15-镇静催眠药

nullnull第15章 镇静催眠药Chapter 15 Sedative-hypnotics 黎明涛 中山大学药理教研室 蛋白质组学 null概 述 镇静催眠药（sedative-hypnotics）是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。其对中枢神经系统的抑制作用具有剂量依赖性。 2.5mg 5.0 mg 7.5 mg 10.0 mg抗焦虑镇静催眠抗惊厥抗癫痫中枢性松弛肌肉null 关于睡眠的生理学研究明，正常生理性睡眠可分为2个时相： 快动眼睡眠 REMS； 非快动眼睡眠NREMS:又可分为1、2、3、4期； 慢波睡眠(SWS): NREMS中第3、4期的合称。睡眠生理nullREMS:对脑和智力的发育起着重要作用，此期缩短易引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦。 SWS：有利于机体的发育和疲劳的消除。此期缩短可以消除此期发生的夜游，夜间惊恐等。null苯二氮卓类：Diazepam 巴比妥类:Phenobarbital 其他类：Chloral hydrate镇静催眠药分类null第一节   苯二氮卓类 苯二氮卓类根据各个药物的消除半衰期的长短可分为三类： 长效类如地西泮(diazepam)； 中效类如硝西泮(nitrazepam)； 短效类如三唑仑(triazolam)。null地西泮Diazepam Diazepam旧称安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。null1.抗焦虑 焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。 作用选择性高，小剂量即对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。【药理作用与临床应用】null2.镇静催眠 剂量增大→催眠→缩短入睡时间→延长睡眠持续时间→减少觉醒次数。 主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期，减少发生于此期的夜惊和夜游症。 对REMS影响小→停药后出现反跳性REMS延长轻→ 其依赖性和戒断症状也较轻微。null睡眠时相：药物作用： １.缩短睡眠诱导时间 ２.延长２相时间 ３.缩短REM ４ 缩短NREM ３和４相null3.抗惊厥、抗癫痫 目前认为diazepam的抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。 临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。 静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选药物。null4.中枢性肌肉松驰 Diazepam有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。 临床上可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。null5.其他 本药对呼吸中枢影响小，安全范围较大，较大剂量可致暂时性记忆缺失。常用作心脏电击复律、各种内窥镜检查前用药及麻醉前用药。null 神经分子生物学研究已经，BZ类的中枢作用和其作用于不同部位的GABAA受体密切相关。BZs促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑制效应。【作用机制】作用机制作用机制１.受体结合实验：放射配基受体结合分析 　苯二氮卓结合位点与γ-氨基丁酸(GABA)受体GABAA分布一致:皮质，边缘系统，中脑，脑干，脊髓 ２.电生理：苯二氮卓增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应． ３.斑片钳：苯二氮卓促进GABA与GABAA的结合使Cl-通道开放频率↑，Cl-内流↑ 作用机制作用机制４.分子生物学：分子克隆，α，β， γ …… 基因表达和功能研究 ５.概念形成： GABAA－苯二氮卓受体- Cl-通道大分子复合体 药理作用机制：苯二氮卓促进GABA与GABAA的结合使Cl-通道开放频率↑， Cl-内流↑null【体内过程】 Diazepam口服后吸收迅速而完全，经0.51.5 h达峰浓度。肌肉注射，吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。 脂溶性高，易过血脑/胎盘屏障。血浆蛋白结合率高达95%以上。主要在肝脏代谢，主要活性代谢物最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出。null【不良反应】 Diazepam最常见的是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调,可影响技巧动作和驾驶安全。急性过量中毒可引起呼吸和循环功能抑制。 长期应用diazepam也可产生耐受性和依赖性，停用本药可出现戒断症状。 应避免长期服用，宜短期或间断性用药，逐渐减少剂量，以免出现戒断症状。 null【禁忌症】 老年患者、肝、肾和呼吸功能不全者、驾驶员、重症肌无力者慎用。 可通过胎盘亦可自乳汁排出，临产前应用可致新生儿出现低体温及轻度呼吸抑制； 乳儿可出现体重减轻,故产前及哺乳妇女忌用此类药物。null【过量中毒的解救】 过量中度时除采用洗胃、对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼(flumazenil)。null【药物相互作用】 本药增强其他中枢抑制药、乙醇对中枢的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制，严重者可致死；临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。 肝药酶诱导剂rifampicin和sodium phenytoin等药物可显著加快本药的代谢。 肝药酶抑制剂如cimetidine等药物可抑制本药在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。 