树突状细胞与调节性T细胞相互作用研究进展

[文章编号】 1000—4718(2008)03—0610—07 生国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2008。24(3)：610—616 · 综 述 · 树突状细胞与调节性 T细胞相互作用研究进展水 黄立锋， 姚咏明 ， 盛志勇 (解放军总医院第一附属医院全军烧伤研究所基础部，北京 100037) Recent advances in the correlations between dendritic cells and regulatory T cells HUANG Li—feng，YAO Yong—ming，SHENG Zhi—yong (Basic Research Department ofBurns Institute，First Hospital Affiliated to PLA General Hospital， Beijing 100037，China．E—mail：c @sina．corn) 【A Review】 Dendritic cells(DCs)，representing a heterogenous population of professional antigen—presenting cells，are the initiators and modulators of the immune responses．Studies indicate that regulatory T cells contrlbute to im． mune nullipotency and immune suppression via cell—cell contact or cytokine secretion．These two kinds of cells may be valuable tools for modulming immuni~in the setting of auto—immunity，cancer，chronic viral infections and graft rejec- tion，etc．Here we discuss the current knowledge on the functions of regulatory T ceHs and denditic ceHs—based imm uno— regulation and the applications． [关键词] 树突细胞；调节性 T细胞；免疫调节 [KEY WORDS] Dendritic ceHs；Regulatory T cells；Immunoregulation [中图分类号] R363 [文献标识码] A 树突状细胞(dendritic cells，DCs)是 1类复杂且 具有异质性、可塑性的细胞，系“专职的”抗原提呈细 胞(antigen presenting cells，APCs)，也是体内主要的 可激活“初始型”免疫反应的细胞。它参与了机体免 疫应答或免疫耐受的全过程，DCs在机体免疫系统 中的重要作用 Et益引起人们的重视。而近年来在免 疫学领域的另一研究热点则是对调节性 T细胞(reg． ulatory T cells，Tr细胞)的研究。Tr细胞是外周免疫 耐受新的重要作用机制，它可通过细胞接触或者抑 制性细胞因子作用于APCs或效应性T细胞，从而发 挥调节效应 ]。越来越多的研究结果证实 DCs与 Tr 细胞在人类免疫调节过程中存在着紧密联系，2者参 与了移植排斥反应、肿瘤免疫、感染性疾病和自身免 疫性疾病等病理生理过程，并与某些疾病的发生、发 展及预后相关。本文拟对 DCs和 Tr细胞在免疫调 节中的相互作用及其与某些疾病关系方面的研究进 1 DCs概述 1．