头孢克肟片年度质量报告

复方头孢克洛片年度质量 头孢克肟片年度质量报告 回顾周期：2009年11月14日－2010年12月31日 产品年度质量报告编码：PZNB2011-002 部门 签名 时间 起草人 起草人 审核人 审核人 审核人 审核人 审核人 批准人 浙江东日药业有限公司 二○一一年二月廿五日 目 录 1​ 概述 1.1​ 概要……………………………………………………………3 1.2​ 回顾周期………………………………………………………3 1.3​ 产品描述………………………………………………………3 1.4​ 生产质量情况…………………………………………………4 2​ 原辅料/内包材情况回顾…………………………………………6 3​ 生产工艺中间控制情况回顾 ……………………………………7 3.1​ 关键工艺参数控制情况………………………………………7 3.2​ 中间产品控制情况……………………………………………7 3.3​ 物料平衡………………………………………………………9 4​ 成品检验结果回顾…………………………………………………9 5​ 公共系统回顾 5.1​ 工艺用水回顾…………………………………………………11 5.2​ 环境监测回顾…………………………………………………11 5.3​ 与药品直接接触的工艺用气体质量回顾……………………11 6​ OOS及OOT调查……………………………………………………12 7​ 偏差调查……………………………………………………………12 8​ 稳定性考察及不良趋势………………………………………12 9​ 变更控制回顾………………………………………………………14 10​ 验证回顾……………………………………………………………15 11​ 产品退货/召回/投诉/不良反应情况回顾 11.1​ 投诉情况回顾…………………………………………………15 11.2​ 退货/召回情况回顾……………………………………………15 11.3​ 药品不良反应监测情况回顾…………………………………16 12​  相关研究回顾……………………………………………………16 13​  上一次年度质量报告跟踪………………………………………16 14​  结论………………………………………………………………16 1​ 概述 1.1​ 概要。 根据台州市食品药品监督管理局文件《关于印发台州市药品生产企业产品年度质量报告撰写指南的通知》（台食药监安注〔2010〕19号）的规定，对我司受浙江华海药业股份有限公司托生产的头孢克肟片进行年度质量回顾，并通过统计和趋势分析，证实工艺的一致性。 由于头孢克肟片为2009年11月开始首次生产，因此将2009年生产的091101、091102、091103和091201等四批产品纳入2010年度产品质量回顾中。 1.2​ 回顾周期：2009年11月14日－2010年12月31日 1.3​ 产品描述 1.3.1​ 产品名称（通用名、商品名）、规格、有效期、适应症等 通用名称：头孢克肟片 汉语拼音：Toubaokewo Pian 英文名称：Cefixime Tablets 商品名称：君特 规 格：0.2g 贮 藏：密封，在阴凉处（不超过20℃）保存。 有 效 期：24个月 适 应 症：本品适用于对头孢克肟敏感的链球菌属（肠球菌除外），肺炎球菌，淋球菌，卡他布兰汉球菌，大肠杆菌，克雷菌属，变性杆菌属，流感杆菌中头孢克肟敏感菌引起的以下感染有效。1.慢性支气管炎发作，急性支气管炎并发细菌感染，支气管扩张合并感染，肺炎；2.肾盂肾炎，膀胱炎，淋球菌性尿道炎；3.急性胆道系统细菌性感染（胆囊炎，胆管炎）；4.猩红热；5.中耳炎，鼻窦炎。 