null附：苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼flumazenil BDZnullFlumazenil Flumazenil为咪唑并苯二氮卓化合物，能与BZ特异位点结合。动物实验发现，无论大剂量口服、腹腔注射、静脉注射或脑室内微量注射flumazenil均能竞争性拮抗BZ受体激动剂（如diazepam、estazolam等）的中枢效应。nullBZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。 用作BZ类过量的诊断，如对怀疑BZ类中毒的患者使用flumazenil累积剂量达5mg而不起反应者，则该病人的抑制状态并非由BZ类所引起。 本药还可用于改善酒精性肝硬化病人的记忆缺失等症状。 Flumazenil主要用途null第二节   巴比妥类 barbituratesnull概 述 巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代C5上的两个氢原子后，可获得一系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。nullnull【药理作用】10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。镇 静依赖性 成瘾性临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。不用作催眠药使用。催 眠抗癫痫抗惊厥麻 醉致 死【临床应用】null1. 镇静、催眠 本药可缩短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停药可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，引起多梦等睡眠障碍，导致病人不愿停药。 故本类药已不作镇静催眠药常规使用。null2. 抗惊厥 苯巴比妥有较强的抗惊厥及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。 3. 麻醉前给药及麻醉 长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除病人手术前情绪紧张。 一些超短效巴比妥类如硫喷妥等的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用。null【作用机制】 Barbiturates药物的中枢作用主要抑制多突触反应。与激活GABAA受体有关。与BZ药物增加Cl-通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长Cl-通道的开放时间。还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后去极化导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。null【不良反应】1.后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥后，次晨可出现头晕、嗜睡、精细运动不协调及定向障碍等。驾驶员或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕后遗效应。 2.耐受性 短期内反复服用需加大剂量才能维持原来的预期作用。神经组织产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。null3.依赖性 长期连续服用本药可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使病人继续用药，终至成瘾。 4 呼吸抑制。呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的主要原因。 5.其他 少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应。可致肝功能损害及肝小叶中心坏死。null【中毒】 急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。null【解救】(1) 维持呼吸与循环功能，吸氧，行人工呼吸，甚至气管切开； (2) 应用中枢兴奋药（见后附中枢兴奋药)； (3) 为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用透析疗法。null【禁忌症】 支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制，严重肝功能不全、过敏和未控制的糖尿病等患者禁用。 妊娠和哺乳期，肝、肾功能不全及老年精神病人等慎用。null【药物相互作用】 巴比妥类药物是肝药酶诱导剂，诱导提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢，如性激素、皮质激素类、口服避孕药、强心苷、苯妥英钠及四环素等。 null 与上述药物合用可加速这些药物的代谢速度，缩短其作用时间，减弱其作用强度，往往需加大剂量才能奏效。而当停用barbiturates药物以前，又必须适当减少这些药物的剂量，以防发生中毒反应。 null第三节 其他镇静催眠药水合氯醛 Chloral hydrate Chloral hydrate是氯醛的水合物，性质较氯醛稳定，口服后吸收快，催眠作用较强且确切，入睡快（约15min），持续68h。不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。null【临床应用】 可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的患者。可用于小儿高热、子痫以及破伤风等惊厥。注意安全范围较小。 口服因其具有强烈的胃粘膜刺激性，一般以10%溶液口服。直肠给药，以减少刺激性。【不良反应】 久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。null复习思考：1.简述benzodiazepines抗焦虑的特点及中枢抑制作用的机理。 2.比较benzodiazepines药物与barbiturates药物镇静催眠的特点。nullnull