血管与肿瘤转移

null血管与肿瘤转移血管与肿瘤转移肿瘤转移肿瘤转移血管新生和血管生成血管新生和血管生成From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.肿瘤生长有赖于新生血管肿瘤生长有赖于新生血管From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.肿瘤新生血管肿瘤新生血管From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.null现在对于肿瘤细胞如何进入淋巴管、与之相互作用并且在其中运输的机制知之甚少。 起关键作用的是在肿瘤诱导的淋巴管新生中的受体酪氨酸激酶VEGFR-3及其配体VEGF-C和VEGF-D。肿瘤细胞产生刺激血管新生分子的依据肿瘤细胞产生刺激血管新生分子的依据From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.null最近Sleeman等人发现了VEGFR-3的一种新的截短的可变剪切体。 目前正在研究：与全长VEGFR-3蛋白相比，这个新分子的信号转导特征和功能。VEGF引发血管新生所涉及的主要步骤VEGF引发血管新生所涉及的主要步骤From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.通过抑制血管新生治疗肿瘤通过抑制血管新生治疗肿瘤From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.天然血管抑制剂的重要发现天然血管抑制剂的重要发现血管内皮抑制素，一种天然多肽，能抑制血管生长，不仅使小鼠肿瘤缩小，而且能使其“休眠”，即使在停药肿瘤仍无生长。 至少有11种抗血管新生的药物正在进行临床试验，包括沙立度胺(又称“反应停”，曾作为止吐药用于临床，导致胎儿畸形的声名狼藉的药物)。在肿瘤生长和扩散过程中血管生长抑制剂的作用在肿瘤生长和扩散过程中血管生长抑制剂的作用From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.转移细胞的特点转移细胞的特点1、缺乏接触抑制 2、细胞骨架改变 3、细胞外基质（ECM）改变 4、分泌新的血管新生因子 5、防御机制 6、其他？ null转移： 从一个地方到另一个地方；转变；转化；岩石同质异形改变；新陈代谢；复数，metastases；动词，metastasise, -ize， 传递到机体的另一部位；形容词，metastastic。null转移过程所涉及的步骤转移过程所涉及的步骤From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.恶性黑素瘤细胞的选择性显示转移能力增强恶性黑素瘤细胞的选择性显示转移能力增强From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.在循环系统中的血流模式在循环系统中的血流模式From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.对癌细胞转移能力的免疫识别的效应对癌细胞转移能力的免疫识别的效应From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.肿瘤-宿主相互作用肿瘤-宿主相互作用From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.nullnullnull细胞互相黏附以及与细胞外基质黏附的分子类型细胞互相黏附以及与细胞外基质黏附的分子类型细胞外基质高分子的主要种类细胞外基质高分子的主要种类粘多糖（GAG）类的多糖链，通常与蛋白以蛋白聚糖的形式交联。 