妇科内分泌疾病误诊误治实例分析

妇科内分泌疾病误诊误治实例分析 功能性子宫出血的诊断与治疗误区--临床病例讨论 北京协和医院妇产科 徐苓 对功能性子宫出血，刮宫的首要目的是什么？何种情况下实施刮宫才有意 义？ 功能失调性子宫出血简称“功血”，是妇产科门诊和急诊的常见病，是指非传统概念的器 质性病变引起的子宫出血。近年来，随着妇科内分泌研究的进展，对月经功能的调节有了进一步的 认识。功能性子宫出血也有其病理基础，可以是中枢神经系统下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调 控失常，或卵巢局部调控机制异常，或子宫内膜或肌层局部调控功能异常。按功血的发生机制可分 为无排卵型及有排卵型两类。前者占 70%-80%，多见于青春期及绝经过渡期妇女；后者占 20%-30%， 多见于育龄妇女。 以下将对功血诊治中的几个典型的实际病例进行讨论分析，希望对临床医生有所帮助。 功血诊治要点看似简单，但在临 床上能做到“合理”、“正确”、“恰 当”，仍存在不少问题。 病例 1 某女，46 岁，G3/P1，LMP：2005-3-6，就诊日期：2005-5-20，主诉：月经淋漓不净 20 余天。既往月经基本正常，近半年周期缩短，未治疗。本次出血 20 余天不止。用止血敏、乌鸡白 凤丸等无效。在外院测定性激素六项在正常范围。盆腔 B 超发现内膜厚 1.2cm，子宫肌瘤 2.0cm×2.3cm，双侧附件未见异常。行诊断性刮宫术。术后病理为子宫内膜单纯性增生。 一、思考 1．诊断？出血原因的鉴别诊断？ 2．止血的处理：是否需要首选刮宫？如何选择更适合本案的止血方法？ 3．止血后如何处理？ 4．测定性激素六项在本案中的诊断价值何在？ 二、讨论 1．诊断？出血原因的鉴别诊断？ 本病例应在排除以下几种情况后诊断绝经过渡期功血： 1）妊娠相关问题：本次出血有停经史，所以应特别注意进行排除妊娠相关问题。 可以通过询问病史（性生活史、避孕史），必要时妊娠试验帮助排除。 2）器质性病因：本例盆腔检查和盆腔 B 超未发现出血的器质性病因，子宫肌瘤 2.0cm×2.3cm 若不是生长在黏膜下，一般不会引起不规则出血。 3）血液病：血常规检查可以初步排除血液病，同时还可了解本次出血是否已存 在继发贫血。 4）医原性：通过详细询问病史可以排除。 诊断：本例的初步诊断是绝经过渡期功血。 2．止血的处理：本案中是否需要首选刮宫？如何选择更适合本案的止血方法？ 1）本案中是否需要首选刮宫？——首先应明确刮宫的目的是什么？ 刮宫虽是止血的一种手段，但不 是唯一手段，更不是止血方法的首选。除 外器质性病因应当是决定实施刮宫最有 意义的理由。 刮宫的首要目的是除外器质性病因。对出血的患者除外器质性病因是很重要的，但绝对不 能草木皆兵。事实上，对诊刮结果的研究表明，80%-90%的出血原因是非器质性的。只有当需要排 除以下问题时，实施刮宫是有意义的： ①除外妊娠相关问题：本例在诊断时没有发现任何与妊娠相关的证据或疑问。 ②除外子宫良、恶性器质性疾病：这才是选择实施刮宫的最重要理由。 然而，本例的病史、妇科检查及盆腔 B 超结果没有发现任何器质性疾病证据或疑问。盆腔 B 超未提示这个小子宫肌瘤与宫腔有关，因此不一定是出血的原因，也不支持用刮宫来解决；子宫 内膜厚 1.2cm，没有异常回声，也不是刮宫的指征。 因此，本例首选刮宫的理由是不充分的。刮宫的结果也证实了以上的分析。 2）如何选择更适合本案的止血方法？ 经排除了其它可能的出血原因后，本案的初步诊断为过渡期功血。过渡期功血出血的机理 是排卵障碍，是孕激素缺乏所致（刮宫的结果子宫内膜单纯性增生也证实了是孕激素缺乏）。因此， 可按以下原则选择止血： （1）无严重贫血者：用孕激素撤退（药物刮宫） 药物 用法 黄体酮 20mg/d×3-5 天，肌肉注射 黄体酮针剂＋丙酸睾丸 酮 丙酸睾丸酮 50-100mg/日，肌肉注射 炔诺酮(妇康片) 2.5mg/d×7-10 天 甲地孕酮(妇宁片) 4mg/d×7-10 天 安宫黄体酮 6mg-8mg/d×7-10 天 （2）贫血严重或较严重者：内膜萎缩法 内膜萎缩法适用于重度贫血且已除外宫腔器质性病变者。因贫血严重不能经受近期内的撤 退出血。大剂量的孕激素或雌、孕激素可通过抑制垂体分泌促性腺激素从而进一步抑制卵巢分泌雌 激素。内源雌激素的降低使内膜萎缩达到出血迅速减少或停止。具体用法是用大剂量的合成孕激素， 连续用 21 天，如左旋 18 甲 2mg/日×21 天，若有突破出血可配伍小剂量雌激素。用药 21 天后待血 色素回升接近正常，仍须停药使内膜脱落一次。亦可用口服避孕药 2-3 片/日，血止后可酌情减至 1 片/日维持，待贫血纠正后停药撤血。 3．止血后如何处理？ 1）周期性孕激素撤退法：每次月经的第 15 天开始用安宫黄体酮，6mg/日×10-12 天，停药后有规律的撤 退出血。若用孕激素后无撤退出血，表明体内的雌激素低下 已不足以刺激子宫内膜生长，患者可能已进入绝经期。 2）服避孕药：适用于无高血压和不吸烟的 绝经过渡期功血妇女，既可调经又能避孕。 3）左旋 18甲宫内环：对过渡期功血患者 还可放置左旋 18 甲宫内环，既可避孕又可止血。 