罗敏教授论糖尿病及其并发症药物治疗的新进展

" ， c 糖 文 鬈 1 ≮ 三一 一 ， 逛 ． 互．三 壹 一 ． · 著 名 专 家 论 疾 腐 · 罗敏教授论糖尿病及其并发症药物治疗 的新进展 上海第二 医科大学附属瑞金 IIII ~~市内分泌研 究所(200025) 脾 上海第 二 医科大学附属瑞金 市内分泌研 究所 近年来 ，随着社会经 济持续发展 ，物质生活水平的 提高，人均寿命延长，糖尿病的发病率迅速增加，已成 为全球性贯注的严重问。有关 1型糖尿病(1 DM) 控制与并发症关系的大规模、前瞻性研究(D0cT)，早 就明确提出 。严格控制血糖可明显延缓或减轻 1一DM 患者的血管并发症至 35％～70％。1998年英 国有关 2一DM 的类似性研究(UKPDS)明确明：经强化治 疗。严格控制血糖(FBG<6．0mmd几，HbAlc<7．0％) 可明显降低各种并发症依次为：白蛋白尿 33％，徽血 管病变 25％，白内障 24％，视 网膜病 变 21％，心肌梗 死 16％，而严格控制血压．可减少视网膜病变 56％，视 力恶化 47％，卒中 44％，擞血管病变 37％，因此 ，结论 非常明确 ，不 论 1型还是 2型糖屎病 ，严格控制血糖 、 血压对 防治糖 屎病慢性并发症 、改善预后至关重要 。 l 糖屎翥治疗药物的新进展 随着糖尿病分子致病 机制 的深^研究 ，糖尿病 的 临床药 理学也获得迅速的发展 ，各樊新药相继问世 ，现 分别介 绍如下 ： 1．1 促胰岛素分泌 剂 包括新一代的磺酰腮类 (如 Glimepifi&)、苯甲酸衍生物(如 Rep~ inide)、类胰 高血塘素肽 一1(GLP一1)和氨基酸衍生物A一4166等。 1．1．1 新一代确蕞曩类 Cdimepiride与格列本腮(优 降糖)相比，降血糖作用更快更持久，促进 细胞更快 更持久地释放胰岛素 ，它的作用机制如同其他磺脲类 ， 作用持久 。药代动力学研究表 明其血浆半衰期 为 9小 时左右。故每日给药一次即可维持药救。韧步临床应 用表明：每 日剂量按血糖水平不同而分别采用 1，4或 8mg／d，可使空腹、餐后血糖及HbAlc明显降低。它与 优降糖相比低血糖反应较少(仅为 5％左右)，而且罕 见 中、重度低血塘反应(郧 <60r~／&)。 1．1．2 苯甲t(安息番t)衍生袖(Repaglinide，REP) 属非磺腮类赫一类口暖降糖药。其促进胰岛索释放的 机制如同磺腮类，但与 细胞膜上结台受体与磺腮类 不同。口服后，吸 收迅速 、完全 ，口服 3O分 钟后 即起 嫂。完全清除仅 3--5小时 ，因此作用快遘、短暂，尤利 于控制 餐后高血塘 ，称为速 救餐后血糖调节剂 。需每 餐前给药 。单服此药 ，也不 易出现低血糖。降糖作 用较 强，每 次 用 量按 血糖 水 平可 给 予 0．25，0．5，1．2或 4mg，剂量小，安全范围大。此药与双胍类可联合应用 控制餐后高血糖=主要通过肝脏降解为无降糖作用的 代谢物由胆汁排泄，仅 6％的量经肾排泄，因此适用于 老年及伴肾功能不佳 的患者。 l 1．3 樊胰高血糖素肽 一1(GLP一1) 原先为天然 存在 的 肠 道 多 肽 激 素 ，其分 子 结 构 如 同 胰 高糖 素 ( uca聊 )分子中7—36的酰胺化多肽。为加强其作 用持续时间和药效，现正在研制经分子改造后台成的 GLP 1类似 物，可能有较大的临床应用前景。 1．1_4 氯基t衍生韧 A一4166(Starlix) 为一氨基酸 衍生物 ，小分子 ，它可通过 与 口细胞膜上特异性受体进 行短暂的结合而促 使胰 岛素 的释放 ，作 用快 而短暂 ： 优点是不易引起低血糖 。 