Ⅱ型糖尿病发病机制研究进展
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国外医学临床生物化学与检验学分册 2001年第22卷第3期
Ⅱ型糖尿病发病机制研究进展
陈 彬 综述 董燕辟 审校
(第三军医大学生物化学教研室,重度 400038)
摘 要:Nm 是一种异质性膏乱,遗传和环境因素均参与了谊病的发生 胰岛素抵抗是 DDM的一个早期和主要的特征.
众多的遗传和代谢因素可导致其产生。胰岛素抵抗与NII:I:/Vl许多的代谢膏乱相关。强化的血搪 血压、血脂的治疗对NmeM惠
者中、长期并发娃的预防十分必要。现已开发出许多NmeM治疗药...
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.要塞圭堡 :! 篓j
国外医学临床生物化学与检验学分册 2001年第22卷第3期
Ⅱ型糖尿病发病机制研究进展
陈 彬 综述 董燕辟 审校
(第三军医大学生物化学教研室,重度 400038)
摘 要:Nm 是一种异质性膏乱,遗传和环境因素均参与了谊病的发生 胰岛素抵抗是 DDM的一个早期和主要的特征.
众多的遗传和代谢因素可导致其产生。胰岛素抵抗与NII:I:/Vl许多的代谢膏乱相关。强化的血搪 血压、血脂的治疗对NmeM惠
者中、长期并发娃的预防十分必要。现已开发出许多NmeM治疗药物,正逐步应用于·临床。
关键词:N删 ;胰岛素抵抗;腱岛素抵抗端舍征
中国分类号:R587 1 文献标识码:A 文章编号:1006—3730(2001)03—0154—02
美国糖尿病联合会(the America Diabetes A.s.~Sa'don.ADA】
的新分粪法认为Ⅱ型糖尿病(NmeM)是最常见的糖尿病.其发
病率随年龄的增加而增加.通常与胰岛素抵抗、胰岛素相对或
绝对不足相关.病人存活通常不需胰岛素治疗。它包括单基因
型的青年成人发作型糖尿病(Matufity-Omet Diabetes of .
M30Y)和多基因型代谢紊乱(典型的.NEDI:GM)等病因未知的表
型n)。
1 遗传和环境因素与 NⅡ) 发病的关系
NmeM的高血糖是胰岛素分泌不足的结果。胰岛素不足
引起胰岛素舟导的骨骼肌葡萄糖吸收降低,肝脏生糖增强,脂
肪组织释放的游离脂肪酸增加.最终导致外周高血糖及餐后高
血糖。胰岛素抵抗可通过增加对胰岛素的需要,引起那些日细
胞尚有有限分泌储备功能的个体中胰岛素的不足,从而促进
NmeM的发展。
Nm 是一种异质性紊乱,其发病与基因和非基因因素
相关。到 目前为止,巳发现肝植 因子(I-E~-4 .I-~IF-1a.I-~]F-
1口),葡萄糖漱酶,胰岛素启动予因子1(1PF-1)等5种基因的突
变可导致[vlDDYo胰岛素和胰岛素受体基因.线粒体DNA也与
NDcM的发病有关.而且发现一些参与胰岛素分泌和作用的
基因也有麦变口】。N酬 酌单基 因型MODY具有发作年龄
早,常染色体显性遗传,有轻徽到中度胰岛素分泌欹陷等特征。
它在NmeM中占5%。最近研究表明还存在非MODY单基因
型晚期发作的Nm .它是由于岛样转录因子缺胳引起的b】。
多基因缺陷表型具有多种代谢紊乱如肥胖、腱岛素抵抗、B细
胞胰岛素分泌功能减弱等.占Nm 的~85%。环境因素也
影响单基因型和多基因型NmeM的临床表现.这见于对比马
印地安人的研究,两个生活环境不周的比马审地安人部落具有
不同的生活习性而致NDcM的发病率有明显的差异。 D0M
的病因一般认为是远古一个有利干生存的丰富基因不断进化
的结果。该基因在现在的环境中却产生了有害的作用。会导致
肥胖、胰岛素抵抗和 Ⅱ型糖尿病。另一种不同的观点认为
NmeM是成人对胎儿营养不良代谢反应的表现.研究发现低
出生体重的人群其成年后NmeM、肥胖、胰岛素抵抗的发生率
明显高于正常出生体重的人群Ilj。出生体重与NDDM易感性