4）其它药物：中药、米非司酮等，是一些 经验治疗方法，对部分患者有效。 5）子宫内膜切除术：无生育要求的过渡期功血久治不愈，继发贫血难以纠正且 不希望或不宜切除子宫者适用。在宫腔镜下用电切、热球、微波、冷冻等技术。术后多数可闭经， 也有复发病例。 6）子宫切除术：无生育要求的过渡期功血久治不愈，继发贫血难以纠正；或诊 刮病理已出现不典型增生，可考虑子宫切除。 4．测定性激素六项在本案中的诊断价值何在？ 性激素的测定主要用于闭经的诊断，当 E2 低下时，进行 FSH、LH、PRL 的测定是为对闭经 的原因做出诊断，是卵巢性（FSH、LH 升高）的还是下丘脑-垂体性的（FSH、LH 正常或低下），或 是有高泌乳素血症（PRL 升高），以判断预后和确定治疗方案。若临床有高雄激素表现可测定 T。 不是任何患者都需要测定性激素六项。本例为过渡期功血，且盆腔 B 超发现内膜厚 1.2cm，没有任 何雌激素低下的依据，所以，性激素六项的测定对本例的诊断没有任何意义。 病例 2 某女，28 岁，G0/P0，LMP：2005-3-25，就诊日期：2005-5-30，主诉：阴道出血一个多月 不止。结婚 5 年未孕，月经不规则 5 年。病史：既往月经 5-7 天/30-40 天，婚后月经不规则 10+天 /10-20 天，中药治疗效果不显，曾人工周期 3 个月，服药期间月经正常，停药后又不规律。本次出 血自 2005-4-9 开始，淋漓 1 个多月至今。盆腔 B 超检查未发现异常。处理：5 月 15 日开始黄体酮 20mg/日×3 天，5 月 19 日行诊刮术，病理为增殖期子宫内膜。诊刮后给予妇康片 8 片 tid 至就诊 日，但血未止。 一、思考 1．如何正确诊断？ 2．止血的处理是否得当？ 3．人工周期在本案中应用的价值何在？ 4．用哪种止血和调经方案最适合本案？ 二、讨论 诊断、治疗方案的选择除了方案 的适应证外还应考虑患者的状况和需求。 1．如何正确诊断？ 本病例应在排除以下几种情况后诊断功血： 1）妊娠相关问题：本次出血有停经史，所以应特别注意排除妊娠相关问题。可以 通过询问病史（性生活史、避孕史），必要时妊娠试验帮助排除。 2）器质性病因：本例盆腔检查和盆腔 B 超未发现出血的器质性病因。 3）血液病：血常规检查可以初步排除血液病，同时还可了解本次出血是否已存在继 发贫血。 4）医原性：通过详细询问病史可以排除。 所以本例可初步诊断为无排卵性功血（后来刮宫的病理结果证实）。 2．止血的处理是否得当？ 如上讨论，无排卵性功血不规则出血的机理是缺乏孕激素，所以可以用孕激素内膜撤退法 （药物刮宫）止血。本病例用了黄体酮，本应等待停药后观察撤血情况，另人费解的是停药第二天 又行刮宫。前面已讨论过选择实施刮宫的最重要理由是除外子宫良、恶性器质性疾病，而不是止血。 本病例没有发现任何器质性疾病的证据或疑问，因此没有刮宫的指征。若只是因为撤退出血量多而 行刮宫则大可不必，因为刮宫不是止血的首选，药物止血完全可以。对于孕激素后的撤退出血常常 在出血的第 2-4 日血多，以后会明显减少，一周左右血止。遇到用了孕激素后撤退出血量多的患者， 只用一般止血药即可，如丙睾或抗纤溶药物。只有当撤血持续不止，需要排除是否有器质性疾病时 才考虑实施刮宫。所以本例的刮宫属过度治疗。 刮宫的首要目的是除外器质性病因！ 3．人工周期在本案中应用的价值何在？ 人工周期是模拟正常月经周期中的性激素分泌特点将适量 的雌、孕激素以周期序贯的形式用于性激素缺乏的闭经患者，即单用 孕激素不能有撤血的闭经患者。如前所述，无排卵功血患者是孕激素 缺乏（因为不排卵），不缺乏雌激素。所以，治疗应以孕激素为主， 不必一定用由雌、孕激素联合的人工周期。 4．用哪种止血和调经方案最适合本案？ 本例为 28 岁已婚女性，除希望治疗月经不调外，一个重要 的需求是生育。因此，对该患者最适宜的治疗方案是： 1）用孕激素撤退法止血； 2）促排卵：首选克罗米酚，月经第 5 天开始 50mg-100mg/d×5-7 天，同时测量基础 体温监测排卵效果； 3）酌情配合不育的其它检查。 对功能性子宫出血诊治的要点是： 正确的诊断（异常出血的鉴别诊断、合理必要的检查项目） 合理有效的止血 恰当选择止血后的治疗方案 北京协和医院妇产科 孙爱军 刘春梅 如何鉴别 HT 中阴道不规则出血的病因：药源性或病理性？ 从六十年代至今，绝经后性激素治疗（HT）经过大量、长期的临床观察、研究、验证，目前的应 用已基本。但在某些方面仍存在误区，甚至是错误的处理，因此本文就以下问题进行讨论，以便临床 医生能够更合理的应用 HT。 HT可以解决哪些绝经相关的问题？ 绝经引起妇女体内最根本的变化是雌激素的减少。由于雌激素的受体分布于全身的各个部位，所 以雌激素的减少无疑引起了全身各系统改变。雌激素减少对全身的影响又会诱发和加重一些疾病，如：冠 心病、高血压病、糖尿病，以及发生绝经后骨折等。这些都会严重地影响妇女的生活质量。 所以，根据目前的循证医学，补充性激素可以解决以下的问题：①明显缓解绝经症状；②改善泌尿 生殖道萎缩症状；③提高性生活质量。一些患者随着上述症状的缓解自然就提高了性生活的满意度；④防 治绝经后骨质疏松症，预防骨折的发生；⑤提高生活质量，延长生命中的健康时间。