1 DCs的概念 DCs是 1组具有异质性和可塑性 的非淋巴样单核细胞，在体内分布极为广泛。虽然 DCs的数量很少，但在调节免疫反应中却发挥着极 为重要的作用。 1．2 DCs的分类 DCs系一复杂而庞大的细胞家 族，在体内绝大部分淋巴组织和非淋巴组织中均有 分布。DCs依其分布大致可分为间质性 DCs、滤泡样 DCs、并指状 DCs、朗罕细胞、淋巴 DCs和隐匿细胞。 依其成熟度可分为成熟DCs与未成熟 DCs，前者高 表达主要组织相容性复合物(MHC)一I、II类分子、 黏附分子、共刺激分子，提呈抗原能力强；后者低表 达 MHC—I、II类分子、黏附分子、共刺激分子，处理 抗原能力强，提呈抗原能力低。依其起源则可分为 髓系起源 DCs和淋系起源 DCs(在人类则相应称为 DCsl和 DCs2)。 展做一综述。 1．3 DCs的生物学特性 不同成熟程度的 DCs具 [收稿日期]2006—09—04 [修回日期]2006—12—26 [基金项目]国家重点基础研究资助项目(No．2005CB522602)；国家杰出青年科学基金资助课(No．30125020) △通讯作者 Tel：010—66867394；E—mail：c_自f@sina．eom 维普资讯 http://www.cqvip.com 有不同的生物学功能，DCs前体细胞经血液到达外 周组织时转变为不成熟的 DCs，通过胞饮作用来摄 取抗原和病原体。DCs摄取抗原后，迅速通过淋巴 管的内皮细胞转移至富含 T细胞的次级淋巴器官。 在此转移过程中，DCs趋于成熟，表现为抗原摄取能 力下调，但加工、呈递抗原的能力上调，共刺激分子 的丰富表达以及树突状形态的形成；抗原呈递给次 级淋巴器官中抗原特异性 T细胞后，绝大多数 DCs 消失了，多数学者认为细胞的凋亡(apoptosis)是其主 要原因 J。总之，不成熟 DCs和成熟 DCs在对免疫 功能的调节中发挥着不同而又密切相关的作用。 1．4 DCs的免疫调节效应及其机制 DCs对免疫应 答及免疫耐受均具有调节作用。它是最重要的抗原 提呈细胞，通过其表面的 MHC类分子与肽类抗原结 合，将抗原呈递给T细胞，尤其是 CIM 辅助性T细 胞，促进 T细胞的激活和增殖，进一步诱导 CD8 细 胞毒性 T细胞的活化，产生细胞毒性效应。另外， DCs还可促进 B细胞的活化和调节体液免疫。免疫 耐受是针对特定抗原的特异性无应答状态，DCs不 仅参与 T细胞的中枢性免疫耐受，而且在淋巴器官 消除成熟 T细胞或介导无反应性外周性免疫耐受中 也发挥着重要作用 。 2 Tr细胞概述 2．1 Tr细胞的概念 Tr细胞为具有调节功能的成 熟 T细胞亚群，最初在 自身免疫性疾病及肿瘤治疗 的免疫学研究中被发现，因其具有抑制免疫反应的 作用，一直被称作抑制性 T细胞(Ts)。但随着其分 子作用机制不断被阐明，其调节功能在机体免疫自 稳、移植耐受、肿瘤免疫、过敏反应及微生物感染方 面都得到了证实。 2．2 Tr细胞的分类 现在发现具有调节功能的 T 细胞有很多亚群，可根据它们的表面标记、细胞因子 分泌和发挥作用的方式来分类。目前研究最多的， 同时也甚为重要的是 CIM CD25 Tr细胞。CIM CD25 Tr细胞可组成性表达许多细胞表面分子，包 括 CD25、CIM5RBlow、CD62L、CD103、细胞毒性 T淋 巴细胞相关蛋白4(CTLA 4)和糖皮质激素诱导肿瘤 坏死因子受体(GITR)；其另一共性是分泌转化生长 因子(TGF)一B和白细胞介素(IL)一1O，这2种细胞 因子可参与Tr细胞对部分体内免疫应答的调节 。 与其它细胞因子不同的是叉头翼状螺旋转录因子 (forkhead box protein P3，鼠类 为 Foxp3而人类 为 FOXP3)，它特异地表达于CIM CD25 Tr细胞，可作 为鉴定 Tr细胞最可靠的标志。