伴有荨麻疹或荨麻疹样皮损的皮肤综合征

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2009 年第 8 卷第 3 期 ·· Hirano T, Ishihara K, Hibi M. Roles of STAT3 in mediating the cell growth, differentiation and survival signals relayed through the IL-6 family of cytokine receptors［J］. Oncogene, 2000, 19: 2548-2556. Xu Q, Briggs J, Park S, et al. Targeting Stat3 blocks both HIF－1 and VEGF expression induced by multiple oncogenic growth sig- naling pathways［J］. Oncogene, 2005, 24: 5552－5560. Liu X, Alexander V, Vijayachandra K, et al. Conditional epidermal expression of TGF -beta 1 blocks neonatal lethality but causes a reversible hyperplasia and alopecia［J］.ProcNatlAcadSciUSA,2001, 98: 9139-9144. Li AG, Wang D, Feng XH, et al. Latent TGF－beta1 overexpression in keratinocytes results in a severe psoriasis－like skin disorder ［J］. EMBO J, 2004, 23: 1770-1781. Blessing M, Schirmacher P, Kaiser S. Overexpression of bone mor- phogenic protein－6 in the epidermis of transgenic mice: inhibition or stimulation of proliferation depending on the pattern of transgene expression and formation of psoriasis lesions ［J］. J Cell Biol, 1996, 135: 227－239. （收稿日期： 2009－01－07） ［16］ ［17］ ［18］ ［19］ ［20］ 伴有荨麻疹或荨麻疹样皮损的皮肤综合征 邱敏蕾，顾军 （第二军医大学附属长海医院，上海 200433） 摘要：荨麻疹是一种临床常见皮肤病，其既是独立的疾病，又是诸多系统性疾病的皮肤表现之一。 自身免疫性 疾病、慢性感染、肿瘤均可出现荨麻疹或荨麻疹样皮损。 除此之外，尚有一些皮肤综合征也可伴有荨麻疹或荨麻疹 样皮损， 甚至以周期复发性荨麻疹为其重要临床特征之一， 由于这些皮肤综合征临床罕见， 故极易造成漏诊、误 诊。 文章将综述包括 Cryopyrin 蛋白相关周期性综合征、冷球蛋白血症、冷纤维蛋白原血症、Schnitzler 综合征、肥大 细胞增生症、嗜酸性粒细胞增多综合征和嗜酸性蜂窝织炎在内的常伴荨麻疹或荨麻疹样皮损的皮肤综合征，以为 临床疾病的诊断、鉴别诊断提供思路。 关键词：荨麻疹；皮肤综合征；Cryopyrin 蛋白 中图分类号：R758.24 文献标识码：A 文章编号：1672－0709（2009）03－0193－04 荨麻疹是一种常见的变态反应性皮肤病，由皮 肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加所致。 15％～25％ 的人一生中至少得过一次荨麻疹。 根据临床特点， 通常分为急性、慢性和特殊类型荨麻疹。 荨麻疹的 病因复杂，食物、药物、感染、变应原、虫咬、物理因 素等均可引起荨麻疹。 相当数量的急性荨麻疹和 80％~90％的慢性荨麻疹是特发性的， 病因很难确 定。 