早期应用可能会预防 结肠癌和糖尿病的发生。 HT中雌激素的剂量越低越好吗？ HT 的应用原则之一是使用最低有效剂量的雌激素。目前临床中存在某些误区，认为使用越小剂 量越好，但如果要起到缓解症状，保护骨量的作用，剂量不能无限制的低。以倍美力为例，临床经验剂量 最低为每日 0.3mg，但在某些症状较重的患者，需要增加剂量。另外保护骨量的剂量至少为每日 0.3mg， 通常使用每日 0.45mg 或每日 0.625mg。而利维爱的剂量最低为隔日半片，如再降低剂量，临床疗效难以 保证。 同时我们需要考虑在临床应用中，对于不同时期的更年期女性，其雌激素剂量需要调整。如过渡 期或绝经早期，症状非常严重，倾向于剂量稍大，但以症状缓解为。绝经时间长，更年期症状不明显， 则剂量可以稍低，应在病情缓解与不良反应之间寻找平衡点。 因此，需要强调临床有效的最低剂量，而不是越低越好。 为不同治疗目的，性激素的方案、剂型应如何选择？ 激素的补充治疗需根据妇女的 绝经状态和用药目的不同来决定其方案、 剂型、用药途径的选择。那么具体原则是 什么呢？ 对处于过渡期或围绝经期的妇女，原则如下： 一、只有月经失调，无绝经期综合征 以孕激素调经为主或口服避孕药。其中，月经失调包括两种情况： 1．月经频发或不规则出血 可以应用孕激素调经：每次月经第 15 天开始用孕激素，安宫黄体酮 6mg/d×12-14天，停孕激素 后等待撤退出血。这种方法可一直用至停孕激素后不再发生撤退性出血，提示内源性雌激素水平已低下， 开始进入了绝经期。治疗中应注意检测内膜的变化。如仍有不规则出血，应进一步除外器质性问题。另外， 也可选择口服避孕药以起调经及避孕的作用。 2．月经稀发或闭经 可以定期孕激素撤退，用法同上。 二、有月经失调，又有绝经期综合征 雌、孕激素序贯联合或口服避孕药均可。对绝经后的妇女：年轻且希望有月经的妇女可以应用雌 孕激素序贯联合方案；不希望有月经的则选择雌孕激素连续联合方案。上述情况中如妇女已切除子宫可单 用雌激素治疗。 目前，多采用的用药途径为口服，因使用方便，可以升高高密度脂蛋白，但是具有肝的首过效应。 对于有胃肠、肝、胆、胰腺疾病及与肝代谢有关的疾病，如严重高血压、甘油三脂异常升高、严重糖尿病、 血栓病史等不适于口服用药，可选用经皮途径，避开肝首过效应，直接进入系统循环。只是经皮用药对高 密度脂蛋白改善较少，并且约 5％有皮肤反应。皮肤贴剂可使妇女达到稳定的激素浓度，皮肤霜剂及阴道 霜剂均较难控制用药剂量，易污染衣物。阴道用药适于泌尿生殖道萎缩症状为主且不宜全身用药的妇女， 用药量少，局部生效快。 HT 的不良反应 什么情况下乳房胀、痛等反应需要临床干预？ 在绝经后妇女进行 HT的过程中，乳腺组织重新受到外源性周期性的性激素作用，可能发生如同 有规律月经妇女的乳腺改变，可能出现乳腺生长的临床症状，如乳房胀痛和触痛，在乳腺超声下也可能出 现类似于正常月经妇女的乳腺超声表现，如乳腺腺体结构的改变等。 用药初期的乳腺反应不必惊慌，属于靶器官对雌激素的正常反应，一般在半年内会明显减轻或消 失。 如果持续时间长，疼痛明显，需要减低雌激素剂量，如症状缓解可继续用药。如减低剂量后，仍 未缓解，则需要进行乳腺影像学检查如超声、X 线等。如未发现病变，建议改换其它种类或剂型的雌激素； 如发现异常则需到乳腺外科进一步检查。 同时在治疗期间，定期乳腺检查非常重要，根据乳房胀痛情况，及时做出临床处理，调整性激素 的用量。每年体检后，应针对乳腺超声和 X 线结果对是否继续 HT 治疗做出评估。 如何鉴别 HT 中阴道不规则出血的病因：药源性或病理性？ HT 中有不规则阴道出血并不意 味子宫内膜不安全，而无阴道出血也不等 于子宫内膜安全，但在某种情况下，不规 则出血可作为子宫内膜安全性的预警信 号。 HT 阴道不规则出血的原因多种多样，主要分为与性激素治疗有关的因素及其他相互作用的因素 两类，这里包括妇科疾病等器质性原因。作好在 HT 中不规则阴道出血的评价是及其重要的。 一、仔细询问相关的病史 收集相关病史尤其是与出血相关的发生、发展、相关疾患等信息。这主要包括：出血发生、持续 的时间，严重程度，是否有依从性，有无联合用药，既往月经、孕产史，既往 HT 史，有无妇科疾患和其 它相关疾患。 对于接受序贯方案治疗的妇女，如出血发生在加用孕激素的早期，则考虑与孕激素的剂量低下有 关。而完全的不规则出血提示器质性病变的可能性更大，如粘膜下肌瘤、内膜息肉或癌。接触性出血可能 提示宫颈的病变。 二、酌情选择相关的检查 内膜活检是一种有创的盲操作方法，建议在雌激素和孕激素相获取内膜，因为此期取内膜容易区 别内膜的增生和分泌相，并明确分泌变化的程度，对改变孕激素的剂量或使用时间有指导意义。但此种方 法有不能取得全部内膜的局限性，有漏诊的可能。 超声扫描可用来评价盆腔内的情况，尤其是子宫内膜的厚度，内膜和肌层的均质回声和不均质回 声，内膜形态的异常。对接受连续联合方案治疗的妇女，测定内膜的意义最大，通常小于 5mm，若大于 5mm 或形态不规则或厚薄不均匀，应考虑活检或宫腔镜检查。超声检查有利于诊断粘膜下肌瘤和内膜息肉，以 及盆腔有无其它的肿瘤生成。 