吉非替尼治疗非小细胞肺癌优势人群与非优势人群的比较研究

· 1882· 垡垩!簦 宣 董星 非，J、细胞肺癌优势人群与非优势人群的比较研究 吉非替尼治疗非小细胞肺癌优势人群与 非优势人群的比较研究 钱 军， 解放军 秦叔逵， 杨柳青， 陈映霞， 第八一医院全军肿瘤 中心 内科，江苏 何泽明， 黄勇 南京 210002 ClinicaI observation of Gefitinib in the treatment of dominant crowd with non-smal l cel l lung cancer QIAN Jun，QIN Shu—kui，YANG Liu—qing，CHEN Ying—xia，HE Ze-ming．HUANG Yong PLA Oncology Center of No．81 Hospital，Nanjing 210002，P．R．China 【摘要】 目的 ：观察吉非替尼治 疗非小细胞肺 癌(NscLc)中优势人群的情况，以同期、同样 治疗的 NSCI 非优 势人群 作 为对照 ，比较 两 组治疗的有效性和安全性。方法：全组共有 NSCLC患者 73例，均经病理组织学或细胞学 检查确诊 ，其 中 33例 完全 符合优 势人群 的标 准，即东方人 种 、女 性 、腺 癌和 非吸 烟者 ；另外 4O例不符合者作为非优势人群，既往化疗效果 差，均 自愿接 受 吉非替尼 单 药250 rag／d 疗 。 结果：33例优势人群接受吉非替尼治疗后 PR 15例，SD 14例 ，PD 4例 ，有 效 率 为 45．4 (15／33)，IX；R 87．8 (29／33)，中位 疾病 进展 时间(TTP)7个 月，治疗后 中位 生 存期 9个 月；而 4O例非优 势人群 治疗后 PR 9例，SD 21 例 ，PD 10例 。有 效 率 22．5 (9／40)，DCR 75．0 (30／40)，中位 TTP 5个 月，治 疗后 中位 生存期 7个月。全组患者 中，腺癌和 非腺 癌的 有效率分剐为38．3 (23／60)和7．7 (1／13)。 两组毒副反应一致。结论：对于 NSCLC国人 患者，认真挑选优势人群，合理而有地应 用分子靶 向治疗 药物 吉非 替尼 ，疗效较 高，可 能有助 于提 高临床 个体化治疗水平。 中华肿瘤防治杂志，2006，12(24)：1882—1884 《临床应用I [AB RAcr] OBJECTIVE：To explore the efficacy and toxicity of Gefitinib(Iressa)in the treatment of dominant crowd with non-smal1 cell lung cancer(NSCLC)．METttODS：Seventy-three Chinese pa— tients of NSCLC with histologically or cytologically confirmed diagno— sis treated with Iressa 250 mg／d．Among them，33 patients with NScLC meet with the dominant crowd criteria：East—Asianese，fe— male，adenocarcinoma and non-smoking．RESULTS：Within the 33 patients with dominant crowd，there were 15 patients wi th PR．14 patients with SD and only 4 patients wi th PD．The overall response rate and the disease contro1 rate were 45．4 (15／33)and 87．8 (29／33)respectively．The median time of tumor progression(TTP) was 7 months and the median time of surviva1(MST)after treatment was 9 months．The other 40 patients with non-dominant crowd。there were 9 patients with PR，2 1 patients wi th SD and 10 patients with PD．The overal1 response rate and the disease contro1 rate were 22．5 (9／40)and 75．0 (30／40)respectively．The median TTP was 5 months and the MST was 7 months．The response rates in ad— enocarcinoma and non-adenocarcinoma were 38．3 (23／60) and 7．7 (1／13) respectively． C0NCLUsJoNS：Rational selection of domi nant crowd and well-planned treatment wi th molecular targeted drugs．That can be helpful tO enhance comprehensive therapy in NSCLC． ChinJ Cancer P Treat．2006．