荨麻疹既是一种独立的皮肤病，又是诸多系统 性疾病的皮肤表现之一。 系统性红斑狼疮、系统性 血管炎、青少年类风湿关节炎、炎症性肠病、桥本甲 状腺炎等自身免疫性疾病和多发性骨髓瘤、淋巴瘤 等恶性肿瘤均可伴发荨麻疹［1］。文章将综述伴有荨麻 疹或荨麻疹样皮损的一些皮肤综合征，为临床疾病 的诊断、鉴别诊断提供思路，减少漏诊、误诊率。 1 Cryopyrin 蛋白相关周期性综合征 Cryopyrin 蛋白相关周期性综合征 （Cryopyin－ associated periodic syndromes，CAPS） 包括家族性寒 冷性荨麻疹 （familiar cold urticaria，FCU）、Muckle－ Wells 综合征（Muckle－Wells syndrome，MWS）和慢性 婴儿神经、皮肤、关节综合征（chronic infantile neuro- logic cutaneous and articular syndrome，CINCA）。研究 发现，这三种皮肤综合征的发生均与编码 Cryopyrin 蛋白的 CIAS1 基因的突变相关，同时临床表现都有 周期复发性荨麻疹、多系统受累症状，因而，现认为 它们是同一疾病谱系中严重程度不同的三种综合 征，其中家族性寒冷性荨麻疹严重程度最轻，而慢 性婴儿神经、皮肤、关节综合征最严重［2，3］。 1．1 家族性寒冷性荨麻疹 （FCU） FCU 又称家族 性冷诱发自身炎症反应综合征（familiar cold auto- inflammatory syndrome，FCAS）， 是一种罕见的常染 色体显性遗传病，常有家族史，致病与位于染色体 1q44 上的 CIAS1 基因外显子 3 的碱基突变相关， CIAS1 基因编码 Cryopyrin 蛋白，该蛋白参与炎症反 应，与白介素（IL）－1β的生成有关。FCU 患者多于出 生 6 个月内发病，症状发生于暴露寒冷环境后数小 时内，主要临床症状包括发热、荨麻疹或荨麻疹样 皮疹、关节痛、结膜炎，尚可出现头痛、肌肉酸痛、乏 力等非特异性全身症状。症状通常在 24 h内自行缓 解，次日复发，持续终生。 实验室检查异常有白细胞 增多、血沉增快和 CRP升高等。冰块试验阴性。皮肤 193 Chin J Dermato Venerol Integ Trad W Med 2009, Vol．8 No．3·· 病理无特异性。 Hoffman 等 ［4］曾提出 6 条支持 FCU 的诊断：①暴露于寒冷环境后出现反复间歇性 发热、皮疹；②遗传特性为常染色体显性遗传；③发 病年龄小于出生后 6 个月；④症状大多在 24 h 内自 行缓解；⑤症状发生时有结膜炎表现；⑥没有耳聋、 眶周水肿、淋巴结肿大和浆膜炎症状。 治疗上，司坦 唑酮、 糖皮质激素对部分患者有效， 阿那白滞素 （IL－1受体拮抗剂）效果显著［5］。 1．2 Muckle－Wells 综合征（MWS） MWS 是一遗传 相关的罕见综合征，患者不一定有家族史。 发病与 CIAS1基因外显子 3的碱基突变有关， 突变亦可位 于外显子 3 以外区域 。 有报道临床表现典型的 MWS 患者未检测到 CIAS1 基因异常， 被称为变异 型 MWS。 MWS常于婴、幼儿期起病，首发症状为周 期发作性非瘙痒性荨麻疹， 皮疹可由寒冷诱发，伴 低热、关节痛、结膜炎、头痛、乏力、腹痛等症状。 至 青少年期，出现进行性感音神经性耳聋症状。 成年 期不少患者可出现继发性系统性淀粉样变累及肾 脏，预后不佳。 症状几乎每日反复发作，持续终生。 部分患者面容特殊，表现为凸额、鞍鼻，还可出现身 材矮小、关节畸形、弓形足等表现。 实验室检查异常 包括白细胞增多、血沉及 CRP 升高、免疫球蛋白增 多、血浆淀粉样蛋白 A 增加。 皮肤组织病理为非特 异性炎症改变［6］。MWS的诊断主要根据典型临床症 状，包括周期复发性荨麻疹、关节炎或关节痛、结膜 炎、感音神经性耳聋。CIAS1基因碱基突变能进一步 支持诊断。 治疗上，抗组胺药物、激素等效果不佳， 有报道阿那白滞素能有效控制病情 ［7］。 1．3 慢性婴儿神经、皮肤、关节综合征（CINCA综合征） 又称新生儿起病多系统炎症反应综合征（neonatal onset multisystem inflammatory disease，NOMID），是 一种罕见的先天性炎症反应失调所致的综合征，家 族史少见。 