宫腔镜由于可见到内膜全貌的优点，被认为是最佳的选择，对序贯和连续联合方案均适用。 总之，通过上述过程可以判断不规则出血的原因，但对连续联合 HT6 个月内少量不规则出血的妇 女，亦可期待观察。 绝经后单纯心血管症状与冠心病是否可应用 HT？ 通常在门诊工作中，是否应用雌激素应遵循严格的适应证和禁忌证。目前的观点为对绝经后有单 纯心血管症状如心悸、心慌等，但未诊断为冠心病的妇女，可以采用雌激素治疗，因为这些症状与雌激素 的缺乏相关，治疗后症状缓解显著。而且，临床中类似的患者多先在心内科就诊，经检查后排除了心脏疾 病，又转至妇科门诊。 但当明确诊断为冠心病时，国际绝经学会的指南和中国的激素治疗指南不建议再使用雌激素治 疗。以往的流行病学研究与随机对照临床试验（WHI）结果显示，对于已经确诊的冠心病，激素治疗无预 防或治疗作用，目前观点不推荐激素治疗用于已确诊的心脏病的治疗。但绝经早期应用激素治疗对心脏病 的预防作用尚无定论，因目前的临床观察性研究结果提示早期治疗对改善血脂等生化指标有益，尚需进一 步进行绝经早期方面的研究才能确定。 另外，如绝经后妇女合并冠心病的同时，罹患有严重的更年期症状，则根据具体情况处理，一般 建议通过非激素疗法来处理，如中药或其它药物如抗抑郁药物等。 不同的 HT 方案中如何加用孕激素？ 激素治疗中加用孕激素的目的是对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用。加用孕激素主要依据雌激素 的种类、剂量和使用方案来确定。通常雌激素、孕激素的应用可分为周期序贯、连续序贯和周期联合、连 续联合四种方案。因孕激素可抵消部分雌激素对全身的益处，因此需要加用最小有效剂量。但临床尚无有 效的标准来判断。原则是能够对抗雌激素对子宫内膜的刺激作用即可，无须使子宫内膜发生典型的分泌期 改变。有动物试验显示戊酸雌二醇与安宫黄体酮联合应用，大约为 1:0.5 的比例即可抑制其增殖作用。但 动物试验剂量不能用于临床，因此通常只是根据临床经验用量。例如，倍美力 0.625mg 与安宫黄体酮 2mg 连续联合应用，如改为周期序贯方案，则倍美力 0.625mg，每日一片连用 22-28，后 10-14 天加用 6mg/日 的安宫黄体酮配伍。孕激素的使用时间至少每周期加用 10 天或以上，流行病学研究及临床观察性研究、 动物试验等显示如孕激素使用时间少于 10 天，即使剂量增加，仍不能抑制雌激素对子宫内膜的刺激作用。 对于剂量目前尚无统一的规定，以安宫黄体酮为例，一般每周期的总量在 60mg－80mg 以下为宜。对于无 子宫的妇女则不需加用孕激素。 HT可与哪些疗法合用？ 绝经相关疾病是涉及到多学科 的问题，因此应采取多层次、多方面的综 合治疗措施。 与其它疗法合用是激素治疗中常见的问题。如更年期抑郁是常见的一种疾病，虽然激素治疗可缓 解部分症状，但严重时需同时加用抗抑郁药如怡诺思、百优解等。在防治绝经后骨质疏松上，除性激素之 外，还有二磷酸盐、SERM、降钙素等的药物治疗及饮食、生活方式和运动调整的辅助。对于更年期出现的 潮热症状，非激素疗法的治疗也逐渐增多，包括 SSRIs 类、调节神经递质类药（可乐定、加巴喷丁、维拉 必利）、中草药（黑牡丹、月见草油、甘草、红三叶草）、植物雌激素、中医（中药、针灸）及其它方法 等。总之，根据用药目的不同，在应用性激素治疗的同时，可选择加用其它的疗法以提高疗效及减少性激 素的用量。临床上最常合用的是中草药治疗、食疗、运动及心理治疗等。需说明的是中医中草药虽然是天 然药物，但有关产品的有效性和安全性研究却很少，产品有效成分、药物间协同作用、药理学特性均需要 更多的临床试验来研究，所以不要擅自盲目使用。 继发性闭经 北京协和医院妇产科 郁琦 凡由于垂体瘤引起的高泌乳素血症致闭经者，我们应该首先考虑何种治疗方 法？ 继发性闭经是在事先建立月经周期的妇女，停经的时间至少等于以前 3 个周期的时间或停经 时间大于等于 6 个月。闭经的原因很多。闭经是一个复杂的病理生理性疾病的临床症状表现，原因可 在于基因、染色体、下丘脑、垂体、卵巢和子宫各个水平的问题（见图 1）。 诊断 继发性闭经的诊断是严谨的。问 诊与体格检查同样重要，可了解发生异常 的范围，以指导治疗。 首先要详问病史，包括病人的饮食习惯、锻炼水平和主要症状，如溢乳和潮热。应行彻底的 体格检查，尤为注意第二性征是否缺乏，有无多毛和生殖道的异常。取血检查血清绒毛膜促性腺激素 （human chorionic gonadotropin，hCG）、促甲状腺激素（thyrotropic stimulating hormone，TSH）、 卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、 雌二醇（Estrodial，E2）和泌乳素（prolactin，PRL）水平。hCG 用于除外妊娠相关的闭经，TSH 除 外由于甲状腺功能紊乱而继发的闭经。 应注意的是，进行激素检查应在停用各种激素或含激素的药物 1－3 个月之后方能进行。 闭经的鉴别诊断需要采用实验性治疗，区分是生殖内分泌轴的哪一个级别出了问题。