13(24)：1882—1884 【关键词】 癌 ，非小细胞肺 ／药物 疗法；抗肿瘤药／治疗应用 ；喹唑啉 类／治疗应 用 [KEYWORDS] carcinoma，non—small cell lung／drug therapy；antineoplastic agents／therapeutic uses；quinazo1ines／ther apeutic uses 【第一作者简介】 钱军，男，江苏苏州人，硕士，副主任医师，主 要从事恶性肿瘤的内科治疗工作。 Tel；86—25—80864029 E-mail；byoj@sohu．corn 【通讯作者简介】 秦叔逵，男，山西临猗人，硕士，主任 医师，教 授 ，主要从 事恶性肿瘤的 内科治疗 工作 。 Tel：86—25—80864029 E-mail：qinsk@CSCO．org，ca 吉非替尼片(gefitinib，商品名易瑞沙)属于表皮 生长 因子受体 (epidermal growth factor receptor， EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制剂，通过竞争性抑制 ATP与受体胞内区结合，从而抑制酪氨酸激酶活化， 抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。该药已在全球 30 余个国家和地区被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC) 的二、三线治疗，临床研究提示对于所谓的优势人群患 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华肿瘤防治杂志 2006年 12月第 13卷第 24期 CHIN J CANCER PREV TREAT，December 2006，VD】．13 No．24 者疗效更佳n ]。解放军第八一医院全军肿瘤中 心内科近 2年使用吉非替尼治疗 NSCLC患者的临床 特征和疗效的相关性，结果报道如下。 1 对象与方法 1．1 病例选择及一般资料 2003年 7月~2005年 10月解放军第八一医院全 军肿瘤中心内科应用吉非替尼治疗 NSCLC患者 73 例，全组患者均经病理组织学和(或)细胞学检查确诊， 按照是否符合东方人种、女性、腺癌(包括肺泡细胞癌) 和非吸烟者的条件，分为优势人群和非优势人群两组。 优势人群组 33例，均为女性，年龄 39～78岁，中位年 龄 56岁。临床分期Ⅲ期 3例，Ⅳ期 30例；包括腺癌 30例和细支管肺泡细胞癌 3例；一线治疗 2例，二线 治疗 5例，三线治疗 26例。非优势人群组共 4O例，男 31例，女 9例。年龄 37～79岁，中位年龄 57岁。临 床Ⅲ期 5例，Ⅳ期 35例；包括大细胞癌 1例，细支气管 肺泡细胞癌 2例，小细胞肺癌 3例，鳞癌 9例，腺癌 25 例；二线治疗 6例，三线 34例。 1．2 治疗方法 吉非替尼(英国阿斯利康公司产品，商品名易瑞沙)， 250 mg／d，早餐后 1 h温开水送服；连续应用，严密观察， 并于第30天和第 60天全面复查目标病灶的变化。 1．3 观察指标 1)客观疗效：参照 RECIST实体肿瘤客观疗效评 定 (2000年)，分 为完全缓解 (CR)、部 分缓解 (PR)、稳定(SD)和进展(PD)，计算客观有效率 RR (CR+ PR)和疾病控制率 DCR(CR+PR+SD)；2)疾 病进展时间(TTP)：指患者 自人组至明确的出现肿瘤 进展的时间；3)疗后生存时间(OS)：指患者 自入组至 死亡或末次随访时间；4)疾病相关症状：参照肺癌症状 量表(LCSS研究者量表)，严密观察用药后患者在食 欲、疲乏、咳嗽、呼吸困难、咯血和疼痛 6个方面的变化 情况，以总分上升≥25分者为症状改善。5)毒副反 应：按照美 国 NCI CTC 2．0版 的标准进 行观察 和判 断，分为 0～Ⅳ度。 1．4 统计学方法 计数资料应用 SAS 8．1统计软件包进行统计学 处理，采用 Y。检验，P≤0．05为差异有统计学意义。 2 结果 2．1 疾病相关症状变化 治疗后 30 d随访，疾病相关症状改善 52例，占 71．2 (52／73)，其中呼吸困难减轻者 39例，咳嗽减轻 者 35例，食欲好转者 21例，疼痛减轻者 21例。最短 者在用药 2 h后即主观胸闷症状减轻，有 38例患者用 药 1周内可见上述症状改善。 优势人群组中有 27例(81．8 ，27／33)疾病相关 症状改善，非优势人群组为 25例(62．5 ，25／40)，前 者有效率略高，但经统计学处理，差异无统计学意义， P一0．070。 2．2 客观疗效 全组 73例均可评价疗效和毒性 。治疗后 2个月 时进行复查，全组未见 CR病例，PR 24例，SD 35例， PD 14例，RR为 32．9 (24／73)，DCR为80．8 。PR 的24例中，病理类型为腺癌 21例(87．5 ，21／24)，细 支气管肺泡细胞癌 2例(8．3 9，6，2／24)和鳞癌 1例 (4．2 9／6，1／24)；合并皮疹者有 17例(70．8 ，17／24)。 观察性别差异，男 31例，女 42例，RR分别为 29．0 9／5 (9／31)和 35．7 (15／42)；腺癌 (包括肺泡细胞癌)60 例，非腺癌 13例，RR分别为 38．3 9／5(23／60)和 7．7 (1／13)；临床分期 Ⅲ期 8例，Ⅳ期 65例，RR分别为 12．5 9／6(1／8)和 35．4 (23／24)。 其中，在 33例优势人群中 PR 15例，SD 14例，PD 4例，RR 45．4 (15／33)，疾 病 控 制 率 为 87．