呤与硫唑嘌呤 　　传统免疫抑制剂主要包括6-巯基嘌呤（6-MP）与AZA，它们对IBD具有较高的缓解率，可避免患者出现激素依赖，并且在治疗5年后，近40%的患者仍有效。 　　但约1/4的患者在传统免疫抑制剂用药3个月内即因为不良反应而停药，常见的包括短期或长期的中性粒细胞减少症及骨髓抑制危险。因此，应规律地每2～3月对患者进行1次血常规检查，直到达到稳定剂量为止。 　　对于采用6-MP维持治疗缓解期UC，应定期检测红细胞6-巯基鸟嘌呤核苷水平，以监测骨髓抑制和其他不良反应的发生，并有助于医师识别出可从AZA治疗中获益的患者。 　　甲氨蝶呤、他克莫司等免疫抑制剂 　　甲氨蝶呤是治疗活动性CD的二线免疫调节剂，但在相当一部分患者中因严重不良反应而应用受限。 　　他克莫司是新型免疫抑制剂，可抑制T细胞反应，还能抑制巨噬细胞活化，促进其凋亡，改善结肠炎症。研究显示，难治性UC患者口服与静脉给予他克莫司同样有效。 　　应用免疫抑制剂其他须注意的问题 　　在合并乙型肝炎或丙型肝炎的IBD患者，应用免疫抑制剂会造成肝功能损害，且乙型肝炎患者比丙型肝炎患者更为严重。 　　关于联合应用免疫抑制剂与IFX治疗IBD，在学术界一直存在争议。法国学者索科尔（Sokol）等认为，联合应用可有效降低疾病活动指数，其中AZA的效果优于甲氨蝶呤。但是在实际应用中，应充分考虑其可能导致的不良反应，尤其是感染和癌症。 　　 巧用5-氨基水杨酸 　　美沙拉嗪作为UC的一线用药，具有抑制炎症，改变肠隐窝结构和预防UC相关性结肠癌的作用。在活动性溃疡性直肠炎患者中，每日1次、每次1 g的栓剂与每日3次、每次0.5 g的剂量相比，安全性和有效性相同，前者极大改善了使用的方便性和患者的依从性。对于溃疡性直肠炎儿童患者，睡前使用500 mg栓剂也安全有效。 　　在剂型方面，有研究显示，pH依赖-缓释型美沙拉嗪对UC及溃疡性直肠炎的诱导缓解效果均优于时间依赖的缓释型美沙拉嗪，但对于维持缓解，两者则没有差异。更准确的结论需要更大量的临床实践来证明。 　　有研究显示，IBD患者口服美沙拉嗪与干眼症有关，尤其是在那些每日剂量超过3 g的人群中。另外，有研究首次采用随机双盲对照的方法比较了AZA和美沙拉嗪治疗术后CD患者，结果显示，术后复发率无显著差异。 　　 新型激素可有效治疗CD 　　新型激素布地奈德回肠控释制剂为口服的局部作用激素，该药以pH依赖的方式溶解，口服后大部分在回肠和升结肠释放，对累及回肠和（或）升结肠的活动性CD疗效好。 　　但是，对于轻中度CD患者，布地奈德（9 mg/d）虽较美沙拉嗪（4.5 g/d）疗效更佳，但疗效差异未达到统计学意义。此外，关于布地奈德的剂量，研究显示，9 mg 每天1次与1天3次的分次给药效果相当。 　　 外科手术仍然重要 　　在过去的30年，尽管在CD药物治疗方面取得了很多进步，但外科手术治疗仍然占据着重要位置。 　　在抗TNFα治疗出现之前，大约 80%的患者在初诊后20年内以手术治疗为主。 对于解决回盲部的狭窄，手术治疗尤为重要，但回结肠切除后很容易在短期内再发狭窄。AZA在抑制术后狭窄方面的疗效不确切。IFX单抗能有效维持术后缓解。 　　术后复发的原因很多，其中吻合方式被认为是一种可调控的因素。有研究显示，与传统的手缝端-端吻合（ETEA）方式相比，宽肠腔吻合器侧-侧吻合（STSA）能减少狭窄复发。 　　但西方多个国家联合进行的一项多中心随机对照前瞻性试验表明，回结肠切除术后的复发与吻合类型不相关。这是该领域的第一项前瞻性研究，具有较高的可信度。 　　 干细胞移植前景美好 　　骨髓或外周血干细胞移植后应用强化骨髓抑制或清髓性化疗，可治疗多种自身免疫性疾病（系统性硬化、类风湿关节炎、多发性硬化症等）。有临床试验表明，采用自体骨髓来源的间充质基质细胞移植治疗难治性CD是可行且安全的，未出现严重不良反应（图2）。提示对难治性CD，干细胞移植是一种可行的治疗方法。 　 　 并发症的治疗 　　美国的一项队列研究表明，在确诊后90天内，约有18.6%的CD患者出现穿孔或狭窄，在确诊后20年内，至少50%的患者可出现并发症，尤其是回肠和肛周病变者。 　　医用生物蛋白胶由纤维蛋白原和凝血酶组成，当其被注入瘘管时，纤维蛋白原和凝血酶可生成纤维蛋白凝块，阻塞瘘道，凝块能通过止血和形成成纤维细胞聚集的胶原蛋白网络来促进伤口愈合，用于治疗CD患者位于肛门（或低位直肠）与会阴、阴道之间的瘘管，具有较好的疗效，患者的耐受性较好。 　　此外，联合外科手术、生物制剂和免疫抑制剂来治疗肛门会阴瘘，短期内能达到很好的疗效。内镜下球囊扩张术逐渐成为治疗CD相关狭窄的一项有价值的技术，在部分患者中，可选用内镜下球囊扩张术来代替外科手术治疗。有研究证实内镜下扩张术是安全有效的。 　　活动期IBD患者更容易发生深静脉血栓栓塞。一项队列研究显示，活动期IBD患者的静脉血栓栓塞发生危险较对照组高15.8倍。也有人认为皮质激素的应用是影响深静脉血栓栓塞的另一个独立因素。提示应做好该严重并发症的预防工作，尤其是在中重度患者中，非卧床者也不例外。此外，有过静脉血栓栓塞病史的IBD患者也更易复发。 　　 补充治疗 　　乳香提取物常被用于IBD的治疗，但长期观察结果表明，乳香提取物虽安全，但对改善CD并无明显效果。 　　亚油酸在人体内可代谢为γ亚麻酸和花生四烯酸，它们被统称为n-6多不饱和脂肪酸（n-6 PUFA）。花生四烯酸有促炎特性，其在UC患者肠黏膜中增加。多项研究表明，食物中的亚油酸可能参与UC发病。有研究者对57053名研究对象进行观测，发现脂肪组织中花生四烯酸含量丰富的个体更易患UC。因此，调节饮食可能可预防UC发病或减轻症状。 　　对n-3多不饱和脂肪酸（即ω-3多不饱和脂肪酸）维持IBD缓解的系统回顾分析显示，推荐其用于CD或UC维持缓解的证据不足。