首先采 用单纯孕激素撤退治疗（黄体酮 20mg 每日肌肉注射一次，连用 3 天－5 天），如果有出血，则说明闭 经是由于生殖内分泌轴功能失调造成，体内有一定雌激素水平，没有定期的孕激素作用，也就是没有 排卵，如多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）等；如果 2 周以后还没有撤退出血， 则再进行一次大剂量的雌激素、孕激素人工周期治疗，要使用补佳乐 3mg 或倍美力 1.875mg 连服 21－ 28 天，最后 3 天行黄体酮 20mg 每日肌肉注射一次，观察有无撤退出血。如果仍没有撤退出血，则说 明生殖道不畅通，可能存在子宫、宫颈和阴道闭锁造成的闭经；如果人工周期有撤退出血，单纯黄体 酮无撤退出血，则看 FSH、LH和 E2 的情况：若 FSH和 LH 高，E2低，则说明问题出在卵巢本身，为卵 巢早衰（premature ovarian failure, POF），若 FSH 和 LH低，E2也低，则说明问题出在垂体或下丘 脑，为垂体下丘脑性闭经；进一步可以进行垂体兴奋试验，给予患者垂体促性腺激素释放激素 （gonadotropin releasing hormone, GnRH），如果 FSH、LH和 E2能够被刺激起来，说明问题出在下 丘脑，反之则是垂体问题。 下丘脑、垂体等疾病 治疗 针对各种原因引起的闭经采取 相应的治疗，您是否能全面考虑，将它们 融汇贯通？ 一、下丘脑－垂体功能性闭经 有生育要求者应用外源性促性腺激素能使卵泡发育排卵，无生育要求者行性激素周期替代疗 法。对经垂体兴奋试验确诊的下丘脑功能性闭经可采用静脉给予外源性脉冲式的 GnRH。特别需要指出 的是，克罗米酚是没有效的，无论是这种药物或激素替代治疗，均没有显示自然 GnRH 脉冲的恢复。 二、体重下降和厌食性闭经 随着体重增加，代谢紊乱和下丘脑功能恢复正常。尽管恢复，但有 30％的病人仍然闭经。在 体重低于理想的 15％时，GnRH的正常反应即能恢复，这先于月经的恢复。对 GnRH 脉冲分泌的抑制原 因可能在于内源性的阿片样物质(opioids)，而使用纳曲酮(naltrexone) 可恢复由于体重下降而致闭 经病人的月经。神经肽 Y(Neuropeptide Y)是食物摄入与 GnRH 分泌之间的联系物质。神经分泌的这种 肽在下丘脑的弓状核内。它的释放刺激进食行为并抑制 GnRH 脉冲发生来抑制促性腺激素的分泌。在饥 饿的反应中，神经肽 Y 是升高的。 首先应该进行交谈，对疾病的性质、病人的饮食与此疾病 的联系作详细解释，刺激疾病的恢复。然而，当病人厌食或贪食的 想法和习惯牢固形成后，进展会很慢或没有效果，这只能看心理医 生了。抗抑郁药，如选择性五羟色胺重吸收抑制剂（SSRI）治疗有 一定效果，但可能需较大剂量。对严重的和难以治疗的病人应该住 院治疗。另外，对厌食者提供周期激素替代治疗是必要的，尤其是 对不经常运动者，因为其低性激素和高皮质醇状态。 三、运动诱发的闭经 适当减轻运动负荷，放松精神，重新调整自己的生活方式， 如雌激素水平过低，孕激素试验无出血，则需要采用周期激素替代 治疗。 四、Kallmann’s 综合征 因其特点为低促性腺激素和低性激素。治疗上，有生育要求者用脉冲式 GnRH 和外源性促性腺 激素，均可起到一定疗效。而对于无生育要求者，可采用周期激素替代治疗。 五、高泌乳血症性闭经 凡由于垂体瘤引起的高泌乳素血症者，应该首先考虑用多巴胺激动剂治疗。大约 80％的病人 用多巴胺激动剂治疗（如溴隐亭）后，可恢复排卵和获得妊娠。垂体瘤为大腺瘤(macroadenomas)，并 溢乳症状严重者，也应该先用溴隐亭，因其可以减小肿瘤的体积；微腺瘤同时泌乳症状严重者，也需 要用溴隐亭治疗，以减轻或完全纠正症状，减少生活和工作中的不便。高泌乳素血症不排卵者，如果 性激素水平不低(用孕激素后可有撤血，通常 E2大于 40pg/ml)，则可定期用孕激素来调整月经，以防 子宫内膜增生。那些因服用抗精神疾病药物而引起的高泌乳素血症，且无法停用精神疾病药物，甚至 需要终生服用者，应该采用周期激素替代治疗，以预防骨质疏松和心血管系统疾病。 需要注意的是垂体无功能肿瘤也可以引起高泌乳素血症，这是因为虽然垂体瘤本身并不产生 泌乳素但可以压迫垂体和下丘脑之间的连接处，使得下丘脑分泌的垂体泌乳素抑制因子（如多巴胺） 不能到达垂体，垂体泌乳素分泌细胞失去控制而分泌大量泌乳素。这种情况的特点是垂体瘤较大而泌 乳素相对来说不太高，用溴隐亭也可以使泌乳素水平下降，但肿瘤体积不缩小。对这种情况应采用手 术治疗，分泌泌乳素的肿瘤，无论大小，都无需手术，使用溴隐亭即可有效治疗。 六、甲状腺机能紊乱性闭经 甲状腺机能亢进的月经不调很容易治疗。通常采用抗甲状腺药物 (如他巴唑methimazole) 使 其甲状腺功能恢复正常后，再可接受放射碘治疗。治疗中必须严密监护以防甲状腺功能低下。甲状腺 功能低下者也存在月经不调，其 1/3 者伴随高泌乳血症。大约 1％的继发闭经病人是由于甲状腺功能 低下，然而 45％的病人出现月经过多，其原因是由于不排卵而致功能性子宫出血，这些病人可用甲状 腺素替代治疗。 