Foxp3基因改变所致 转录因子的功能异常直接影响 Tr细胞表型及活性 的发挥，故对其基因及表达产物的关注成为 Tr细胞 研究中的热点。除 CIM CD25 Tr细胞外，在 CD8 T细胞、NK细胞、CIM CD25一T细胞中还存在其它 具有免疫抑制活性的细胞，它们均归属于Tr细胞。 2．3 Tr细胞的功能特性 Tr细胞具有免疫无能性 和免疫抑制性 2大特性。免疫无能性表现在对高浓 度 IL一2的单独刺激、固相包被或可溶性抗 CD3单 抗以及抗 CD3单抗、抗 CD28单抗的联合作用呈无 应答状态，也不分泌IL一2。当经T细胞受体(TCR) 介导信号刺激并有高浓度外源 IL一2存在的情况 下，CIM CD25 Tr细胞可活化并增殖，但其增殖程 度较 CIM CD25一T细胞弱很多。CIM CD25 Tr细 胞的免疫抑制性表现在经 TCR介导的信号刺激活化 以后能够抑制 CIM 和 CD8 T细胞 的活化和增 殖 。 2．4 Tr细胞的作用机制 Tr细胞对效应性 T细胞 的抑制效应主要通过细胞接触机制和细胞因子分泌 方式起作用。另外还可以通过感染耐受机制诱导初 始 CIM T细胞分化为抑制性细胞。其抑制机制涉 及多个膜表面分子、细胞因子和其它可溶性因子的 作用。目前，关于 Tr细胞对效应性 T细胞的接触抑 制是否通过 APCs介导仍存在许多争议。 3 Tr细胞与 DCs的相互作用 3．1 Tr细胞对DCs的作用 研究证实CIM CD25 Tr细胞可在体外诱导 DCs共刺激分子 CD80和 CD86(B7)的下调，且下调幅度非常明显，其原因是 Tr细胞抑制了 DCs对 T细胞增殖反应的诱导。进一 步发现，Tr细胞的下调作用可被 CTLA一4快速 稳定地阻断 J。因此可以认为，Tr细胞对 DCs的下 调并不是由于 Tr细胞对可高水平表达共刺激分子 DCs的选择性杀伤作用，而是通过 CTLA一4依赖途 径对 DCs共刺激分子进行下调实现的。Wang等 J 在对移植排斥反应进行研究后发现，受 Tr细胞作用 而产生的凋亡细胞具有同步传递抑制信号功能且对 排斥反应中的 DCs具有免疫抑制特性，DCs在捕获 这种凋亡细胞后随即丧失分化成熟能力。体外实验 表明，Tr细胞不仅可以直接抑制普通 T细胞功能，而 且可以对巨噬细胞和由单核细胞衍生而来的 DCs抗 原提呈功能产生抑制反应。Tr细胞对 DCs共刺激分 子表达及致炎细胞因子分泌具有阻遏作用，处于待 激活状态的Tr细胞能明显抑制由Toll受体(TEn)介 导骨髓来源 DCs的成熟。虽然 IL一1O在抑制细胞 因子分泌过程中起着关键作用，但要阻止 DCs细胞 的表型成熟仍需借助于细胞间的相互接触抑制，而 不依赖于IL一10、TGF—B及CTI_~-4的作用。 维普资讯 http://www.cqvip.com 有资料提示，DCs标记物的成熟和许多可促进 类浆 DCs成熟的细胞因子对 Tr的抑制反应并不敏 感，故人类 Tr细胞可以通过抑制骨髓而非类浆细胞 来源DCs的成熟进而启动体内免疫耐受效应 ]。利 用 mRNA电穿孔法可将肿瘤特异性抗原引入小鼠未 成熟 DCs中从而进行有效的基因传递。van Meir— venne等 率先探讨了把经 mRNA电穿孔预处理的 DCs作为免疫疫苗的可行性。对早期 DCs成熟分化 动力学及脂多糖(LPS)刺激不同阶段 DCs表型成熟 度进行观察后发现，mRNA电穿孔法可抑制 IL一 12p70、IL一6和肿瘤坏死因子(TNF)一Ot的分泌，在 体内经 mRNA电穿孔处理的DCs能够诱导细胞毒性 T淋巴细胞(CTL)产生有效免疫应答。经处理后。成 熟 DCs较未成熟 DCs具有更强的诱导抗原特异性 CD8 CTL产生应答反应的能力。此外，若在 DCs免 疫接种前将体内CIM CD25 Tr细胞剔除，则无论是 在反应初始阶段还是在记忆细胞效应阶段 ，CTL应 答能力均显著提高，该结论在预防肿瘤发生的实验 中进一步得到了证实。