1．2 胰 岛素增敏 剂 为减轻胰岛素抵抗(IR)，降 低高胰岛素血症 ，此类药物可通过提 高胰 岛索敏感性 而控制血糖 ，既不刺激胰 岛素分 泌，又可使 之下降 ．很 少或不引起低 血糖 ，增加外周 组织葡萄糖 的摄 取而不 增加体重 ．又有利于减 少肝糖输 出，降低血胆固醇和甘 油三醋 ，使之趋于正常。该类药尤适用于肥胖 、高胰 岛 索血症的 2一DM 患者。可分 为噻唑烷二酮 类桁生物 和维甲类受体激活剂类两类 1．2．1 嚷唑婉二酮 (Thiaaolidinedione，TZD)类似袖 主要是通过与脂 肪细胞膜上的过氧化物体增殖物激 活 受体 PPAR 相结合而发挥期降血糖 、降血脂的作用 。 此类药包括 曲格列酮 (Troglitazone，CS一405)、赛格 列 酮(Ciglit~one)、帕格列酮(Pioglitazone．AD一4833，U 一 72．102E)、英格 列酮 (Englitazone BRL 49653，ADD 一 3876。UE 6328，cP68722)等，统称为格列酮(glta一 删 1e)。其相对应 用剂量 为 ：曲格列 酮 (CS405)：400～ 600rng／d；帕格 列 酮 ：40me／d；英 格刊 酮 ：4～8mg／d： TZD主要 应用 于 2一DM 尤其 是肥胖 、IGT 和其他 有 明星胰岛素抵抗的患者。苒主要毒性作用为可致肝损 害 ，多数为可逆性肝功能改变 ，血清酵升 高，常呈一 过 性．但少散可致严重的药物特异性肝损害 严重者可 致肝功 能衰竭而死亡 。可发生于治疗过程 中任何阶段 、 应提高警惕 ．建议在用药前测 肝功，用药后酌情每隔 1 维普资讯 http://www.cqvip.com H ‘ _ __ _ _ ● ’ __ _ __ ' _ ' _●一 _ ’ h 一 一 ' _ ’ _ 一 ‘ ’ 一 。 ’ 。 ～ 2月测肝功 ．监视可能的肝功能损害 ，必要 时及 时停 药和保肝处 理。 1 2 2 雏甲类受体【RxR)徽活剂 也可提高胰岛素 外周靶组织 (肌 冉、脂肪)对 胰岛素 的敏感 性 ，降低 血 糖、血IIl~(尤 其是甘油三酯)和内源性胰岛素水平 ，其机 制至今未明。初步研究表明：它可阻止 IGT 向2 DM 的转 化 ，可与 TZD台用 ，提高胰 岛素 的敏感性 和减少 外源性胰 岛素的用量 ，其 临床疗效和毒副作用 尚有 待 于_缶床进一步研究和评估。 1 3 糖原异生抑制剂 糖尿病常致胰高血糖素分 泌或(和)摄 八游离脂肪酸过多而使长链脂肪酸氧化过 度 ，从 而使糖原异生增强 ，加重高血糖 。该药的作用机 制 主要是通过抑制长链脂肪 酸的氧化 ，而抑制糖 原异 生 ，故可明显降低血糖，同时有一定程度 的降血脂及血 酮体 的 作 用。代 表 性 药 物 有 Emeriamine和 Enmxlr 等。此类药物较适用于台并有高脂血症的患者。其确 切疗效和可扼的毒副作用有待一缶床进一步验证和评估。 l 4 胰 岛素样生长因子 一1(IGF一1) IGF一1 有一定 的胰岛素样生物活性 ，可抑制肝糖释放 ，增加肌 肉、脂肪对糖 的摄取 、利用 ，促进糖原 、脂类 和蛋 白质 的 合成 ，抑制其分解 ，降低血 中游离脂肪 酸浓度 ，而使血 糖 、血脂有所下降。同时也具有抑制胰岛素分泌，降低 血胰 岛素的水平的作用 。因此 ，能改 善胰岛素的敏感 性 ，减轻胰岛紊抵抗 ： 目前 ，临床上 ，已有应用基 因工 程 重组人IGF一1(静脉翰掖或皮下注射 ，剂量 以0．