七、席汉氏综合征性闭经 治疗同下丘脑－垂体功能性闭经，但要注意的是，本病往往存在甲状腺和肾上腺功能的低下， 需同时予以检查并治疗。 八、卵巢早衰的治疗 卵巢早衰的主要特点是卵巢功 能丧失，即生殖功能和内分泌功能。那么 针对不同患者应采取何种治疗方法？ 1．对没有生育要求者，应该首先考虑雌激素替代治疗。雌激素水平的降低可直接或间接影响 多器官，短期症状为血管舒缩症状如潮热、失眠、烦躁、头晕、头痛、心慌等；长期影响则为骨质疏 松及心血管系统疾病，甚至与老年痴呆有关；另存在泌尿生殖道萎缩问题。雌激素替代治疗中和治疗 后，均有偶发妊娠的报道。其原因目前考虑，外源性雌激素能够诱导残存卵泡内的 FSH 受体。动物试 验显示，雌激素影响颗粒细胞上的 FSH 受体和 LH 受体，其结果是肯定的。雌激素对卵泡的影响另一种 解释为，雌激素能降低内源性促性腺激素水平，并在停止治疗后，促性腺激素反弹可激发卵泡的发育 和成熟 2．对有生育要求者，最成功的治疗方法应该是卵子捐献和辅助生殖。 九、多囊卵巢综合征 较为复杂，争议颇多。总的来说减重是所有治疗方法的基础，对无生育要求者可定期用黄体 酮撤退，黄体酮撤退阴性者说明雌激素较低。此类患者理想的治疗药物为采用戊酸雌二醇和醋酸环丙 孕酮，既可增加雌激素，又可抑制雄激素。高雄激素伴面部痤疮者可用达英-35 治疗；高胰岛素患者 可用二甲双胍等治疗。对有生育要求者应采用各种促排卵方法进行治疗。 十、生殖道异常性闭经 对 Asherman’s 综合征可直接用宫腔镜切除其粘连，再用大剂量雌激素（如：戊酸雌二醇 3mg 或结合雌激素 1.875mg，每日 3 次）促进子宫内膜生长，但需定期检查肝脏功能。另外，IUD 可放置在 术后宫腔以防止粘连的再形成。重复治疗可恢复月经，75％的病人可恢复生育能力。 继发性闭经误诊 4 例分析 参考文献 多囊性卵巢综合征及各种治疗的利弊 北京协和医院妇产科 邓成艳 对于 PCOS的诊断是否依靠临床、生物化学、超声检查仍有争论。那我们以什么 作为诊断依据呢？ PCOS 多囊性卵巢综合征（Polycistic Ovarian Syndrome,PCOS）是妇科内分泌临床中最常见 的疾病。1935 年 Stein 和 Leventhal 首先报道，为一组闭经、多毛、肥胖、双侧卵巢多囊性增大的综 合征（S－L 征）。其病因复杂，涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺等众多因素，故临床表现、 生化检查和发病机制有高度的异质性。尽管 S－L 征是典型的 PCOS 表现，但仅为 PCOS 患者的一小部分。 PCOS 的定义、病因、病理生理、诊断标准、治疗对策至今尚有许多争论。这个令人迷惑的综合征影响 着多个系统器官，治疗方法多种多样，主要取决于其特殊症状和治疗目的。 病因与发病机制 多囊性卵巢综合征是一种高度异质性疾病，可能是多方面异常引起的最终的共同表现。确切 的病因尚不明，目前，遗传、环境（尤其是营养）、参与雄激素合成、胰岛素的分泌及作用基因等的 相互作用可以解释 PCOS 的临床和生化的异质性。症状的严重性大部分取决于卵巢外的因素。 症状与体征 多囊性卵巢综合征的临床表现 具有异质性。主要介于两个极端表现之 间。这两个极端是什么？异质性又表现在 哪里？ 多囊卵巢的妇女可表现为许多症状。一个极端是表现型完全正常，没有高雄激素的体征，月 经正常，只是超声检查发现多囊卵巢；另一个极端是有典型的 S－L 征表现，即闭经，多毛，肥胖，双 侧卵巢多囊性增大。在这二个极端之间，可有任何症状和体征并存。而且这种疾病的发展被视为进行 性的，如一个无症状、有排卵、月经正常、体重正常的妇女有多囊卵巢，慢慢会发胖，逐渐发展成月 经失调、无排卵及有高雄激素的体征。 PCOS 的临床表现有明显的异质性： 1．青春期发病多见 发病年龄一般较轻，处于青春期前后。初潮年龄可以正常。但也有一部分中年后发病。 2．月经与排卵异常 月经异常是主要症状，多表现为月经稀发，其次有继发闭经与功能性子宫出血。极少数表现 为原发闭经，偶见规则的无排卵月经。多数患者持续不排卵，少数稀发排卵或黄体功能不足，从而引 起不育或由于 LH 高水平状态，即使妊娠也易于流产。 3．雄激素过多的症状 （1）多毛：主要指面部或躯体表面有异常的过多毛生长。在 PCOS 患者中发生率可高达 70%。 多分布于上唇、乳晕周围与脐下正中线等。毛通常较粗硬、长，但亦有呈现细、短型。 （2）痤疮：痤疮常发生于面部、胸部、背部等。最初表现为粉刺，逐渐发展为丘疹、脓疱、结 节、囊肿与瘢痕等。其发生与双氢睾酮刺激皮脂腺分泌过盛有关。 4．肥胖 发生率约 73%，雌、雄激素平衡失调可能引起肥胖；反之，一般体重指数 BMI（body mass index, 体重 kg/身高 m2）大于 25 诊为肥胖或超过标准体重（身高 cm－105）20%以上诊为肥胖。 5．卵巢多囊性改变 多囊卵巢通常是增大的，呈现多囊性改变，妇科常规检查有时可扪及增大的卵巢。超声评价 卵巢形态学是诊断多囊卵巢的金标准。以前 Adzms 的诊断标准，要求卵巢有 8 个直径<10mm 散在卵泡。 现在由于阴道超声的应用和分辩率的提高，建议每个切面有 12 个直径 2-9mm 的卵泡和/或卵巢体 积>10ml，诊为卵巢多囊性改变（PCO）。 