TCR和补体调节剂 CIM6对 人 CIM T淋巴细胞的共激活作用可诱导 Trl样 Tr 细胞生成，此类细胞通过 IL一10的分泌能够抑制 T 细胞增殖，但其对DCs的活化和成熟却无明显影响。 其具体机制在于，Tr细胞对 DCs成熟的抑制作用被 同期分泌的大量粒 一巨噬细胞集落刺激因子(GM— csr)、可溶性 CD40L、促 DCs分化因子和 IL一10的 反向抑制效应所抵消。这样，由CIM6诱导生成的Tr 细胞即可发挥特殊的细胞因子效应 一在抑制 T细胞 反应的同时却允许 DCs的活化。体内具有这种特性 的Tr细胞可在宿主与外界环境交界部位发挥其特 殊作用。如在胃肠道内，Tr细胞的这种特性可确保 机体在对体内共生细菌无应答的同时维持对由外界 侵入的病原体的正常反应性 ¨。 Veldhoen等 ¨将 DCs与 CIM T细胞或 CIM CD25 Tr细胞进行共培养，观察它们 12 h内在表达 促炎因子 IL一6和抗炎因子 IL一10过程中的彼此影 响。结果表明，这一时段内稳定的 T细胞与 DCs间 的相互作用决定了体内耐受和免疫反应的发展及转 归方向。IL一6和 IL一10由 LPS刺激 DCs所生成， 但此反应受 2种 T细胞群落相互作用的调控。幼稚 性 CIM T细胞可使 IL一6与 IL一10产量的均衡性 发生改变，而CIM CD25 Tr细胞却具有与之相反的 作用。CD8 T细胞或记忆性 CD4 T细胞则不会通 过对 DCs的刺 激而影 响主要细胞 因子 的诱 生。 CIM CD25 Tr细胞在与幼稚 CD4 T细胞共培养时 占有明显功能优势，可显著抑制 IL一6的产生。在 加入 LPS后，CD4 CD25 Tr细胞会失去其优势；而 CD4 CD25 Tr细胞对 IL一10的生成具有促进作 用。由以上资料可推论，在与病原体相接触后，DCs 与 CIM T细胞间的相互作用可能对细胞局部微环 境中初始免疫反应的强度及走向造成影响。采用体 内双光束激光扫描显微镜观察证实，在Tr细胞缺失 条件下，淋巴结内自身抗原特异性 T细胞的活性也 随之降低，T细胞与 DCs的接触时间更为持久。这 说明Tr细胞可以在 DCs活化未致敏 T细胞时发挥 其对两者稳定接触的削弱作用，从而对初期免疫反 应产生影响 引¨。Nagatani等【l纠报道，抗原特异性幼 稚 T细胞能在人潘氏淋巴结(Peyefs patches)内蓄 积，捕获抗原后的DCs可与这些 T细胞作用，其中部 分 T细胞获得与 CIM CD25 Tr细胞和 CCPO 肠道 T细胞类似的表型。 3．2 DCs对 Tr细胞的作用 DCs对于 CIM CD25 Tr细胞的发育及其功能的发挥具有重要影响，而 Tr 细胞在维持外周耐受和防止自身免疫性疾病的发生 中起关键作用。胸腺髓质内呈簇状生长的上皮细胞 构成胸腺小体(Hassall’S corpuscles，哈塞可氏小体)， 胸腺小体能够在抗胸腺细胞凋亡和促胸腺细胞成熟 中发挥作用，但其具体作用机制仍未阐明。Watan— abe等 证实胸腺小体可表达胸腺基质淋巴细胞生 成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)，人类TSIJP 能活化 CD1lc DCs，使 其高 水平 表 达 CD80和 CD86。受 TSLP作用的 DCs能够诱导 CIM CD8一 CD25一胸腺 T细胞向CD4 CD25 FOXP3 Tr细胞增 殖分化。该诱导反应依赖于 MHC—II的作用以及 CDS0、CD86和 IL一2的存在。利用免疫组织化学方 法观察发现，胸腺髓质内的CD25 CTLA4 Tr细胞与 DCs的活化成熟以及 TsIJP的表达均有关系 引¨。