发病与 CIAS1 基因碱基突变有关，但约 50％临床诊断 CINCA 综合征的患者没有 CIAS1 基 因异常。 患者于新生儿或婴儿期起病，典型的三联 征包括：①皮疹：为泛发性非瘙痒性荨麻疹或荨麻 疹样皮损；②关节病变：表现为关节痛、关节肿胀、 关节炎，严重病例出现关节明显畸形；③神经系统 症状：包括慢性脑（脊）膜炎、脑萎缩、脑积水、视乳 头水肿、感音神经性耳聋等。 另外，患者常有凸额塌 鼻样特殊面容、智力障碍、身材矮小，亦可出现反复 发热、乏力、肝脾肿大、淋巴结肿大等症状，少有继 发性系统性淀粉样变［8］。 实验室检查主要包括白细 胞增多、 血沉及 CRP增高等。 诊断根据临床症状。 CINCA 综合征症状反复出现，持续终生，尚无根治 办法，非甾体类抗炎药、激素疗效不佳，阿那白滞素 及 IL－6受体拮抗剂能有效缓解症状［9］。 2 伴有冷过敏的皮肤病 包括冷球蛋白血症、冷纤维蛋白原血症、冷凝 集素综合征、寒冷性脂膜炎等疾病，其中冷球蛋白 血症、冷纤维蛋白血症常伴有寒冷性荨麻疹或荨麻 疹样皮损。 2．1 冷球蛋白血症（cryoglobulinaemia） 冷球蛋白 血症指血清中存在低温沉淀（4℃）、复温后（37℃）溶 解的免疫球蛋白。 根据病因，本病可分为原发性、继 发性、家族性。 其中 60％～75％为继发性，可继发于 乙肝等感染性疾病、干燥综合征及系统性红斑狼疮 等自身免疫性疾病和淋巴瘤等恶性肿瘤。 原发性冷 球蛋白血症较少，研究发现，HCV 感染与之有关。根 据冷球蛋白不同， 本病可分为三型。 Ⅰ型占 10％～ 15％，由单克隆免疫球蛋白组成，最常见的是 IgM副 蛋白，也可由 IgG、本周蛋白组成。 此型多由血液系 统疾病引起， 伴发淋巴细胞增生性疾病。 Ⅱ型占 50％－60％，由多克隆免疫球蛋白（主要为 IgG 片段） 和有 RF活性的单克隆 IgM片段组成。 Ⅲ型占 25％ ～30％，由有 RF 活性的多克隆 IgM 和多克隆免疫球 蛋白（主要为 IgG片段）构成。 Ⅱ型和Ⅲ型免疫球蛋 白是混合性免疫球蛋白，其产生与感染和自身免疫 性疾病有关。 冷球蛋白血症实质为一种系统性血管 炎，尤其是混合性冷球蛋白血症以紫癜、乏力、关节 痛为三联征，并可累及多系统，包括肾脏、周围神经 系统、肝脏等。 临床皮肤表现中紫癜最常见，呈间歇 性，好发于下肢，寒冷刺激可使 10％～30％的患者皮 损加重，伴皮损局部烧灼感；约 1 ／ 3 患者可出现雷 诺现象，累及手、足、鼻尖等末梢部位，严重者可致 坏死； 另外可出现寒冷性荨麻疹或荨麻疹样皮损、 网状青斑等。 除皮肤表现外，可有多关节疼痛、乏力 症状，并累及肾脏、周围神经系统，出现肾炎、肾病 综合征、肾功能不全及肢体感觉异常、肌力减退等 症状［10］。 实验室检查冷球蛋白定性试验阳性。 皮肤 病理提示血管炎改变。 治疗上，对于伴有丙型肝炎 病毒（HCV）感染的患者治疗中应包括抗病毒治疗， 对于无 HCV 感染的患者可应用免疫抑制剂、 糖皮 质激素、血浆置换进行治疗。 2．2 冷纤维蛋白原血症（cryofibrinogenemia） 冷纤 维蛋白原由 Korst 和 Kratochvil 在 1955 年提出，用 于描述一种不寻常的寒冷诱发其沉淀的蛋白，该蛋 白由纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白裂解产物、白 194 中国中西医结合皮肤性病学杂志 2009 年第 8 卷第 3 期 ·· 蛋白、 血浆蛋白和免疫球蛋白共同组成，4℃可使之 沉淀，当复温至 37℃则重新溶解。 当沉淀物体积分 数大于 1．5％，则有冷纤维蛋白原血症。 本病可分为 原发性、继发性。 原发性冷纤维蛋白原血症罕见，继 发性多见，常继发于恶性肿瘤、结缔组织疾病、活动 性感染等疾病。 症状的出现与寒冷暴露有关。 临床 表现包括：①由血栓缺血所致的症状：紫癜、网状青 斑、寒冷性荨麻疹、瘀斑、溃疡、缺血性坏死，皮疹可 发生于身体任何部位， 末梢和易受寒部位更易出 现。 此外，尚可发生脑梗塞、心肌梗塞、血栓性静脉 炎等； ②由于凝血因子消耗所致继发性出血症状： 可累及皮肤黏膜、肺、消化道等器官。 