6．黑棘皮症 黑棘皮病是严重的胰岛素抵抗，严重的高胰岛素血症的一种皮肤病变。常在外阴、腹股沟、 腋下、颈后等处皮肤呈灰棕色、片状角化过度。但有时严重的胰岛素抵抗患者也没有黑棘皮症。 辅助检查 一、实验室检查 与症状相类似，PCOS 的实验室检 查结果也缺乏一致性。内分泌的表现倾向 于随症状而变化。那么，它有什么变化 呢？ 1．高雄激素血症：各种雄激素，包括睾酮，双氢睾酮，雄烯二酮中一项或多项异常升高，17-OHP 水平也可升高；由于雄激素抑制肝脏的 SHBG 的合成，游离睾酮处于高水平。PCO 中有 30%的血清睾酮 升高。多毛比非多毛的 PCOS 患者有较高的雄激素水平和较低的 SHBG 水平。有时血清睾酮水平正常但 有高雄激素表现，可解释为由于 SHBG 低而致结合雄激素水平低和游离雄激素水平高。另一理论提出由 于 5－α 还原酶活性增高而致皮脂腺雄激素的利用率增高。 2．高雌酮血症：血清中升高的雄激素在外周组织转变为雌酮（E1），在肥胖者转换率更高， 因此血 E1/E2浓度比>1，而且雌酮的生成无周期性变化。PCOS 卵巢内分泌的雌二醇（E2）量明显低于正 常卵巢，PCOS 患者的血中雌二醇水平相当于正常早、中卵泡期水平。 3．LH、FSH 比例异常：在 PCO 中，有 40%的 LH 升高，FSH 水平相对低下，LH/FSH 比值≥2～3。 不孕和流产 PCOS 患者的 LH 水平较高。 4．高胰岛素血症：1980 年 Burghen 首先报告 PCOS 患者血胰岛素水平增高，并与增高的睾酮、 雄激素水平正相关。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症原因之一是由于肥胖所致。在肥胖的 PCOS 患者 中，高胰岛素血症约占 75%，而瘦的 PCOS 患者中约占 30%。 5．其它如高泌乳素（PRL）血症，约有 10%－30%的 PCOS 患者有轻度高 PRL 血症。原因是 PCOS 雌激素升高，刺激垂体泌乳素细胞分泌活跃。 二、B超检查 经阴道的高分辨率的超声检查卵巢，使得 PCOS 的诊断有了突破。 经阴道 100%可探测多囊卵巢，而经腹部有 30%的病人漏诊。对于未婚肥胖的患者可应用肛门 超声来检测。1986年 Adams 首先报道 PCOS 患者卵巢的超声特征为双侧卵巢内均有 8 个以上直径<10mm 的卵泡，沿周边排列，伴有中央间质区增大。目前以每个切面有 12 个以上直径 2-9mm 的卵泡和/或卵 巢体积>10ml 为诊为卵巢多囊性改变（PCO）的标准。多囊卵巢通常是增大的，但也有正常大小的多囊 卵巢。PCOS 患者的超声相也可以是正常的。 目前仍无专门的发生率普查资料，按超声诊断多囊卵巢（PCO）的标准，发现健康的育龄妇女 中 16%～22%有 PCO，无排卵不育妇女中 PCO 占 75%，月经稀发中占 87%，多毛而有规律的排卵性月经者 中占 94%，闭经中占 30%～40%。 诊断 对于 PCOS的诊断是否依靠临床、生物化学、超声检查仍有争论。目前 PCOS的诊断按 Rotterdam 诊断 PCOS 标准（2003）： 1．希发排卵和/或无排卵 2．高雄激素的临床特征和/或生化指标 3．B 超示多囊卵巢(PCO) 三项中有两项即可诊断 PCOS，并排除其它病因。 具体表现为： （1）临床症状为月经与排卵异常，可伴有肥胖或多毛或不育。 （2）生化指标：LH 水平升高，高于对照组卵泡期水平，并 LH/FSH≥2～3，而 FSH 水平低于对照组早卵泡期水平，高于晚卵泡期水平；PCOS 中 LH/FSH 比值升高约占 70%。血清睾酮可能 正常（20～80ng/dl）或轻度升高，PCOS 中 20～30%无雄激素增高。高胰岛素血症和胰岛素抵抗。在肥 胖型的 PCOS 妇女中，20%有显性糖尿病，而排卵的高雄激素血症妇女则有正常的胰岛素水平和正常的 糖耐量。 （3）影像学检查： PCO 诊断标准。每个切面有 12 个直径 2-9mm 的卵泡和/或卵巢 体积>10ml。 鉴别诊断 1．迟发性先天性肾上腺皮质增生 该疾患临床症状与 PCOS 极为相似。病人在青春期出现月经不规律，多毛和不育。常见 21－ 羟化酶缺乏。诊断依据是血 17 －羟孕酮明显升高或 ACTH 试验 17 －羟孕酮反应明显增高。 2．分泌雄激素肿瘤 卵巢肿瘤如支持-间质细胞瘤、门细胞瘤，或肾上腺肿瘤。男性化表现重，雄激素水平接近男 性。快速进行性的高雄激素症状并且睾酮水平>200ng/dl，应考虑卵巢或肾上腺肿瘤。超声、或 CT、 或 MRI 有阳性发现。 3．泡膜细胞增殖症 雄激素过高，多数伴多毛。临床上多数发病迟缓。发病年龄大于 40 岁，绝经前高发，可并发 糖尿病、高血压、肥胖、黑棘皮症等。也有表现为闭经、不孕、多毛、子宫内膜增生或腺癌等。本病 在卵巢间质内有黄素化泡膜细胞岛形成，而 PCOS 则没有。舒经酚促排卵及卵巢楔形切除术对 PCOS 有 一定疗效，而对泡膜细胞增殖症通常无效。主要鉴别需依靠术后病理诊断。 4．高泌乳素血症 10%～30%的 PCOS 患者血清泌乳素水平轻度升高，应与其它原因引起的高泌乳素血症相鉴别。 