1.3.2​ 批准注册认证信息 取得批件时间：2008年12月12日 批件有效期：5年 再注册时间：2010年6月17日 批准文号:国药准字H20081227 执行：YBH09192008 委托生产批件：浙江省食品药品监督管理局批准，委托加工期限为2009年12月14日～2011年12月13日 1.3.3​ 产品处方 物料名称 数量 头孢克肟 20kg (按C38H72N2O12计) 微晶纤维素 4 kg 预胶化淀粉 11 kg 羟丙纤维素 4kg 聚维酮K30 0.9 kg 欧巴代 1.5㎏ 药用乙醇 17.1㎏ 硬脂酸镁 0.3 kg 制成10万片 1.3.4​ 产品工艺流程（简单介绍产品生产工艺，生产工艺） 工艺流程图（见图一：头孢克肟片工艺流程图） 工艺简介：原料头孢克肟和辅料羟丙纤维素、预胶化淀粉、微晶纤维素粉碎过筛混合，加粘合剂聚维酮K30的95%乙醇溶液制粒、干燥后加硬脂酸镁整粒总混，颗粒检测后，压片，用欧巴代水溶液包衣，铝塑内包装，外包装，成品检验入库。 1.4​ 生产质量情况 1.4.1关键工艺参数 工序 控制项目 关键参数 粉碎过筛 ①、原料细度 过60目筛 ②、辅料细度 过40目筛 制粒 ①、原辅料预混合时间 5分钟 ②、原辅料加粘合剂后制粒时间 7～8分钟 ③、干燥温度 40～45℃ ④、干颗粒水分 7.0～9.0% 压片 ①、片子硬度 6～10kPa ②、崩解时限 小于15分钟 ③、片重差异 4.5% 包衣 ①、包衣锅转速 2～3转/分钟 ②、进风温度 50℃～70℃ 图一：头孢克肟片工艺流程图 1.5​  头孢克肟片2010年度生产质量情况 规格 包装规格 批号 数量 质量情况 0.2g 6片×1板 091101 32060盒 合 格 0.2g 6片×1板 091102 31730盒 合 格 0.2g 6片×1板 091103 32400盒 合 格 0.2g 6片×1板 091201 31010盒 合 格 0.2g 6片×1板 100501 32000盒 合 格 0.2g 6片×1板 100502 32000盒 合 格 0.2g 6片×1板 100503 32310盒 合 格 0.2g 6片×1板 100504 32000盒 合 格 0.2g 6片×1板 101101 32000盒 合 格 0.2g 6片×1板 101102 32400盒 合 格 0.2g 6片×1板 101103 32400盒 合 格 评价：头孢克肟片本回顾期内生产全部11批，均符合产品质量标准要求，无不合格现象。 2​ 原料/内包材质量情况回顾 2.1​ 原辅料/内包材供应商情况回顾 原辅料/内包材 供应商 供应商变更 供应商评定 头孢克肟 广州白云山制药股份有限公司白云山化学制药厂 未变更 良好 微晶纤维素 湖州展望药业有限公司 未变更 良好 预胶化淀粉 湖州展望药业有限公司 未变更 良好 羟丙纤维素 湖州展望药业有限公司 未变更 良好 聚维酮K30 湖州展望药业有限公司 未变更 良好 硬脂酸镁 湖州展望药业有限公司 未变更 良好 药用乙醇 湖南尔康制药有限公司 未变更 良好 欧巴代 上海卡乐康包衣技术有限公司 未变更 良好 口服固体药用聚氯乙烯硬片 芜湖海达塑胶有限公司 未变更 良好 口服固体药品包装用铝箔 江苏中金玛泰包装有限公司 未变更 良好 2.2​ 原辅料/内包材购进质量情况回顾 物料名称 购进批次 合格批次 合格率 不合格物料批号 头孢克肟 7 7 100% …… 微晶纤维素 3 3 100% …… 预胶化淀粉 3 3 100% …… 羟丙纤维素 2 2 100% …… 聚维酮K30 3 3 100% …… 硬脂酸镁 2 2 100% …… 药用乙醇 3 3 100% …… 口服固体药用聚氯乙烯硬片 3 3 100% …… 口服固体药品包装用铝箔 2 2 100% …… 评价：本报告期内生产的各批复方头孢克肟处所用的各批原料、辅料和内包装材料均符合企业内控标准，无不合格现象。 