原发性冷纤维 蛋白原血症的诊断标准为：①必要标准：典型的临 床表现 （突然出现的皮肤缺血性改变和全身症状， 伴或不伴有血栓、出血及寒冷暴露），血浆中冷纤维 蛋白原的存在，没有冷球蛋白的存在，排除引起冷 纤维蛋白血症的继发因素和其他血管阻塞性疾病； ②支持条件：血管造影显示中、小动脉突然闭塞，典 型的皮肤病理改变（冷纤维蛋白原阻塞血管、白细 胞碎裂性血管炎或真皮坏死），血浆 α1 抗胰蛋白酶 和 α2 巨球蛋白浓度升高。 以上标准排除引起冷纤 维蛋白血症的继发因素这条即为继发性冷球蛋白 血症的诊断标准 ［11］。 治疗方法包括避寒保暖，皮损 局部应用抗生素，链激酶、司坦唑醇、糖皮质激素联 合免疫抑制剂全身治疗和血浆置换。 3 Schnitzler 综合征 又称慢性荨麻疹 、 巨球蛋白血症 。 本病由 Schnitzler 医生在 1972年首先描述。病因不明，男女 发病率之比为 1．45∶1， 好发于老年人。 临床症状包 括：①慢性荨麻疹：皮疹持续 12~24 h 后自行消退， 可每日反复发作；②间歇性发热：90％患者体温可高 达 40℃，通常不伴寒战，发热与皮疹无关；③淋巴结 肿大和肝脾增大；④骨骼和关节受累：有骨骼、关节 疼痛和关节炎症状，但通常不伴关节破坏。 还可有 周围神经病变、肝脏结节状再生性增生和血栓形成 等症状。 具有诊断意义的实验室检查是单克隆免疫 球蛋白的存在，大多为 IgM 的 κ 轻链。 实验室检查 异常还包括血沉、CRP 升高， 白细胞、 血小板增多 等。 Schnitzler 综合征的诊断标准为有荨麻疹表现和 单克隆 IgM，再加以下至少 2 条：发热、关节痛或关 节炎、骨骼疼痛、可触及的淋巴结、肝或脾增大、血 沉升高、白细胞增多、影像学特征 ［12］。 本病治疗困 难，非甾体类抗炎药物为一线用药，同时可联合秋 水仙碱或氨苯砜。 当症状严重时，可用激素和免疫 抑制剂控制症状。 最近报道，还可用阿那白滞素治 疗。 约 15％甚至更高比例的患者可进展为血液系统 恶性肿瘤，这部分患者预后差。 4 肥大细胞增生症（mastocytosis） 肥大细胞增生症是一种以肥大细胞在一个或 多个器官中聚集增多为特征的疾病。 本病病因不 明，研究发现，干细胞生长因子（SCF）、c－KIT 基因 突变和 FIP1L1 ／ PDGFR－α 融合基因与肥大细胞增 生症的发病相关。 WHO 将肥大细胞增生症分为六 型，分别为皮肤肥大细胞增生症（CM）、惰性系统性 肥大细胞增生症（ISM）、伴有非肥大细胞系克隆性 增生性造血系统疾病的系统性肥大细胞增生症 （SM－AHNMD）、 侵袭性系统性肥大细胞增生症 （ASM）、肥大细胞白血病（MCL）、肥大细胞肉瘤。 各 型临床特点不同：①皮肤肥大细胞增生症可分为色 素性荨麻疹（UP）、弥漫性皮肤肥大细胞增生病和皮 肤肥大细胞瘤三型。 其中色素性荨麻疹最为常见， 表现为色素沉着性斑丘疹，在皮损上划痕可出现风 团，病理表现为多灶性肥大细胞聚集在血管和皮肤 附属器周围。 色素性荨麻疹好发于婴幼儿，平均持 续 9．4年，大多至青少年期可自行消退。色素性荨麻 疹也可见于 30~40 岁成年人，常伴系统受累。 ②惰 性系统性肥大细胞增生症：患者有皮肤表现，伴轻 度系统受累，大多没有严重的脏器损害，预后较好， 但少数可向侵袭性肥大细胞增生症发展或伴发恶 性肿瘤。 ③伴有非肥大细胞系克隆性增生性造血系 统疾病的系统性肥大细胞增生症：通常发生于成年 人，伴造血系统疾病，生存期取决于伴发造血系统 疾病的恶性程度。 ④侵袭性系统性肥大细胞增生 症：好发于成年人，此型通常没有荨麻疹样皮损，有 脏器肿大、脏器损害，病程进展快。 ⑤肥大细胞白血 病：实质是一种血液系统恶性肿瘤。 病情进展快，生 存期短。 ⑥肥大细胞肉瘤：本型罕见，为恶性肥大细 胞实体肿瘤。 治疗上，对于皮肤型以及不伴脏器损 害的惰性肥大细胞增生症应注意避免可激发肥大 细胞脱颗粒的诱因， 并根据病情口服抗组胺药物、 色甘酸钠、糖皮质激素；对于伴脏器损害的系统性 肥大细胞增生症，可用 IFN－α、伊马替尼、克拉屈滨 等药物治疗［13］。 5 嗜酸性粒细胞增多综合征 （hypereosinophilic syndrome） 本病由 Hardy 和 Anderson 在 1968 年首先描 述。 