8 (29／33)；而40例非优势人群中，PR 9例，SD 21例，PD 例 10例，RR 22．5 (9／4o)，疾 病控制率 为 75．oN (3o／4o)。经统计学处理，有效率 P一0．038，差异有统 计学意义；疾病控制率 P=0．164，差异无统计学意义。 2．3 TTP和生存情况 截止至 2005年 10月，全组的 TTP时间在 1～16 个月，中位TTP 5个月，MST 7个月。其中，优势人群 组的 TTP为 2～14月，中位 TTP 7个 月 ，MST 9个 月；非优势人群组的 TTP 1～13个月，中位 TTP 5个 月 ，MST 7个月。 2。4 毒副反应 全组毒副反应较轻。最常见的为痤疮样皮疹，共 有 43例，占58．9 (43／73)，多见于颜面部，少数可见 于胸背部、颈项部和四肢；继续使用，多数在 1个月后 减轻，仅 2例因合并皮肤感染而暂停用药，并予口服抗 生素治疗，1周后好转，继续口服吉非替尼治疗。发生 腹泻者 24例，占32．8 oA(24／73)，多为轻度腹泻，仅 4 例因出现Ⅲ度腹泻，予暂停吉非替尼，对症处理好转后 再恢复用药。皮肤干燥感 22例，外用油性润肤产品减 轻症状。有 6例患者服药 1个月时复查肝功能有 I～ Ⅱ度异常，服用联苯双酯和甘利欣保肝药物后均能降 至正常。另外，可见轻度胃部不适感 12例，食欲减退 者 8例，伴有恶心者 2例；双眼干涩 5例，耳鸣和便秘 各 2例。未见Ⅳ度毒性。优势人群组和非优势人群组 在毒副反应方面未见明显差异。 3 讨论 分子靶 向治疗是 21世纪肿 瘤治疗 的重大进 步和 发展方向，而 EGFR为靶点的分子靶向治疗更是新的 维普资讯 http://www.cqvip.com 研究热点，已有吉非替尼、埃罗替尼和西妥昔单克隆抗 体等一系列药物相继研发问世 。 吉非替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要通 过与 ATP竞争性结合 EGFR胞内的酪氨酸激酶，阻 断 MAPK和PI3K通路及 Tak／Stat通路等而发挥抗 肿瘤作用。多项国际多中心、随机临床试验 表明， 吉非替尼 250 mg／d单药治疗复治的晚期 NSCLC的 客观有效率可达 11．8％～18．4％，50％以上的患者症 状持续改善超过 2个月，其毒副反应较少，主要是皮疹 和腹泻；而吉非替尼联合 NSCLC第三代化疗并 未显示出协同或相加作用，因此不主张联合应用。 新的研究发现，吉非替尼在所谓的优势人群中有 效率较高l_2]。如韩国的一项研究l_6 报道了吉非替尼治 疗的 80例患者中，腺癌和非腺癌的客观有效率分别为 41．0 和 9．8 (P一0．001)，女性和男性的客观有效 率分别为 42．1 9，6和 19．7 (P：0．049)，非吸烟者和 吸烟者的客观有效率分别为 58．8 和 15．9 (P< 0．001)；日本学者 的研究l_3 也得 出了类似结 果。现一 般认为 ，优势人 群包括 ：东方 人种 、女性 患者 、非吸烟 者、腺癌类型以及弥漫性病变者 。同时，分子生物学深 入研究提示，NSCLC的肿瘤细胞存在着 EGFR基因 第 18～21外显子突变者的有效率显著高于无突变 者L7舟]，而这种基因突变正是多见于女性患者 、非吸烟 者和东亚地区人群；基因突变的频率与患者对吉非替 尼的客观缓解率相似，这可以有助于解释为什么在这 些人群中吉非替尼治疗导致肿瘤缩小的发生率较高。 我们应用吉非替尼治疗 NSCLC，通过选择优势人群获 得了45．4 的高有效率，疾病控制率达到 87．8 ，中 位TTP 7个月，MST 9个月；优于同期、同样治疗的非 优势人群，也较以往 IDEAL 1和 2等试验中报道的吉 非替尼有效率有显著提高l_9]。经统计学处理，两组在 客观有效率上差异有统计学意义，而在疾病控制率和 症状改善率上未见差异，值得继续观察。 对于 EGFR基因突变的，目前多采用 PCR 扩增后进行基因测序；由于基因测序工作复杂、检测的 高额费用和花费时间多，因此在大多数中小医院尚不 钱军 ，等 吉非替尼治疗非小细胞肺癌优势人群与非优势人群的比较研究 能普及；另外 ，检测标本与靶病灶的差异性 、无突变并 不等同于治疗无效、突变的存在与肿瘤稳定或症状改 善之间的关系等原因，使得对应用吉非替尼之前是否 需要常规进行 EGFR基因测序存在着明显的争议。 这样，根据现有的临床研究资料和有效人群的特征，预 先选择优势人群，合理有计划的应用分子靶向治疗药 物吉非替 尼，可以提高 临床有效率，有 助于提高 NSCLC个体化治疗水平。我们认为，此方法比较简 便，实用性强，值得进一步推广。 【参考文献】 [1] Miller V A，Kris M G，Shah N，et a1．gronehioloalveolar patho— logic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non—small—cell lung cancer~J3．J Clin Oncol，2004， 22(6)：1103—1109． [2] Comis R L_The current situation erlotinib(Tarceva)and ge— fitinib(Iressa)in non—small cell lung cancerEJ]．Oncologist， 2005，10(7)：467— 470． [3] Arteaga c L_Selecting the right 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