3​ 生产工艺中间控制情况回顾 3.1​ 关键工艺参数控制 3.1.1​ 列出关键工艺控制项目和控制范围 干燥温度：40～45℃ 颗粒水分：7.0～9.0% 颗粒含量：43.5～48.5% 片重差异：4.5% 3.1.2​ 关键参数控制结果汇总分析。 各批干燥控制温度均控制为42℃，符合工艺要求。 3.2​ 中间产品控制情况 ①颗粒水分分析 评价：各批中间体产品水分控制在7.0%～9.0%之间，平均为7.78%，很好地符合了工艺控制参数要求。 ②颗粒头孢克肟含量分析 评价：各批中间产品颗粒含量均在43.5～48.5%之间，其平均值为44.31%，从图中可见，虽各批均在控制范围之内，但基本都靠近下限，现以100501批情况分析见： 名称 批号 用量 含量 水分 净用量 头孢克肟 091112004 1.7 97.3% 10.8% 1.475 头孢克肟 100112002 44.4 96.4% 10.0% 38.521 微晶纤维素 ES090901 1.6 3.1% 1.550 微晶纤维素 20100376 6.4 2.9% 6.214 预胶化淀粉 20100424 22 6.1% 20.658 羟丙纤维素 20100419 8 2.7% 7.784 聚维酮K30 20100402 1.8 4.9% 1.712 头孢克肟折成中间体水分时重1.7*0.892/0.912+44.4*0.9/0.912=45.479 辅料折成中间体水分时重41.577 合计理论颗粒重87.056，理论含量为45.9% 实际颗粒重88.2，含量应为45.3% 成品的平均片重0.4583g,成品标示含量96.5%，成品含量42.1%，扣除包衣片增重，中间体含量与成品含量合理 从上述分析中，可以基本得出，产品在生产过程中存在含量下降的趋势，中间体含量控制指标应适度下调，避免不必要的OOS调查。 ③片重差异分析 评价：各批头孢克肟片片重差异均在±5.0%之间，未发现有超出法定标准限值的情况，表明压片设备能够很好地与工艺控制要求相适应。 3.3​ 物料平衡 评价：各批总物料平衡值均控制在工艺规程规定的95.0%～103.0%之间，物料平衡平均值为98.61%。 4​ 成品检验结果回顾 4.1​ 头孢克肟片法定标准为YBH08282003，企业内控标准按此制定，因本品已载入《中国药典》2010年版，根据国家有关规定，本品法定标准变更为《中国药典》2010年版，企业内控标准随之修订，检验方法也同期按内控标准进行修订。 主要检验指标为性状、鉴别、检查和含量测定，检查项分为水分、溶出度、有关物质、溶剂残留和微生物限度。 水 分：≤10.0%； 溶 出 度：≥80%； 乙 醇：≤0.5% 含量测定：92.0%～108.0% 4.2​ 本年度内所生产的全部11批头孢克肟片各项检验指标均符合企业内控标准。以下对成品检测中的水分、溶出度、乙醇和含量测定指标进行控制图分析。 ①成品水分测定分析 ②溶出度 ③乙醇 101103批乙醇残留量为0.5%，达到了内控标准的上限，其具体分析见OOS/OOT调查部分。 评价：2010年度头孢克肟片所生产各批成品均符合企业内控标准要求，主要控制指标变化平稳，但10月1日以后新增的乙醇残留量因统计的批量小，三批产品出现有一批达到了OOS要求，标准提高后，未对新增的此项目进行匹配性研究，按现在工艺参数是否能够有效的保证乙醇残留量符合企业内控标准，尚需对今后生产多批次统计分析，或对其进行相关验证。 