如垂体腺瘤、甲状腺功能低下、服用药物引起的高泌乳血征。常见的垂体微腺瘤高泌乳血征者虽然闭 经、无排卵、泌乳素增高，但 FSH 和 LH 及雌激素均低下，MRI 发现可垂体微腺瘤。 5．库兴氏综合征 该征有独特的体征，如满月脸、紫纹、高血压等。血清皮质醇增高，失去昼夜节律。 治疗 由于 PCOS 的根本病因不清，尚 无独特的单一的有效治疗方案。目前的多 种治疗方案仅仅是针对打破病理链式反 应的恶性循环。 多囊卵巢一旦出现则“终生”存在（绝经前），只有症状和体征可能改变或受到治疗的影响。 一、减轻体重 对于肥胖的 PCOS 患者来说，减肥是首选治疗。通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的 5%或更多，都能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状及有利于不孕的治疗。有时足以产生规律的 排卵月经周期和受孕，至少有利于诱发排卵和改善妊娠结果。这是通过降低胰岛素，升高 SHBG 和胰岛 素样生长因子结合蛋白-1 的浓度，从而减少卵巢雄激素合成和循环的游离睾丸酮来实现的。另外降低 体重至正常范围可以阻止该疾病长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病。 二、调整月经 适用于月经紊乱但无生育要求的患者。月经频发，月经稀发甚至闭经者，由于持续高的非对 抗雌激素的刺激，子宫内膜癌的发生危险性升高，原则上应定期使用孕激素，保护子宫内膜。单纯从 保护内膜的角度来说，推荐用法为：每 1～2 个月内，口服安宫黄体酮 6mg 共 14 天来定期撤退一次。 这种方法廉价，适用于性激素水平正常的 PCOS 患者，其他如经济困难，无避孕要求，无生育要求的 PCOS 患者。 对于有避孕要求的 PCOS 患者，建议服用避孕药，如“达因－35”或“妈富隆”，能提供极佳 的避孕效果和建立规律的，有计划的月经周期。同时，避孕药中的孕激素可抑制非对抗雌激素对子宫 内膜的刺激，起到保护子宫内膜的作用。“妈富隆”含有炔雌醇和高效孕激素－地索高诺酮，价格较 便宜。“达因－35”，另有独特的作用，详见下述，价格偏高。 三、痤疮和多毛的治疗 对于有多毛和/或痤疮的 PCOS 患者，或性激素水平提示高雄激素或/和高 LH，适合选择“达 因－35”，它是一种避孕药，含有炔雌醇和醋酸环丙孕酮（CPA）。CPA 是人工合成的孕激素，兼有抗 促性腺激素和抗雄激素作用，由 17－OHP 演变而来，作用机制是 CPA 具有雄激素受体拮抗剂的活性， 抑制血清 LH 和卵巢雄激素水平，降低 5?－还原酶活性，增加睾酮代谢清除率及增加 SHBG 浓度等。它 优于治疗 PCOS 的其它孕激素。短期治疗痤疮的效果很明显，但对多毛明显的效果需 8～12个周期。治 疗持续时间越长，所达到的效果及维持作用越好。 四、不育的治疗 PCOS患者由于排卵障碍，约有 2/3的病人面临妊娠困难。对于高雄激素或/和高 LH水平的 PCOS 患者，如果在用舒经酚促排卵治疗前，给予 3～6 个月“达因－35”治疗，同时予二甲双胍 500mg，tid。 待性激素水平正常后再促排卵，将大大改善排卵率和妊娠率。如果舒经酚促排卵治疗效果仍不好，可 用纯 FSH 促排卵治疗，对 LH 水平不高的患者也可用 HMG。 五、青春期 PCOS 如果经济许可，在青春期就给予“达因－35”长期治疗，使雄激素受到抑制，体内激素环境 正常，对以后的生育潜力及临床表现具有有利的效果，因为未经治疗的 PCOS 被视为进行性的综合征， 这种治疗可控制该综合征的进展。 六、伴有高泌乳血症的 PCOS PCOS 患者有 10%～30%血清泌乳素水平轻度升高，对此类病人也可采用溴隐亭治疗。溴隐亭不 仅能降低 PRL 水平，并且可降低 LH 值。泌乳素正常后，再根据治疗目的来选择治疗方法。 七、胰岛素抵抗的 PCOS 胰岛素抵抗在许多 PCOS 患者发病机制中起关键作用。二甲双胍改善了胰岛素敏感性，随后降 低了 LH、总睾酮和游离睾酮浓度，以及提高了 FSH 和性激素结合蛋白水平。纠正高胰岛素对无排卵妇 女有益。高胰岛素的纠正可增强月经周期性、增进自发排卵，进而促进受孕，而且确实在一些患者中 引起排卵和妊娠。 无论是单独用药还是联合克罗米酚治疗，二甲双胍均增加自发排卵率和克罗米酚诱导排卵率。 尽管相同的变化可以通过肥胖患者降低体重至正常范围来达到，但对于那些不能节食或体重正常的高 胰岛素血症患者来说，用二甲双胍治疗可以阻止 PCOS 长期发展的不良后果。降低高胰岛素血症是二甲 双胍改善卵巢功能的主要机制。而且降低高胰岛素血症使患者长期受益，如降低冠状动脉疾病、高血 压和血脂异常的发生率。现有的资料还提示应该考虑将二甲双胍作为用促性腺激素治疗胰岛素抵抗、 肥胖型 PCOS 的辅助药物。尽管在非肥胖型妇女中应用胰岛素增敏剂的资料仍有争议，但最近有资料显 示二甲双胍表现出可提高非肥胖型 PCOS 妇女排卵率，降低这些患者循环睾酮水平，甚至当各项胰岛素 抵抗指数正常时，也可产生上述效果。 八、手术治疗 因为手术的疗效不肯定，目前不推崇专门去开腹或腹腔镜下行卵巢楔形切除术