在 对小鼠淋巴器官进行培养时，CD86 DCs可诱导抗原 特异性 Tr细胞增殖并增强其抑制效应。在包括非 肥胖性糖尿病在内的几个动物模型中，定 向于某一 自身抗原的 Tr细胞可阻断由多个靶器官抗原诱导 的自身免疫应答反应【l 。Banerjee等 ¨发现人类 骨髓来源的 DCs对于 FOXP3 Tr细胞的活化作用要 优于其它抗原提呈细胞，DCs与 自体 T细胞共培养 可增加 Tr细胞数量以及 FOXI~蛋白在细胞中所 占 比例。这种扩增作用可被包括内源性 IL一2、DCs—T 细胞接触以及 CD80／86膜表面共刺激分子在内的多 种因素所强化。 DCs同时也可刺激 CD25一T细胞来源的Tr细胞 成熟，其诱导效应依赖于成熟 DCs本身的特性以及 由DCs活化的炎性细胞因子所起作用。取自健康供 维普资讯 http://www.cqvip.com 体和骨髓瘤患者的 DCs所诱生的 Tr细胞可有效地 抑制混合细胞反应(MLR)中的T细胞效应。接受经 DCs处理后炎性细胞因子注射治疗的3例骨髓瘤患 者体内 FOXF3+Tr细胞数量均迅速增加，而反观脾 脏细胞却无此能力，且在培养过程中并不需要 IL一2 和 CD80／86的参与。将受 DCs扩增作用得来的 Tr 细胞植入已接受非致死剂量照射的宿主体内后，Tr 细胞可对由 CD4 CD25一T细胞引起的移植物抗宿 主病进行免疫干预。研究表明 LPS通过与 DCs作用 时间的长短，对 DCs功能产生不同的影响。小鼠接 受皮下 LPS攻击后，活化了骨髓细胞衍生的早期 DCs(early DCs，eDCs)进而促进免疫耐受的发生。 eDCs的这种效应与其分泌 IL—l2能力的丧失有关， 体内自然产生的 CD4 CD25 Tr细胞也可部分介导 此效应。当小 鼠皮下注射 eDCs后，CD4 CD25 GITR FOXF3 Tr细胞数量明显增加，且 eDCs可诱 导 Tr细胞通过细胞接触作用抑制 CD4 CD25一效应 T细胞的增殖。Maksimow等 将可表达 E．G7卵清 蛋白淋巴瘤细胞的卵清蛋白接种于 C57BL／6小鼠胰 岛并在小鼠体内接种 DCs疫苗。结果显示 DCs疫苗 可诱导强烈的致 E．G7卵清蛋白淋巴瘤细胞清除的 CTL免疫反应。进一步研究发现，具备 内涵体加工 能力的抗原修饰作用能够激活CD4 T细胞，但削弱 了DCs疫苗的保护效应。若在接种前剔除CD25 Tr 细胞则可恢复 DCs疫苗的保护效应并可清除小鼠体 内可表达 自身抗原卵清蛋白的淋巴瘤。由此推断若 能人为对 CD25 Tr细胞功能进行抑制，就可以利用 DCs疫苗来对淋巴瘤细胞进行标记，并改变CD4 T 细胞对 Tr细胞的刺激作用。 针对病原体的免疫反应需要维持在适当水平以 减少对组织的损伤，然而这样的免疫状态却可能给 某些病原体在体内持续性感染提供了机会。在对此 类免疫进行调节中，IL—l0扮演着关键的角色。由 人合胞体病毒刺激产生的类浆Des(pDCs)可诱导同 种幼稚CD4 T细胞向细胞毒性Tr细胞分化，由此而 来的 Tr细胞又可反作用于与之共存的幼稚 CD4 T 细胞，抑制其增殖反应。IL一3刺激生成的 pDCs或 骨髓来源的 DCs却不能诱导这类 Tr细胞产生。干 扰素 一Ot和IL—l0与 Tr细胞抗原无反应性及其它 调节特性密切相关。与pDCs共同培养的 CD4 T细 胞在 IL—l0参与前提下可以表达粒酶 B和穿孔蛋 白并具细胞毒素活性，提示此类 DCs亚群在抑制过 度炎症反应及诱导病毒持续感染 中发挥特殊作 用[1引。DCs可启动T细胞的抗肿瘤免疫反应，但体 内不同DCs亚群在对 T细胞反应调节过程中所起确 切作用仍不清楚。Zhang等 对卵清蛋白诱导特异 性 T细胞反应过程中 CD4一CD8一、CD4 CD8一和 CD4一CD8 DCs的提呈作用进行了对比观察。