包括弥散性嗜酸性粒细胞胶原血管病、嗜酸细 胞白血病、Loeffler心内膜炎、 肺嗜酸性粒细胞浸润 195 Chin J Dermato Venerol Integ Trad W Med 2009, Vol．8 No．3·· 综合征等一组疾病。 好发于中年男性，临床表现差 异大，分为骨髓增生型、淋巴增生型、未分型三亚 型。 本病可累及多系统，皮肤是最易受累的器官之 一，皮损表现多样，最常见的是瘙痒性红斑、丘疹、 结节以及荨麻疹或血管性水肿， 后者提示预后良 好，除此之外，尚可表现为水疱样、血管炎样损害及 黏膜溃疡。 当嗜酸性粒细胞浸润器官，可累及心脏、 肺、神经系统等而出现相应症状。 本综合征的诊断 标准为：①外周血嗜酸性粒细胞≥1．5×109 ／ L 至少持 续 6 个月；②除外寄生虫、过敏性疾病及其他能引 起嗜酸性粒细胞增多的疾病；③有器官和系统受累 的症状、体征 ［14］。 治疗上，糖皮质激素、羟基脲对部 分患者有效，对于骨髓增生型伴 FIP1L1 ／ PDGFRα融 合基因的患者，伊马替尼治疗有效，对于淋巴增生 型患者，则用 IFN－α和 IL－5拮抗剂治疗较为有效。 6 嗜酸性蜂窝织炎（eosinophilic cellulitis） 又称 Wells 综合征， 是一种少见的复发性炎症 性皮肤病。 病因不明，好发于成年人，临床表现类似 急性蜂窝织炎，但抗生素治疗无效，急性期为水肿 性红斑，可伴有荨麻疹样皮损，有报道本病常有荨 麻疹性血管炎样 24 h 不退的风团样皮疹 ［15］，经 2~3 周皮损逐渐消退，遗留萎缩性斑块或色素沉着。 病 理表现真皮全层有较多以嗜酸性粒细胞为主的炎 性浸润，可见“火焰征”，具诊断意义 ［16］。 诊断标准 为：①突然出现的水肿性红斑，迅速发展，最终表现 为硬皮病样斑块；②病理有典型的“火焰像”；③外 周血嗜酸性粒细胞非持续性增多。 糖皮质激素、氨 苯砜治疗有效。 7 其他 文献报道， 渗出性盘状苔藓样皮炎、α1 抗胰蛋 白酶缺乏症、变应性肉芽肿性血管炎、家族性地中 海热综合征、淋球菌性皮炎、遗传性血管性水肿、卟 啉症、Wegener 肉芽肿等疾病也可出现荨麻疹或荨 麻疹样皮损，但均罕见［17］。 8 结语 荨麻疹是皮肤科常见皮肤病之一，尤其是慢性 荨麻疹，病情反复，可由多种因素引起。 在临床工作 中，当荨麻疹或荨麻疹样皮损反复出现，应注意患 者是否同时伴有非特异性全身症状及其他器官、系 统受累症状， 并进行相关实验室及皮肤病理检查， 尽量避免漏诊误诊一些伴荨麻疹表现的临床少见 皮肤综合征，以免延误病情及治疗时机。 参考文献： Ferdman RM． Urticaria and Angioedema［J］． Clin Ped Emerg Med, 2007, 8: 72－80． Stankovic K, Grateau G． Autoinflammatory syndrome: diagnosis and treatment［J］． Joint Bone Spine, 2007, 74: 544－550． ShinkaiK,McCalmount TH,Leslie KS． Cryopyrin－associated periodic syndromes and autoinflammation［J］． Clin Exp Dermatol, 2008, 33: 1－9． Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH． Familial cold autoinflam- matory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal domi- nant periodic fever ［J］． J Allergy Clin Immunol, 2001, 108: 615－ 620． Ross JB, Finlayson LA, Klotz PJ, et al． Use of anakinra （Kineret） in the treatment of familial cold autoinflammatory syndrome with a 16－month follow－up［J］． J Cutan Med Surg, 