双功能的纤维蛋白有结构型和黏附型胶原和弹性蛋白（结构型）纤连蛋白和层粘蛋白（黏附型） 细胞黏附细胞黏附细胞面分子通过三种机制调节细胞-细胞黏附嗜同性结合嗜异性结合 通过细胞外连接分子结合 黏附分子的主要家族黏附分子的主要家族细胞-细胞黏附有关的细胞连接中的黏附分子细胞-细胞黏附有关的细胞连接中的黏附分子细胞通过整合素黏附于细胞外基质细胞通过整合素黏附于细胞外基质整合素结合于细胞外基质蛋白 的信号介导的调节细胞外基质：与细胞骨架相连细胞外基质：与细胞骨架相连细胞骨架-细胞外基质相互作用通过整合素，肌动蛋白-纤连蛋白相互作用纤连蛋白链的结构纤连蛋白链的结构纤连蛋白有单一基因编码，此基因接近50kb，且包含约50个大小相似的外显子 RNA分子选择性剪切有利于产生不同类型的纤连蛋白 细胞迁移、发育、创伤修复和血栓形成有关的大分子糖蛋白 由接近羧基末端的一对二硫键连接的两个大亚基组成了同二聚体 每个亚基折叠成胶原、细胞（整合素）、肝素、纤维蛋白结合的结构域 纤连蛋白的多种形式 可溶性，如：血循环中的血浆纤连蛋白 不溶性，如：沉积在细胞外基质中作为纤维的纤连蛋白 纤连蛋白是细胞的大路纤连蛋白是细胞的大路纤维母细胞留下“胶原轨迹”纤维母细胞留下“胶原轨迹”胶原：类型，表达和受体胶原：类型，表达和受体胶原纤维（丝状纤维）胶原纤维（丝状纤维）蛋白纤维：胶原 纤维状胶原（I，II，III，V和XI型） 绳样，三股螺旋分子聚合成长纤维纤维状胶原结构纤维状胶原结构微纤维相关的胶原分子微纤维相关的胶原分子微纤维相关胶原分子（IX，XII型）影响胶原纤维彼此的相互作用IV型胶原：片样膜IV型胶原：片样膜胶原IV层形成胶原IV层形成三螺旋节段N末端结构域IV胶原单体装配C末端球形结构域侧向连接IV胶原层C末端连接层连蛋白层连蛋白层连蛋白是一种巨大的复杂的细胞外粘附分子 由3种多肽链组成（B1,B2,B3） 对于细胞粘附核迁移非常重要是特异性整合素（受体）的配体 层连蛋白的结构层连蛋白的结构B1 链 (215,000 MW)A 链 (400,000 MW)B2 链 (205,000 MW)Binds to type IV CollagenBinds to integrins25 nmHeparin Sulfate Binding与IV型胶原结合 与整合素结合 硫酸肝素结合区基膜种IV胶原、层连蛋白和整合素之间的空间关系基膜种IV胶原、层连蛋白和整合素之间的空间关系基膜（基底膜） 基膜（基底膜） 基板（基底膜）基板（基底膜）这个区域曾被称为基底膜。 然而，它并不是一层膜，因此不再采用这种命名法。 最里层细胞被称为透明板，因为其外观清晰。 透明板下层是致密板，该层有更多交织的纤维。 前一张幻灯片显示上皮细胞静息于完整基膜上。 下一个区域是毛细血管，显示出肾上皮和毛细血管内皮细胞的基膜。 细胞外基质：蛋白酶细胞外基质：蛋白酶基质降解是通过： 细胞外蛋白酶 金属蛋白酶 血清蛋白酶(受到紧密调控) 蛋白酶通过局部降解在基质中产生通路。 癌细胞转移是利用蛋白酶实现的。基质金属蛋白酶(MMPs)及其底物基质金属蛋白酶(MMPs)及其底物注：MMP-(4~6)不存在Nagase et al., Matrix Suppl. 1: 421-424, 1992基质金属蛋白酶(MMP)基质金属蛋白酶(MMP)基质金属蛋白酶(MMP)包含至少28个能产生和降解各种细胞外基质蛋白的分泌性或跨膜的酶家族。 迄今为止，至少在人类组织中发现了22种MMP的表达。 MMP蛋白质序列同源性较高，已确定其结构域结构。 基于它们的结构特性，MMP分为：分泌性MMP或膜锚定MMP(进一步分为8个不同亚组)。 基质结合蛋白（MMP）和它们的抑制剂是调控肿瘤中细胞外基质合成和分解的重要元素。 它们的产物和活化受到细胞因子的调控，如TNF(肿瘤坏死因子)。null基质金属蛋白酶（MMP） 的结构依赖型亚组： （a）MMP可变结构域.所有MMP有信号肽，其靶向MMP的分泌， 一个前肽的结构域（有保守半胱氨酸残基）和催化结构域。 所有区域/特征显示出家族内的修饰。 （b）基于结构性结构域的亚组。多数MMP（除了MMP-7,MMP-23A/B 和MMP-26）含有C末端血液结合素结构域和一个绞链区。其他MMP 亚组含有独特的特征如一个跨膜结构域，细胞质尾和一个膜型环 （MT1-,MT2-,MT3-,MT5-MMP）；分别也是已知的MMP-14,MMP-15, MMP-16和MMP-24。一个糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚（MT4-MMP和 MT6-MMP，分别也是MMP-17和MMP-25）；一个碱性氨基酸蛋白酶 识别位点（MT-MMP和MMP-11,-21,-23A/B和－28）；纤连蛋白II型 重复序列（MMP-2和-9）；和一个N末端信号锚，一个半胱氨酸序列 如Ig样结构域（MMP-23）nullMMP由巨噬细胞释放，造成纤维帽减弱并且易于破裂。 MMP-9是MMP家族最常见的成员，事实上所有活化的巨噬细胞都可以表达。 MMP以酶原形式分泌，活化后能降解所有细胞外基质成分。nullnullMMPs举例：基质裂解素MMPs举例：基质裂解素 活化的MMP-3至少能降解软骨蛋白聚糖，白明胶，IV型胶原，层连蛋白，纤连蛋白和IX型胶原。 此外，MMP-3降解纤维蛋白原和纤维蛋白，IL-1β，核心蛋白聚糖，尿激酶型纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI-1）。不同MMP不同MMP第二种人类基质裂解素，MMP-10（基质裂解素 －2），是从风湿病滑膜纤维母细胞种克隆得到。 其他人类细胞，如角化细胞，T淋巴细胞，成软骨细胞，成骨细胞和破骨细胞也产生MMP-10。 其他MMP： 人类MMP-12，也称巨噬细胞金属蛋白酶，主要表达在肺泡巨噬细胞 通常，在正常成人组织中不能检测到它的表达。 然而，MMP-12受炎症刺激后能被诱导表达，如内毒素，或像胎盘样重构组织。MMP-19MMP-19MMP-19表达于： 血液中单核细胞、淋巴细胞的表面(Sedlacek et al. 1998), 血管 (Kolb et al. 1997, 1999), 正常乳腺组织, 良恶性乳腺病损组织 (Djonov et al. 2001), 肺纤维母细胞和骨髓细胞的表面(Mauch et al. 2002)MMP-19能够降解： 白明胶(Sedlacek et al. 1998), IV型胶原，层粘蛋白，副层连蛋白，生腱蛋白-C，纤连蛋白，I型白明胶(Stracke et al. 2000b), 软骨aggrecan和寡聚物基质蛋白(COMP)(Stracke et al. 2000a)炎症反应中细胞因子的作用炎症反应中细胞因子的作用null血管新生中基质金属蛋白酶已确定的和可能的作用。现已了解MMP不仅在细胞外基质重构和细胞侵袭中起作用，而且在细胞外生态系统的建立中同样有作用，包括控制细胞生长、分化和凋亡相关因子的生物活性。在血管新生中，其作用包括： （1）细胞表面分子的修饰 （2）前血管生成因子的释放或活化 （3）前MMP的活化 （4）细胞外基质的降解 （5）整合素修饰/相互作用 （6）抗血管生成因子产生/隐蔽位点的暴露。 这些效应可由多种MMP执行——除了上述的MT1-MMP（细节见正文）。T细胞和活化的内皮细胞的起始结合和紧密结合T细胞和活化的内皮细胞的起始结合和紧密结合调节MMP活性的细胞因子的作用调节MMP活性的细胞因子的作用null恩度是第一个血管内皮生长抑制剂 恩度+NP和NP比较，试验组总的 中位TTP延长了2.7个月(6.3个月和3.6个月，P=0.0000)， 总的RR提高15.9%(35.4%和19.5%，P=0.0003)， 总的CBR增加9.3%(73.3%和64.0%，P=0.035)， 中位生存时间延长了5.0个月(14.9个月和9.9个月，P=0.0000)， 1年生存率提高31.3%(62.8%和31.5%，P=0.0000) 。