5​ 公共系统回顾 5.1​ 纯化水回顾 与头孢克肟片相关的纯化水使用点共有12个，因《中国药典》2010年版于2010年10月1日生效，公司对纯化水监控规程进行了调整，由原来的每周对全部使用点均进行一次全项目检测改为贮罐、总送水口、总回水口每日进行全项目检测一次，其它各使用点每月轮流检测一次，检测项目为微生物限度。岗位检测频次为纯化水运行时，每每2小时检查流量、压差、反渗透出水、贮罐总出水口、贮罐总回水口的电导率、pH值、氯化物、氨，并记录。 全年各纯化水使用点，按企业内控标准检测各点结果均符合规定，岗位检测结果也均符合规定。 5.2​ 环境监测回顾 空气净化系统本年度内未进行变更，对头孢菌素类固体制剂生产线的洁净室区均进行了尘埃粒子、沉降菌监测，监测方式为静态，监测频次每季度一次。 尘埃粒子和沉降菌监测，2010年度已完成四个季度的全部监测，各洁净室所测的各次结果均符合三十万级要求。 5.3​ 与药品直接接触的工艺用气体质量回顾 头孢克肟片生产过程中使用的与产品直接接触的气体是压缩空气，公司压缩空气系统采用无油螺杆式空气压缩机，压缩空气贮罐输出气体经除油、脱水及0.22μm微孔过滤处理后送入各使用点，公司尚未建立有关与药品直接接触的压缩空气监控规程。 评价：公司空调净化系统运行稳定，各洁净室的洁净度符合三十万级的要求，纯化水系统制水点检测各采样点检测指标均符合企业内控标准，但压缩空气未建立监测规程，应尽快建立。 6​ OOS及OOT调查 6.1​  OOS 2010年度所生产的全部11批头孢克肟片中，101103批出现乙醇残留量达到0.5%，并对此进行了OOS调查，相关内容见附件一。 6.2​  OOT 2010年度所生产的全部11批头孢克肟片发生2次OOT，简述如下： 1)2010年6月3日，收华海药业邮件反馈，头孢克肟片100501批～100504批，成品水分检测数据与我司检测结果相差甚大，同时认为湿法制料工序物料平衡值偏高，为此进行了相关调查，详见附件二。 2)2010年12月22日，收华海药业邮件反馈，头孢克肟片101102批华海水分测定值为9.6%，接近企业内控标准的10.0%限值，我司测定结果为7.7%，为此进行了OOT调查，详见附件三。 评价：2010年度所生产的全部11批头孢克肟片检验过程中发生一次乙醇残留相关的OOS，由于为10月1日以后新增的项目，生产批次较少，暂不能断定其与生产工艺之间匹配是否合格，将在今后生产中追加统计，确定是否调整生产工艺，表明该产品检验方法设置合理，生产工艺参数的可靠控制可得到预期的目标； 2010年度所生产的全部11批头孢克肟片发生的2次OOT调查均是因为双方水分检测数据差异较大，本法为费休法测定，经调查为华海药业的费休氏水分测定仪存在较大的误差，而与生产工艺控制过程无关。因此工艺中的各参数控制可以得到合适的水分结果。 7​ 偏差调查 2010年度未发生与头孢克肟片生产有关的偏差。 评价：2010年度头孢克肟片生产工艺控制良好，表明工艺能够很好地指导产品的生产。 8​ 稳定性考察及不良趋势分析 稳定性考察留样批号：091101、091102和091103批，留样包装：市售铝塑包装；留样贮存条件：温度23～27℃，RH50～70%。稳定性考察检验项目：性状、鉴别、水分、溶出度、有关物质和含量测定；已完成检验时间：0个月、3个月、6个月、9个月和12个月 稳定性考察期间各个项目随着时间的变化趋势进行分析 性状：头孢克肟片3个批号的稳定性留样均未发生变化； 鉴别：头孢克肟片3个批号的稳定性留样均未发生变化； 水分：变化趋势图 溶出度：变化趋势图 有关物质：变化趋势图 含量测定：变化趋势图 