结果 证实除 CD4一CD8一DCs亚群外，其他 DCs亚群均可 刺激体内同种异体或自体卵清蛋白特异性 CD4 和 CD8 T细胞增殖。CD4 CD8一和 CD4一CD8 DCs诱 导了强烈的肿瘤特异性 CD4 Thl细胞反应和 CTL 介导的保护性 CD8 抗肿瘤免疫反应；而 CD4一CD8一 DCs由于其较低的成熟度和可分泌 TGF—B特性，决 定了它诱导 IL—l0分泌型 CD4 Tr细胞的增殖反 应。若将这类Tr细胞植入接种有CD4一CD8 DCs动 物体内则阻止抗肿瘤免疫反应的发生 。总之， DCs是诱导刺激性 T细胞还是 Tr细胞决定于 DCs 的成熟程度。炎性因子缺乏时，未成熟 DCs刺激静 息型 T细胞增殖的能力很弱，这可能诱导免疫耐受。 不成熟 DCs的负调节功能可通过免疫调控因子，如 TGF—B、前列腺素和 IL—l0得以加强。因此，在外 周免疫中，机体是形成免疫耐受还是免疫应答决定 于未成熟 DCs和成熟 DCs间的比例。 4 Tr细胞、DCs与疾病的关系及其临床意义 DCs是经典的抗原提呈细胞，而 CD4 CD25 Tr 细胞则被公认为经典的具有调节作用的 T细胞。 DCs不仅可以通过摄取、加工和提呈作用诱发 T细 胞免疫，而且可通过对 T细胞的删失作用和／或对 Tr 细胞的诱生作用来介导免疫耐受 的发生。CD4 CD25 Tr细胞通过抑制 CD4 、CD8 T细胞、B细 胞、巨噬细胞、DCs和 NK细胞功能来维持免疫耐受。 如果在 DC和 CD4 CD25 Tr细胞间不存在相互作 用，那么很难想象机体还具备维持免疫与耐受间堪 称精妙平衡的能力 J。 在小鼠转移性结肠炎模型中，Leithauser等 发 现大肠 DCs群落大量表达 MHC—II、CD40、CD80和 CD86分子，DCs增殖 时亦 表达 Tr特异 标记 物 Foxp3，且与 CD103 CD25一Tr细胞伴随出现 。因 此，DCs与 CD103 CD25一CD4 FOXP3 Tr细胞增殖 分化参与了鼠转移性结肠炎的发病过程。Ghiring- helli等 证实在TGF—B受体 一Ⅱ信号作用下，自 然产生的 CD25 T细胞增殖会造成 CD4 CD25 Tr 细胞在体内的蓄积。肿瘤增生过程中，骨髓来源的 幼稚 DCs亚群可驻扎在淋巴结内，这类 DCs亚群在 TGF—B参与下同样能选择性促进鼠类 Tr细胞的增 殖。据报道，功能性 pDCs可以在卵巢癌患者肿瘤微 环境中蓄积，腹水中癌性抗原衍生的 DCs可诱导肿 瘤相关抗原特异性 CD8 效应 T细胞产生。令人惊 讶的是，这 种 pDCs还 可 诱 生 IL一10 CCR7 维普资讯 http://www.cqvip.com CD45RO CD8 Tr细胞。现已发现肿瘤 pDCs诱生 的CD8 Tr细胞具有以下4种特性：①细胞的生成 并不依赖于CD4 CD25 Tr细胞；②这类细胞通过IL 一 1O作用抑制骨髓 DCs介导的肿瘤相关抗原特异 性效应T细胞功能；③经骨髓来源的DCs反复刺激 作用，被CD8 Tr细胞抑制的T细胞增殖能力可以得 到部分恢复，但其功能却无法恢复；④CD8 Tr细胞 可表达功能性 CCR7，并伴随淋巴趋化因子 一单核细 胞炎性蛋白一3p(MIP一3p)的移动而发生迁移 。 pDCs代表了 1类对病毒感染发生反应时可产生 I型 干扰素的特殊细胞群体。有资料显示，在 TLR9和 CD69作用下，人类 pDCs不仅可以活化 自体 NK细 胞，还可增强其细胞毒性。同时，pDCs诱导 CD56 CD16一NK细胞的选择性增殖，该效应在 IL一2参与 下可被自体 CD4 CD25一Th细胞强化。CD4 CD25 Tr细胞则完全阻断这种 IL一2依赖性 NK细胞的增 殖反应，然而由 pDCs单独诱导的 NK细胞活化或增 殖效应却不受Tr细胞影响 J。