1～ 0．4mg／k．gt,id)．主要用 于严重 的胰岛素抵抗 患者 ，可 明显降低血糖和 HbAle。总之 ，IGF一1目前只扼作为 重度胰岛素抵抗伴高血糖的辅助治疗药物：应谨慎使用。 1．5 新型胰岛素制荆 1 5 1 新的长效胰岛素【NN304) 属于非结晶型长 效胰岛紊 ，该药进入血循 环后，可与 白蛋 白结合 ，使其 半衰期明显延长。半衰期为 l4小时，注入 NN304后 45丹钟 后血糖 降至最低 点。2．5小时 才 回至基 础水 平。它可作为基础胰岛紊水平 ，睡前使用 ，也不至引起 瘦问低血糖。且可降低凌晨的高血糖 ，可与RI混合使用。 1．5．2 长效胰岛素类似袖【m E 901) 是胰岛紊分 子结构改进后 的类似物 。它与胰岛素的主要差别在于 B链 的 C端添加 2个氨基酸和 A链 21位置换 1个 氨 基酸。HOE 901注射后可保 持 24小 时的基础胰 岛素 水平，一缶床应用，可配合 RI，控制血糖，可明显降低 RI 的总用量 。 1．5．3 速效人胰岛素舞佩袖(Lispm) 将原胰岛紊分 子中的 融 8脯氨馥 和 1329赖氨酸的位置倒换 一下，则 形成丁 Lispm： 临床应用特点：①溶液 中以单体形式存在 ，餐前皮 下注射后，快速吸收 ，降糖作用快而短 ，模拟 丁正 常胰 岛素第一时相的分泌 ，可有效控制餐后高 血糖。②分 子结构 改变 非但 没有增 加 免疫 原性，不 会形成 针对 Lispro的抗体 ，而且反而可应用 于 IAA阳性 的免疫原 性 IR的治疗。③Lispro可和超慢(ultralente)胰岛素台 用 ．可稳定 降低 餐后 8小 时血糖 ，可 明显 降低 HbAlc 水平：④应用常规剂量的Lispro(0．]SU／kg)其低血糖 发生率相同或低 于 HRI。⑤ DM 合并 肝硬 化者 ，应用 HRI易 发 生餐 前 、餐 后 高血 糖及 后期 低血 糖 ，改用 Lispro可显著降低 餐后高血糖 ，又可 降低 后期低血糖 发生率。⑥DN 时 Li,spro降血 糖作 用较 RI稳 定、可 靠。⑦初步 临床应 用表明 ：应用 Lispm可 明显 改善 患 者生活质量。 1．5．4 吸入型人胰岛蠢 每次吸八 1～2攻，可快速 经肺泡上皮组织吸收 ，作用较皮下注射快 ，吸八 2卯 ～ 500U后 10分钟左右 可达血 浓度 25mU／ml。总之 ，吸 八型胰岛索有 以下优 点：病 人顺 应性较好 ，按血糖 水 平 ．可多次给药 ，次数 、剂量掌握灵活 、方便。作用快而 短，低血糖发生率与 砌 相仿。可与各种类型Hlns联 合应用 ，如 日间控制餐后血糖可用吸^型胰岛素 ，夜 间 睡前用 NPH或更 长效的新 型胰 岛素 如 NN304，控 制 夜 间和次 日空腹 血糖 ，或用长效胰 岛素作基 础血糖控 制，每餐前加用 吸八型胰岛素等。 2 糖屎病慢性并发症的药物治疗 采用综合 同时控制高血压、高血脂、高胰岛素 血症 ，降低氧化应激 ，改善血液 流变学异 常 ，对 肪治糖 尿病慢性并发症也至关重要 。 2．1 降压 药 UKPDS研究结论中，明确指出，2型 糖尿病合并高血压者近 38％，而严格控制血压可使 总 病死率及心脑血 管并发症 的发生率 降低 卯％ ～印 ％ 以上。说明 ，为减轻和预防 2型糖尿病 的终点事件 的 发生率和严重度 ．降血压 比降血糖更为重要。糖尿病 合并高血压者血压控制应更低(≤120／80mmHg)，这 样才更有利 于预防心脑血管病 的发生。