评价：三批头孢克肟片稳定考察结果，水分测试结果波动性较大，可能系测试误差形成，但总体显示水分明显的升高或明显的降低；溶出度在已完成考察的12个月中，测定结果有微小的下降趋势，但仍高出注册标准规定的75%高出许多，基本可预见产品货架寿命周期内，不会出现溶出度异常的情况；有关物质指标出现在，均在三个月或6个月及以后出现有关物质超出法定标准现象，虽然本品长期留样的贮存条件较标准规定的贮存条件相对苛刻，但从另一方面，本品在贮存期内有关物质会有明显升高的现象，应该严格控制出厂前有关物质控制指标，避免出现上市后产品指标下降到不符合标准规定的情况；含量测定在已完成的12个月的考察中，其检测结果显示有一定程度的下降，但总体不明显，除091101批下降较大外，其余两批无明显下降，工艺分析三批产品之间无明显差异，需进一步确认产品留样结果是否有明显下降。 9​ 变更控制回顾 2010年度有关头孢克肟片生产变更描述如下： 企业内控标准：因本品载入《中国药典》2010年版二部，因此公司根据国家有关规定，2010年9月25日进行了备案，公未内容如下：“本品执行标准由‘YBH08282008’修改为‘《中国药典》2010年版二部’。【成份】项下化学名修改为‘ (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基－4－噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物’；【性状】项由‘本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色’变更为‘本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色至淡黄色’；【贮藏】项由‘密封，在阴凉处保存”变更为“遮光，密封，在阴凉处保存’。并对说明书和标签做相应修改，同时对委托生产厂家（浙江东日药业有限公司）的说明书和标签做相应修改。”；公司根据上述内容，对企业内控标准进行了变更，并于2010年10月1日生效，其检验方法也同时按药典的要求进行了修订。 关键生产设备：未发生变更； 生产工艺：未发生变更； 物料：供应商及物料使用品种均未发生变更； 控制规程及分析方法：成品质量控制规定于2010年10月1日始按新版药典进行了修订；产品生产所使用的原料、辅料（欧巴代除外）及纯化水的企业内控标准及检验操作规程进行了变更。 原料、辅料及纯化水质量标准发生了变更，变更依据《中国药典》2010年版于2010年10月01日生效，其内控标准及其检验操作规程制/修订的依据由原《中国药典》2005年版或其它法定标准变更为依据《中国药典》2010年版；原料、辅料及纯化水指标的变化未对成品检测指标造成不良影响，相反，由于上述标准的提高，对产品质量的提升有正面效应。 10​ 验证回顾 2010年度内由于与头孢克肟片生产主要设备、清洁验证/再验证已在2009年完成，再验证周期为二年或以上，主要设备和清洁方法未发生变更，因此2010年度未对关键设备、清洁进行再验证； 头孢克肟片在本年度内委托加工首期三批091101～091103批进行了验证，验证时间为2009年11月，验证结果合格； 头孢克肟片分析方法未进行变更，本年度内未进行验证； 与头孢克肟片生产相关的头孢菌素类生产线，其HVAC已完成四个季度的尘埃粒子监测、沉降菌监测，有关2010年度的验证席不评价数据正在统计中，各功能间的洁净监测数据符合三十万级洁净要求； 与头孢克肟片生产相关的纯化水系统，已按相关工艺用水监控管理规程进行了监测，总送水口、总回水口、贮罐取样口及各使用点，其历次监测结果符合报告对本已阐述回顾周期内XX产品线发生的工艺验证、清洁验证、设备验证、分析方法验证等验证情况。 与头孢克肟片生产相关的压缩空气系统于2009年进行了验证，验证合格，由于公司未制定相关压缩空气监控管理规程，无压缩空气监测指标的积累，无法对其再验证。 