之间的这种联系推测可能是由于胚胎发育期间基因犏程的胰
岛素效应决定了胎儿的生长H J。总之,遗传和环境囡素在
Nm 的发生中均有重要作用。N正0M表型由多种基因型组
成,多基因型NmeM表型可能是非常异质性的,目前基因
得到完全不同的结果和不一致的功能异常模武并不出^意料。
在单基因型NmeM表型,该病的临床病程也有赖于环境的相
互作用。
2 N皿DM中的胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是胰岛素促进肌肉正常糖吸收功能或限制肝
糖生成功能的减弱,它是NmeM的一个早期和主要的特征.在
大多数Nm 中部存在且促进了该病的发生 J。在N删
中胰岛素的其他作用正常或抵抗的程度尚不十分清楚。其中,
胰岛素对卵巢雄激素生成和脂肪台成的作用似乎不会被抵抗。
许多原发的、基因的因素和蛙发的、环境的因素均参与了
胰岛素抵抗的发生l6】。胰岛素抵抗在一些十体中与基因的功
能异常有关,如临床已在l9个胰岛素抵抗病人中发现21种突
变均发生在结构基因上.结果追成胰岛素受体 mlLNA数量减
少:阻碍了前体受体生成a、B亚基;影响受体向细胞膜转运;加
逮了受体降解;受体结畚胰岛素能力异常虬及肖{弱了受体蘸氨
酸蛋白激酶(TeK)的活性。胰岛素抵抗还与许多蛙发因素影
响了靶组规对胰岛素的敏爵性有关.如糖皮质澈素、胰高血糖
素、儿茶酚胺和生长教素的过度分泌可造成胰岛素抵抗。慢性
高血糖可使胰岛素敏爵组织通过减少葡萄糖转运蛋白的数量
引起外周胰岛素抵抗;或通过影响胰岛素受体mRNA的拼接,
导致胰岛素受体数目和对胰岛素亲和力的改变。而大多数的
卜ⅡD 胰岛素抵抗是由于胰岛素受悻后缺陷引起的.受体后
缺陷主要表现为靶细胞胰岛素受体B亚基自身磷酸化能力下
降,曼体TPK活性降低以及促进细胞内生理性底物磷酸化障
碍等一系列反应。曼体后缺胳的程度越大,糖尿病症状越严
重。研究表明某些因素如肥胖、膜糖蛋白PC-1、1N n、胰岛素
受体抗体等通过受体后机制参与了 DDM的发生。例如1Ⅺ
a通过抑制与能量代谢和细胞分化有关的关键酶 TPK的活性
导致了NmeM和肥胖中的胰岛素抵抗n】。I:K)-I在成舒维细胞
中活性增强,在体外培养的PC-1超表达细胞 中,I:K)-I能降低
TPK的活性.因此.PC-1的活性与NqI:gi:M腱岛素抵抗相关 J¨。
在一些Nm 患者中可拉出胰岛素受体抗体。它能与胰岛素
受体相结台.干扰胰岛素生理效应的发挥,造成胰岛素抵抗。
肥胖与腱岛幸曳 自}1关系更为显著。现在发现大多数情况下.
胰岛素抵抗与肥胖,特别是中心肥胖或内脏肥胖密切相关。研
充表明许多Nm 患者中胰岛素抵抗是中心肥胖增加的结
果。据认为游离脂肪酸和其他产物从内脏脂肪释放入门脉循
环和肝脏中. 及脂肪组织中眦 a的产生是导致肥胖相关胰
岛素抵抗的重要愿固【 。有实验表明皮下和内脏脂肪基质细
胞对影响胰岛素活性的药物如Thiazelldinedi,:mes具有不同的代
谢反应Ⅲ』。最近有人建议可用表示内脏脂肪改变率/空身脂
肪改变率的敏爵指标(si)来评估各种治疗措施对NmeM和腱
休基售曩器名盛 晏 968~ 92年毕业于北京医科大学临床医学院“ 年获第三军医大学生物化学硕士学位;现为博士研究生'从事接受
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国外医学临床生物化学与检验学分册 2{)01年第22卷第3期
岛素抵抗的疗效【“】。
胰岛素抵抗也可引起葡萄糖耐爱减弱的发展.从葡萄糖耐
受减弱发展到NⅡ]cM与0细胞分泌胰岛素降低有关。因为只
有当具有毒性作用的高血糖伴随产生后.胰岛素抵抗才变得更
具破哿=性。当B细胞代偿胰岛素抵抗的能力丧先与不恰当的
高胰岛素血症相关时,胰岛素抵抗才台导致Nm 大多数
的肥胖患者均有胰岛素抵抗,但便有少部分的肥胖患者发展成
T NIIXX%
3 NⅡ]cM中的胰岛素抵抗综合征