HOT研究 同 时又提出降压 的同时加服小剂量阿司匹林 可进一 步使 心肌梗死发生率降低 36％(而脑出血的发生率并不增 加)。应首选 ACEI，但单用 ACEI仅 卯 ％左右可达标 ， 因此必要时联合应用其他降压药。 选择时应注意 ，睦嘛类利尿荆台加重高血脂 、高血 糖和高尿酸血症 ，加重 IR，增加 LDL TG、降低 HDL 水平等 ，B受体阻滞剂会掩盖低血糖反 应表现 ，应 尽量 避免使用。而短效钙拮抗剂(CL'B)匿易嗽活变感 神经 系统引起心率增 快等不 良作 用，因此提倡 单用 ．aCEI 维普资讯 http://www.cqvip.com ’ 血压控制未能达标时，可联合应用长效 0cB^ 血管紧 张囊转换酶抑制剂(ACE1)对糖尿病患者具有多方面 的有利作用：①肯定的降压效果；②不仅对糖脂代谢无 不良影响 ，反而会提 高外 周组织 肌 肉和脂 防对 Ins的 敏感性，减轻 m ，降低血 Ins水平；③可抑制动脉平滑 肌细胞增殖 ，防止动脉粥样硬化形 成，减轻或逆转左心 室肥厚 ，改善心肌功能 ；④ 对早期糖屎病 肾病 (mogen． genI～Ⅱ期)患者可明显辟低微量蛋白屎。具有保肾 功能。ACEI可通过抑制 AT—I向 AT一Ⅱ转化(尤 肾脏组织中对 RAS活性的影响)可扩张人球小动脉降 低肾小球 内压力。 2 2 降血脂 药 糖尿病早期多呈高甘油三酯血 症 ，以后可为高胆 圊醇血 症或兼而有之 。美 国糖尿病 联盟(ADA)提 出：在严格控制血糖 6十月后．若血 LDL—C仍 >160mg／dl者 ，应采用 降脂药物 。最近资 料表明他丁类(如洛忧他丁、辛忧他丁)类除能有效降 低胆圊醇水平外 ，也可明显降低糖 尿病肾病 (DN)者尿 的蛋白排泄 量及 肾小管滤过率 ，对 DN 的肾功能有一 定的保护作用 。 2．3 蛋白质非酶糖化的阻抑荆 蛋白质非酶糖 化是全身性 糖屎病慢性 并发症 的共 同致病机制 ，因此 抑制、延缓或阻断各类蛋白质的糖化，减少 AGE形成． 可有效地预防和减少、减轻糖尿病慢性 并发症。 2．3 1 氯基曩 氨基腻为无毒肼类化台物 ．它可选择 性抑制早期 蛋白质糖化产物的羧基反应 ，减少 AGE的 形成。它又可减少 AGE在血管壁的积聚 ，延缓动脉粥 样硬化的进程，减轻肾小管基底膜的增厚、系膜扩张、 肾小管硬化和减少尿蛋白等作用，因此对糖尿病慢性 并发症的发 生有一定防治作用 ，目前处于动物实验 阶 段 ，有望成为预防 DOc的药物。 2 3．2 堆生囊粪 维生素 C通过其与葡萄糖竞争性 地与蛋白质结合，故可降低蛋白质的糖化。较大剂量 VitE(400~120O嘴 ／d)也有显著降低蛋白质非酶糖化 的作用。甲基 ⅥtBl2(弥可保，Methycob~)，为蛋氨酸 合成酶的辅酶，它可参与校酸、蛋白质及卵磷脂的合 成 ，刺擞轴突生成 ，已广泛应用于糖尿病神经病变的防 治 = 2 3 3 其他 阿 司匹林不仅对防止血栓形成有益 。而 且也可使晶状体 自由氨基乙酰化增加而减少其非酶糖 化 ，可碱轻及预防糖尿病 白内障的形成 ，芦丁亦有抑 制 蛋 白质非酶糖化作用 ，可碱少 AGE的形成 ，有效地 防 止血管 内皮胶原 的糖化，陴低血管脆性及通透性。 2．4 自由基清除荆 糖尿病时氧化应激增加．氧 自由基产生过多和清除障碍，自由基积聚过多与 DCC 形成 有关 ，因此 ，众多的抗 氧化 剂对 防治 DCC有一定 的作用 ，如 Vit E是天然 的脂溶性抗氧化荆 ，具有预防 和抑制脂 质过 氧化作用 ，其 他如 Vlt C、辅酶 Q】0、B胡 萝 囊、硒 、锌等也有一定的抗氧化作 用。 