评价：2010年度与头孢克肟片生产相关的验证或监测已完成，各验证或监测结果均符合规定，对于压缩空气监测，将尽快制定相关监测管理规程，确定监测指标，以便早日开始监测。 11​ 产品退货/召回/投诉/不良反应情况回顾 11.1​ 退货/召回情况回顾 2010年度，未发生有关头孢克肟片的退货。 2010年度，未发生因头孢克肟片质量不合格或产品存在安全隐患而进行的产品召回情况。 评价：头孢克肟片2010年度生产销售情况总体良好，无因质量原因退货/召回情况发生。 11.2​ 投诉情况回顾 2010年度未曾收到有关头孢克肟片的产品质量投诉；也无相关头孢克肟片服务投诉。 评价：2010年度头孢克肟片无产品质量和服务方面的投诉，表明头孢克肟片，产品质量安全可靠，疗效稳定以及公司服务质量得到客户认可。 11.3​ 药品不良反应监测情况回顾 2010年度我司未曾收到有关头孢克肟片的药品不良反应/不良事件（ADR/ADE） 评价：头孢克肟片为头孢菌素类的复方制剂，其不良反应相对非头孢菌素类相对较多，其产品说明书有明确记载，受托加工的头孢克肟片，未曾接到相关ADR/ADE信息，表明产品处方设置合理，质量稳定可靠，规避了很多ADR/ADE的发生。 12​ 相关研究回顾 2010年度内，作为受托加工方，未对产品进行了相关研究。 13​ 上一次年度质量报告跟踪 本期头孢克肟片年度质量报告为首期报告，无前期报告，不存在上一次年度质量报告的跟踪评价问题。 14​ 结论 结论：2010年度头孢克肟片，经过对产品的物料、生产工艺参数、成品质量控制、公用工程系统、生产过程的偏差、OOS、OOT、稳定性考察、变更控制、验证项目、客户退货/召回/投诉/不良反应等项目的详细分析，表明产品工艺参数设置基本合理、质量稳定可靠、安全有效，良好的初始控制可达到预期的质量目标。 建议： 通过对2010年度头孢克肟片产品回顾分析，认为头孢克肟片总体情况较佳，但在以下方面需要进行一些改进： 1、水分测定值波动大： 从理论上说，该成品中头孢克肟为结晶水形式存在，含水率控制为小于10%，实际生产中控制为8%附近，成品片剂稳定性考察中不应有水分的大辅波动情况发生，并且实际生产过程中存在委托和受托双方对同一样品测定水分值差异很大的情况，尽管经调查分析发现，测定结果过于接近法定标准限值产品经重新分析，结果应较为合理，今后需密切关注此项目的指标，及时与受托单位沟通，确保产品质量出厂不因仪器检测误差而出现上市后不合格现象。 2、稳定性考察中的有关物质项异常情况 对头孢克肟片前三批产品12个月的稳定性考察过程中发现，各批均在3个月或6个月以后出现了有关物质超标现象，尽管考察时的贮存条件较标准规定的贮存条件为苛刻，但反映产品不稳定，应严格控制成品出厂时的有关物质指标。其有关物质的升高是否为主药含量下降造成，委托和受托双方应进行深入分析，提出合理警戒线和行动线。 3、中间产品的含量指标 统计分析各批中间产品含量测定值均低于内控标准设定的中间线，建议对中间产品的含量进行适当的下调，避免不必要的OOS。 4、成品乙醇残留问题 2010年版中国药典生效后，生产的三批产品中引入乙醇残留量指标，其中有一批产品进行了OOS调查，该项目增加及规定值按药典要求设置，指标合理，但工艺与指标是否匹配，未研究，如今后还有此现象，应通过调整工艺来实现其合理化，避免不必要的OOS或OOT调查。 5、再验证的改进： 由于在公用工程系统回顾分析时，发现与药品直接接触的压缩空气缺乏监测规程及相关评价标准，难以在日常管理工作中积累数据，对产品质量的影响难以及时发现，成为监控的盲区。公司将尽快制订《压缩空气监控管理规程》等规程和控制标准，确保产品质量。