2008, 12: 8－16． Koike R, Kubota T, Hara Y, et al． A case of Muckle－Wells syn- drome caused by a novel H312P mutation in NALP3 （cryopyrin） ［J］． Med Rheumatol, 2007, 17: 496－499． Dalgic B, Egritas O, Sari S, et al． A variant Muckle－Wells syndrome with a novel mutation in CIAS1 gene responding to anakinra ［J］． Pediatr Nephrol, 2007, 22: 1391－1394． Gunduz Z, Dursun I, Aróstegui JI, et al． A fatal turkish case of CINCA－NOMID syndrome due to the novel Val－351－Leu CIAS1 gene mutation［J］． Rheumatol Int, 2008, 28: 379－383． Kashiwagi Y, Kawashima H, Nishimata S, et al． Extreme efficiency of anti－interleukin 1 agent （anakinra） in a Japanese case of CINCA syndrome［J］． Clin Rheumatol, 2008, 27: 277－279． Tedeschi A, Baratè C, Minola E, et al． Cryoglobulinemia ［J］． Blood Rev, 2007, 21: 183－200． Amdo TD, Welker JA． An approach to the diagnosis and treatment of cryofibrinogenemia［J］． Am J Med, 2004, 116: 332－337． Soubrier M． Schnitzler syndrome ［J］． Joint Bone Spine, 2008, 75: 263－266． Pardanani A, Akin C, Valent P． Pathogenesis, clinical features, and treatment advances in mastocytosis［J］． Best Pract Res Clin Haema- tol, 2006, 19: 595－615． Roufosse F, Goldman M, Cogan E． Hypereosinophilic syndromes: a novel therapeutic indication for tyrosine kinase inhibitors and IL－5 antagonists ［J］． Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2006, 3: 55－61． 邱梦桃, 顾有守. 嗜酸性蜂窝织炎临床分析 （附 4 例）［J］. 岭南皮肤性病科杂志, 2007, 14（3）: 135－137. Van der Straaten S, Wojciechowski M, Salqado R, et al． Eosinophilic cellulitis or Wells＇ syndrome in a 6 －year －old child ［J］． Eur J Pediatr, 2006, 165: 197－198． Mallory SB． An Illustrated Dictionary of Dermatologic Syndromes ［M］． Second Edition． United Kingdom: Taylor ＆ Francis, 2006: 285． （收稿日期：2008－12－12） ［1］ ［2］ ［3］ ［4］ ［5］ ［6］ ［7］ ［8］ ［9］ ［10］ ［11］ ［12］ ［13］ ［14］ ［15］ ［16］ ［17］ 196