新型抗 氧化 剂 一pyndolndole stohadine具有 清除 自由羟基、过氧化原子等体内各种氧自由基。修复氧化 的氨基酸，保护氧化型巯基等作用。除抗氧化作用外． 尚具有抗心律失常、局部麻醉、抗组胺、肌松弛和抗溃 疡形成等作用。药代动力学试验表明．其很易经 胃肠 道吸收 ，因具亲脂性很易穿过血脑屏 障。药物毒 性试 验表明其仅有轻微的毒性作用，I期临床试验证明其 是安全的，最大剂量使 用时仅有轻微的副作用如 轻度 低血压 ．轻微的镇静作用 。 Ⅱ期临床研究 表明其 可降 低心绞痛的发生频率．有望成为新的有效的心血管和 神经保护 剂。 2．5 抗血小板凝 集药物 目前认为长期小剂量 (40~300mg／d)服用阿司匹韩可降低血小板牯附和聚 集而明显减轻 DM 患者心肌梗死 、视网膜病变，降低尿 白蛋 白排泄和一过性 脑缺血的发生。 2．6 醛糖还原酶(AR) 抑制剂能显著降低高血 糖时该酶的活性升高，因此有利于糖尿病慢性并发症 (DCC)的防治。临床 目前常用的药物有 Sorl~nil、Tol— restat、epalrestax(50rag rid)及 Ponalrestat等，主要用 于 糖尿病神经病变的防治，对改善周围神经病变 ，改善神 经传导速度有一定的作用 ，某些 中药也可 能古有一定 抑制 AIR活性的作用 ： 2 7 神经节苷脂(GA) 糖尿病时，由于多元醇通 路活性过高 ，导致 Na ，K 一ATP酶活性 下降．GA是 一 类复合糖脂．它可通过提高 Na ，K 一ATP酶活 性，刺激突触生成及轴突生长，促进神经肌肉接头肘形 成和恢复 ，因此能改善神经传导速度和功能 ，并有一定 的止痛作用。其代表性的药物为康络素(∞m嘣 )． 用法：40mg／d，肌注，也可穴位注射。 2_吕 肌 醇 适当补充肌醇，可恢复细胞内肌醇水 平 ．可明 显改善 神 经 传导 速度 和功 能。用法 ：250～ 500mg t 口服。另外神经生长园子(NGF等)可能对 糖尿病神经病变也可 能有一定的改善作用 ，目前正在 研究之中。 。 2 9 蛋白漱酶 C(PKC)活性抑制物 糖尿病 时，高血糖可使 DAG—PKC信 号传递 通路 的 活性过 高，最终 导致血管、肾脏和视 网膜病变。现有采用 PKC—B异形体(Ly333531)作为抑制DM时PKC活性 过高肘抑制药物．试用于糖荣病动物模型．初步结果表 维普资讯 http://www.cqvip.com 、岔 入 l ， 彳R 丁 i， 一 冠心病介 入治疗 的并发症 问题 塑 塞 新疆 医科大学一附脘(830054) 冠心病介入治疗 的创 用，无疑是一大进展 ，但 尚存 在许多问题 ，故应慎重和妥选病例 ，其并发症及其防治 的现状复习如下。 J 急性心肌梗死介入治疗的问题 对恰当的病例在 AMI时作 Pr ，据 大宗研究在 出院前 就 有 3％ ～5％再 出 现 心 肌 缺 血 ．甚 至 再梗 死_l J。在此后 再作冠 造 ，有 37％ ～50％再狭 窄 。 有 20％的病倒 。在 6个月时要再次作冠 脉重建。早期 安放支架有 20％血拴形成和有 相 当比例 的出血并 发 症H J．此 后对支架 的改进及 应用有关 药物，现在 AMI 安装支架的急性和 亚急性血栓形成已明显减 少【 ．现 已成为 AMI时有价值 的治疗 方法 ．比单纯作 P1 的 疗效佳 ，最近公布的两个对 AMI行原发支架的大型研 究结果也说明此 问题 。 