胰岛素抵抗综台征涉及众多因素.包括胰岛素抵抗.高血
压,葡萄糖耐受.中心肥胖,高胰岛素血症.独特的血脂紊乱(包
括三脂酰甘油增高.血浆}Ⅱ)Lr胆固醇降低,血浆LDL比例增高
等量的改变和脂蛋白大小改变.IDL和}Ⅱ]L中三脂酰甘亍由含
量增加,载脂蛋白糖基化,IDL对氧化的易感性增加等质的改
变 2¨ ),血纤溶酶原澈活抑制于增加.动脉粥样硬化性疾病风
险性增加等 实验巳明确了该综台征的组分与结果测定之间
的区别(结果测定反映了NID~)M和动脉粥样硬化性疾病的发
展)。有关该综旮征的发病原因,各组分之间的关系及各组分
与结果测定之间的关系均存在许多争议,这些关系中有种族的
差异。
在75%~8o%NID~)M患者中.NⅢcM可被胰岛素抵抗、高
胰岛素血症、独特的血脂紊乱和肥胖促进。血脂的紊乱是多因
素的结果.其中胰岛素抵抗和高胰岛素血症发挥重要的作用。
实验表明.胰岛素抵抗是Ⅵ上)L浓度改变的主要决定因素,且
可通过促使高三脂酰甘油血症的发展.在u)L外型的改变中
发挥了作用[t3】。但高血压和胰岛素抵抗之间的关系很有争
议。肥胖则是胰岛素抵抗的原因而非结果。
胰岛素抵抗和/或高胰岛素血症与动脉粥样硬化的加速之
间的关系是一种联系而非偶韩的关系。流行病学研究甚至已
区分开血浆胰岛素浓度与冠心痛有相关性和无相关性的非糖
屎病^群。有关胰岛素抵抗和冠状动脉疾病或颈动脉内膜及
中闻层增厚的关系尚缺乏明确的研究结果。联合王国前暗性
糖屎摘研究(UnitedKin出 n Pl碰p tiveDiabetesSRtdy,u饪’D6)及
相关研究显示NIDEM患者经过胰岛素治疗后冠状血管或其他
微血管疾病井无增加.因此.胰岛素本身与动脉粥样硬化性的
加速并不相关。胰岛素抵抗的作用也值得怀疑+但胰岛素抵抗
综合征的其他组分如高血压、血指紊乱、中心肥胖与NIDEM患
者中见到的徽血管疾病的增加明显相关l1】。
4 N 的临床治疗研究
NIDIaVl的临床研究显示强化的降血糖、血压、血脂治疗对
NIDIaVI患者中、长期并发症的预防十分必要。慢性徽血管并
发症的降低需要控制血糖达到 m Alc<7%.血压≤ 17.3/
10.7kPa(130/80rmaHs).血浆 胆固醇≤2&-~d/L(100m?,/
d1)⋯ 对NIDCM患者高血糖进行有效治疗时.最主要的是要
弄清各种降糖药的作用机理,它们可能的心血管风险性效应及
其他副作用。目前NIDCM 治疗药物包括巳广泛应用于临床治
疗的磺腮类、双胍类、胰岛素促分泌剂、ThiazolMinedinr~、azo-
lidinedi~ea、 糖苷酶抑制剂等。其中T a∞l L出ned n髓作为胰
岛素增强于.通过与桉爱悻PPAR相互作用.对NIDCM特别是
胰岛素抵抗引起的各种紊乱有良好的效果I14 J。amltdinedics~es
作为胰岛素受体的盘调节子,蛋白酷氨酸磷酸酶(FIPase)lB的
抑制于正准备用于肥胖、胰岛素抵抗和NIDE~ 的治疗“ 。其
他可能的Nm 治疗药物包括重组^胰岛素样生长因子1
(thl~'-1)、钒酸盐(V~,adiura)、瓣高脂肪酸抑制剂、胰高血糖素
样肤I(GLP-1)、B_肾上腺素澈动剂( 甜rer】e哂c蹲∞is[)等,其中
钒酸盐曲潜在治疗作用很受关注.现巳开发出许多钒醴盐有机
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复台物.它们对 DcM伴胰岛素抵抗的患者疗效显著.安皇而
易于吸收.有望成为一种新的NmcM治疗药物 j。这些口甩
降糖药增加了内源性胰岛素的分泌,降低了胰岛素抵抗.或通
过延缓各种碳水化台物的吸收.降低 了补周血糖。NⅡ]cM 的
中、长期血糖控制需要这些 口服降糖药渐进性的联台治疗.最
后需要口服降糖药和胰岛素的联合治疗。
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