细菌耐药特点与抗生素选择

社 区 甩 药 指 导 CHINESE CoM MtJNI TY DoC TC)I~S 谢清泉 程广翠 136200吉林省辽源市中心医院检验科 细菌的耐药机制 细菌耐药性有天然和获得两种，前者 是通过染色体 DNA突变所致，后者往往 是质粒、噬菌体及其他遗传物质携带外来 DNA片段导致的耐药性。 13一内酰胺酶：细菌产生的 13一内酰 胺酶可与 B一内酰胺环发生反应，使抗生 素被水解。13一内酰胺酶通过活性作用 位点对 B一内酰胺环上的羧基碳发生亲 核攻击使环打开，进而使其产生耐药性。 金黄色葡萄球菌的 13一内酰胺酶一直较 少发生进化。超广谱 13一内酰胺酶(ES— BL)介导了细菌对青霉素和一、二、三代 头孢菌素以及单环菌素耐药，但对头霉 素、碳青酶烯及酶抑制剂敏感。 钝化酶的产生：氨基糖苷类钝化酶是 细菌对氨基糖苷类抗生素获得性耐药的 主要机制，此酶是通过质粒介导由革兰阴 性菌或部分阳性菌产生的钝化酶，能使氨 基糖苷类抗生素失活。 青霉素结合蛋白的改变：在革兰阳性 细菌中细菌获得外源性 DNA，编码产生 新的抗生素低亲和力的青霉素结合蛋白 (PBP)或 PBP本身发生修饰导致对抗生 素的亲和力下降。前者是耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌(MRSA)对所有 13一内酰 胺类抗生素耐药的原因。 药物作用靶位的改变：细菌通过改变 与抗生素结合靶位使抗生素不易结合，是 耐药发生的重要机制。如核糖体靶位酶 亲和力的改变导致对四环素、红霉素、喹 诺酮、氨基糖苷类、甲氧嘧啶、磺胺类抗生 素耐药；核糖体位点的改变引起对大环内 酯和林可霉素类抗生素耐药；对革兰阴性 菌如肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌而言， DNA螺旋酶的改变是对喹诺酮类抗生素 耐药的重要机制，核酸合成途径中序列靶 位的改变导致对磺胺 一甲氧嘧啶耐药，二 氢叶酸还原酶改变导致甲氧嘧啶耐药。 抗菌药物渗透障碍：外膜蛋白减少： 细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍 抗生素进入菌体有着重要作用。铜绿假 单胞菌失去特异性外膜蛋 白一D2后，对 细菌耐药特点与抗生素选择 亚安培南发生耐药。 药物外排作用：在某些细菌的外膜上 还有特殊的药物泵出系统，使菌体内的药 物浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药。 这一过程是细菌对四环素、大环内酯类抗 生素耐药的主要机制，也是金黄色葡萄球 菌对喹诺酮耐药的机制。铜绿假单胞菌 MexAB—oprM系统通过外排，可介导对 多种抗生素耐药。 代谢途径的改变：染色体突变导致 PABA增多是奈瑟菌属和金黄色葡萄球 菌对磺胺耐药的主要机制。大肠埃希菌、 肺炎链球 菌、脑膜炎奈 瑟菌 的耐药与 dhps基因有关，突变的 dhps的基因编码 产生对磺胺低亲和力的 DHPS。 细菌生物被膜：对抗菌药物高度耐受 性的细菌生物被膜(BF)是细菌为适应环 境而形成的。系细菌吸附于生物材料或 机体腔道面，分泌多糖基质、纤维蛋白、 脂蛋白等，将其自身克隆包绕其中而形成 的膜样物。BF可以保护细菌逃逸宿主免 疫和抗菌药物的杀伤作用。 临床常见细菌的耐药性 近年来，细菌耐药性研究主要有：① 耐甲氧西林的葡萄球菌和耐氨基糖苷类 抗生素的多重耐药的葡萄球菌；②耐万古 霉素的多重耐药的肠球菌；③耐 13一内酰 胺类和大环内酯类的多重耐药的肺炎链 球菌；④产超广谱 13一内酰胺酶及 AmpC 酶的革兰阴性杆菌；⑤非发酵糖菌群的多 重耐药问题等。 耐甲氧西林葡萄球菌：13一内酰胺类 抗生素与 PBPs结合，MRSA由结构基因 mecA编码产生青霉素结合蛋 白 PBP一 2a。 耐万古霉素的肠球菌：肠球菌对万古 霉素耐药主要有 5种表型 AanA、AanB、 VanC、VaJ1D、VanD和 VanE。AanA对万 古霉素和替考拉宁呈高水平耐药，AanB 对万古霉素呈不同程度耐药，对替考拉宁 敏感 ；VanC对两种抗生素呈低水平耐药。 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和耐氨 苄西林的流感嗜血杆菌：肺炎链球菌对红 霉素耐药率很高，高耐株 (MIC>256 g／m1)占耐药菌株80％一90％。对阿莫 西林／克拉维酸及三代头孢菌素有较好的 敏感性。 14中国社区医师 -医学专业半月刊2008年第24期 (第10卷总第201期 流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率 在4．8％～9．7％，p一内酰胺酶阳性率有 增长的趋势。 产超广谱酶 13一内酰胺酶及 AmpC 酶的革兰阴性菌g由细菌产生 13一内酰胺 酶介导的耐药基因发生突变后可以产生 新的 13一内酰胺酶，可水解 13一内酰胺类 药物、广谱头孢菌素。产ESBLs的细菌多 为杆菌科细菌。 非发酵菌：非发酵菌在临床分离菌株 的比例逐年增高，这可能与临床上多种广 谱抗生素尤其是三代头孢菌素和碳青霉 烯类抗生素广泛使用有关。抗生素使用 与产生耐药株的关系，其危险系数依次 为：亚胺培南 44、环丙沙星9．2、哌拉西林 6．2 抗菌药物的使用 对于苯唑西林耐药的葡萄球菌属，可 推荐所有 13～内酰胺类，酶抑制剂和碳青霉 烯类均耐药。四环素敏感的所有菌属对多 西环素、米诺环素敏感；红霉素敏感和耐药 的链球菌属对罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉 素、地红霉素敏感和耐药。氨苄西林敏感和 耐药的肠球菌可推荐的结果是，不产 13一内 酰胺酶的肠球菌对阿莫西林、哌拉西林及其 与酶抑制剂的复合剂敏感和耐药。青霉素 敏感的葡萄球菌属、淋病奈瑟菌对所有青霉 素类、13一内酰胺类抑制剂复合物、头孢类、 碳青霉烯类敏感。 氨苄西林敏感的粪肠球菌属对亚胺 培南敏感。青霉素敏感的链球菌对氨苄 西林、阿莫西林、阿莫西 克拉维酸、头 孢克洛、头孢唑啉、头孢地尼、头孢吡肟、 头孢丙烯、头孢噻肟、头孢布稀、头孢曲 松、头孢呋辛、头孢泊肟、头孢噻吩、头孢 匹林 、头孢拉定、亚胺培南、氯碳头孢和梅 洛培南敏感。 头孢噻吩敏感和耐药的肠杆菌科对 头孢匹林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢克 罗、头孢羟氨苄敏感和耐药。氨苄西林敏 感和耐药的所有菌属对阿莫西林、巴氨西 林、氨环已西林、海他西林敏感和耐药。 磺胺异恶唑敏感和耐药的所有菌属对所 有磺胺类敏感和耐药。奈啶酸耐药的肠 杆菌科对所有喹诺酮类耐药。头孢噻吩／ 头孢唑啉敏感的肠杆菌对所有头孢菌素 敏感。