为了防止装 支架后 的亚急性 血拴形成 ，最常用的 预防治 疗 是 肝 素 台 并 阿 司 匹林 ，但 其 敏 果 还 不 理 想ll J。美国近年来对血小板受体 阻断荆 Ⅱb／Ⅲa深 入研究 ．证实在冠脉介入治疗时应用，对改善近期疗效 上是有效 的，此药作用 迅速而可靠 ，能很快 阻新 踯 ％ 血小板的作用 。 现在的问题是 AMl时装 支架是否可作 为首选疗 法或仅用于 PTCA扩张不成功者，此问题有一个研究 称为 C砌 l JAC试验 ，其 结果要到 1999年后期 才能 公布。这个大型多 中心前瞻性 的研究开始于 1997年 ， 2000倒 AMI，随机分为}原发 PTCA加安慰荆组，原发 PTcA加 doeixlmab(--次静注并静漓 12小时)组 、支架 加安慰荆组 、支架 加 abei~nab组 。AM1只要 有 适应 证尤其是老年人，直接作 PTCA和支架疗效比保守治 疗佳。 2 心绞痛介入治疗的问置 心绞痛的介入治疗效果如何，障技术 因素外 ，病例 的选择十分重要，这涉及其危险因素存在的情况。有 将做 PTCA的病人进行危险性分层 (表 1)。手术前 后的准备工作应参考美国 AlIA／ACC公布的_】 ， 厂 ／ r R { 该方案还指出危险性的估计 (表 2)。 3 介入治疗时并发症的问题 (1)难以解释的血 压下降 ：这首先要考虑造影剂引 起的过敏性体克 ，应选 用塘皮质激紊 、HI及(或 )H2受 体阻滞荆。其次应考虑冠脉破裂发生心包填塞 ，若有 ， 应行心脏 B超和心包穿刺 ，必要时应紧急手术 。最后 考虑有无体液不足．由于限制饮水和失血等．这应根据 情况补液或输血 (2)所做过的冠脉血流差或无血流：这应考虑有无 栓塞 ，此时应用肝素等 ，继而应用引导钢丝和气囊或支 架使之开通 ，此时应 避免通过导管将 血栓块带 到冠 脉 近端 ．这是很危险的。其次应考虑有无冠脉痉挛 ，每倒 均应舌下含硝酸甘油或冠脉给药，但若有心源性休克 或有肥厚性心肌病则不宜用。若有持续痉挛可反复从 冠棘内注射 Verapamil(0．5～lmg) j。当然还要注意 有无空气误注入 ．若有则应用生理盐水冲，必要时还应 行其他有关治疗 。 (3)发生心动过缓和房室传导阻滞：这常由于迷走 神经受刺激所致，应用 0．5～lmg阿 托品一般 已足： (4)P1 A发生冠 脉夹层 分离：应 即行安 装支架 ． 但有时支架长度不足．偶要用多个．若情况紧急应即行 巴 G，这种病人的引导 钢丝均应保 留在该冠脉 内，不 应拔出 (5)FTCA成功而病情随即恶化：术后患者的血流 动力学恶化或出现胸痛并有 ECG变化 ，此时应再进入 弓I导钢丝 到做过 rCA的部位 ，行再 次扩 张，若 反复 PTCA均不 成 功 ．即应 行 CABG 是有 必要 的。再 次 P] 成功者，若束装入支架者 ，则应安装 。若此后情 况佳 ，但 回病 房 后 不 久 又 欠 佳 ，则 应 考 虑 近 期 做 CABG，解决 多部位 狭窄 问题。术后有 B0G或 CK酶 的改变 ，若只有 T波改变 和 CK酵增 高未超过正常 的 1．5倍 ，这些情况可不必特殊处理；但若有明显的 sT 段改变，且范围较 广或出 现 I．．BBB，则应 重税 ，必 要时 应再做冠脉造影。有残留栓块也可溶桂。 明．它可逆转早期肾脏碌视网膜血藏动力学改变，防止 的防治。 税网膜通透性增加．减轻糖屎病性心脏损害．阻止 TGF—B、Ⅳ、Ⅶ腔原的表述等作用 ，有望可用于 DCC (199'9 10—15 收稿 ) ：郝巨为 编发： 维普资讯 http://www.cqvip.com