Kared等 发现若 同时补充 pDCs和功能性 CD4 CD25 Tr细胞，再应 用粒细胞集落刺激因子治疗能预防 NOD小鼠糖尿 病的发生。 艾滋病患者体内HIV病毒与 DCs间的相互作用 可导致后者始终处于不成熟状态，在此过程 中DCs 向淋巴结部位移动，从而诱导 T细胞免疫耐受。研 究还发现在未受 HIV病毒感染部位的淋巴结内也可 蓄积有大量未成熟 DCs和具有调节功能的 T细胞。 当患者接受高强度抗逆转录病毒治疗 (HAART)后 DCs随之消失，而 T细胞依然存在。将取 自未受HIV 病毒感染部位淋巴结内DCs与同体正常 T细胞进行 共培养后观察到前者能诱导 T细胞 向 Tr细胞转 化 ，故推测 HIV可刺激大量促使 T细胞产生耐受 反应的 DCs生成，其后产生的Tr细胞可导致机体对 HIV的免疫无应答。 对致耐受性 DCs诱导分化的成功开创了治疗自 身免疫及炎症性疾病的崭新道路。应用免疫抑制性 神经肽 一血管活性肠肽(VIP)可诱导人类致耐受性 DCs的产生，这类 DCs刺激 CD4 和 CD8 Tr细胞由 其各自原始亚型分化成熟。伴随 DCs细胞分化而生 成的 CD4 Tr细胞在表型及分泌细胞因子方面均与 经典 Tr细胞类似，而 CD8 Tr细胞可刺激 CD8 CD28一CTLA4 T细胞数量增加。CD4 和 CD8 Tr 细胞在早期即可抑制抗原特异性 Thl细胞介导的免 疫反应_27]。Haas等 应用糖皮质激素对多发性硬 化症复发进行选择性治疗，发现静脉注射甲基强的 松龙(IVMP)会对 DCs和 Tr细胞功能产生影响。另 一 实验性治疗案例则是对多发性硬化症复发患者骨 髓和类浆细胞来源的 DCs及 Tr细胞进行量化 分析，结果发现与对照组相比，治疗组 CD4 CD25 Tr细胞所占比例明显增高，给药 5 d后活化的 T淋 巴细胞、pDC和 CD11c mDCs数量有所减少。这些 细胞亚群的变化同时也反映了药物所具有的免疫抑 制性 。有人应用抗 一TNF(阿达木单抗)抗体治疗 类风湿性关节炎(RA)患者，同时利用流式细胞技术 对 CIM CD25 Tr细胞、CIM CD25一T细胞、体外和 胞内DCs以及 DCs来源的细胞因子等进行检测。结 果显示，与对照组相比，抗 一TNF治疗前后 RA患者 体内Th2细胞促 DCs增殖能力下降趋势没有发生变 化，但在骨髓来源的 DCs群落中发现有胞内细胞因 子 TNF—d和IL一113生成。此外，抗 一TNF治疗后 RA患者 CD4 CD25 Tr细胞数量较对照组明显减 少，表明抗 一TNF抗体确实是 1种有效的抗炎药物。 治疗中随着活性 CD4 T细胞数目减少，与疾病相关 的多项重要指标也随之趋于正常 j。 5 小结 DCs是体内最重要的抗原提呈细胞，其广泛分 布、亚群复杂，能捕获、处理、提呈抗原，具有迁移能 力，并参与淋巴细胞激活、生长和分化，进而调节机 体对抗原产生不同的免疫应答方式：免疫激发或免 疫耐受以及相应的免疫应答类型：细胞免疫或体液 免疫。Tr细胞主要来源于胸腺，具有多种独特的特 征，包括识别 自身抗原肽、分泌抑制性细胞因子等。 可下调自身反应性 T细胞的免疫反应、抑制传统T 细胞的活化及促进抑制性细胞因子的分泌等，在维 持机体内环境的稳定、肿瘤免疫监测、诱导移植耐受 和自身免疫性疾病的发生中发挥重要作用。DCs与 Tr细胞在机体免疫调节中分工不同，但彼此间存在 着对话和沟通，有着千丝万缕的联系。它们的免疫 调节效应都是由多种膜功能分子和分泌不同细胞因 子的功能亚群共同担负，其功能亚群的紊乱可能与 多种疾病的发生有关。经不同诱导条件体外可获得 相应的亚群细胞，这些亚群细胞具有潜在的临床应 用前景。关于 DCs与 Tr细胞作用尚有许多问题需 要深入探讨 ，对 2者相互作用机制的进一步研究将 有助于加深对机体免疫调节过程的了解及对 自身免 疫性疾病、肿瘤、移植排斥等的病理生理反应的认 识，并为临床相关疾病的免疫治疗开辟新途径 II J。 [参 考 文 献] [1] Chatila TA．Role of regulatory T cells in human diseases [J]．Allergy Clin Immunol，2005，l16(5)：949-959． [2] 曹雪涛．树突状细胞的研究热点及其与疾病的防治 维普资讯 http://www.cqvip.com [J]．中华医学杂志，1999，79(3)：163—164． [3] Hock BD，Roberts G，McKenzie儿，et a1．Exposure to the electrofusion process can increase the immunogenicity of human cells[J]．Cancer Immunol Immunother，2005， 54(9)：880—890． [4] Yagi H，Nomura T，Nakamura K，et a1．Crucial role of FOXP3 in the development an d function of human CD25+ CIM + regulatory T cells[J]．Int 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COX一2可能影 响 MRP的表达，COX一2可能具有调节 MRP的作用 ，Soslow 等[5 认为可能是 COX一2表达上调引起前列腺素合成增加， 诱导PKC表达、而PKC的表达又诱导 P一印的表达所致，并 且此作用可被特异性 COX一2抑制剂阻断 ，因此特异性 COX 一 2抑制剂就可以通过降低 P—gP表达、抑制其作用而达到 减弱对化疗药物 的抵抗、提高化疗效果 的 目的。COX一2、 MRP均在腺癌较鳞癌有高表达，且经过统计学分析有显著差 异，与肺腺癌较鳞癌易于转移，对化疗易形成耐药相一致。 本次研究结果表明 COX一2的表达与 MRP表达显著相关 ， 为进一步研究肺癌中COX一2参与 MRP的表达可行性提供 了一定的基础。有必要进一步深入研究 COX一2及其抑制 剂参与 MRP表达调节的机制 ，这有助于加深对肿瘤多药耐 药以及 COX一2在肿瘤发生发展过程中作用的认识，为进一 步寻找新的逆转肿瘤多药耐药药物开拓视野。 [参 考 文 献] [1] Johnson DH，Csiki A，Gonzahz C，et a1．Cyclooxygenase 一 2(COX一2)inhibition in non—small cell lung cancer (NSCLC)：Pre—liminary results of a phase lI trial[J]． Proc Am Soc Clin Oncol，2003，22(4)：64O一646． [2] Cao Y，Prescott SM．Many actions of cyclooxygenase一2 in cellular dynamics and in cancer[J]．J Cell Physiol， 2002，190(3)：279—286． [3] 庞瑞萍，胡吕津，曾志荣，等．塞来昔布诱导不表达环 氧合酶一2的胃癌细胞凋亡研究[J]．中国病理生理杂 志，2006，22(5)：842—845． [4] Takahashi T，Kozaki K，Yatnhe Y，et a1．Increased ex- pression of COX 一2 in the development of human lung cancers[J]．J Environ Pathol Toxicol Oncol，2002，21 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