谷氨酰胺对胃癌患者术后化疗的影响

中 国 临 床 营 养 杂 志 CHINESE JOURNAL OF CLINICAL NUTRITION 谷氨酰胺对胃癌患者术后化疗的影响 顾远晖，蔡 辉，李一平#，李 渊 (甘肃省人民医院普外科，兰州730000) · 论 著 · 摘要：目的 探讨符氨酰胺对胃癌患者术后化疗的影响。方法 将72例胃癌术后化疗患者随机分为试验组和对 照组。试验组患者化疗期间外周静脉滴注丙氨酸一谷氨酰胺 (0．3 g／kg)，对照组予以静脉滴注同等剂量生理盐水，两组 患者普通饮食。分别于化疗前1 13和化疗结束后1 13患者血浆谷氨酰胺水平；外周血单个核细胞 (PBMC)中自介 素1 0【(IL一1 0【)、IL-2、IL-6和肿瘤坏死因子Or．(TNF—Or．)mRNA表达水平；血清总蛋白 (TP)、白蛋白 (ALB)、前白蛋 白 (PA)、视黄醇结合蛋白(RBP)、转铁蛋白(TFN)水平；血浆免疫球蛋白、T细胞亚群以及D一乳酸水平；动态观 察患者饮食及呕吐腹泻情况。结果 化疗前两组各指标差异无显著性。化疗结束后试验组谷氨酰胺，ALB、RBP、PA、 TFN，IgA和IgG，CD4 及CD4 ／CD8 水平均显著高于对照组 (P(0．05，P(0．01)；化疔结束后两组IL-6和TNF—Or． 的mRNA表达均显著升高，试验组IL一1 Or．、TNF，Or．和IL-6表达均显著低于对照组 (P(0．05，P(0．01)；试验组血浆D一 乳酸水平显著低于对照组 (P<0．05)。结论 给予术后化疗胃癌患者谷氨酰胺营养支持，可提高结构蛋白质合成，改 善营养水平，减少炎性介质表达，降低肠道通透性，改善肠黏膜屏障功能和免疫功能，有益于防治化疗并发症。 关键词：谷氨酰胺；胃癌；化疗；炎性介质；肠道黏膜屏障；蛋白质 中图分类号：R735．2 文献标识码：A 文章编号：1008—5882(2006)06—0369．05 Effects of Glutamine on Patients Undergoing Postoperative Chemotherapy for Gastric Cancer GU Yuan．hui，CAI Hui，LI Yi．ping ，LI Yuan (Department ofGeneral Surgery，the People’8 Hospital of Gansu Province。Lanzhou 730000，China) Objective To study the effects of glutamine on patients undergoing postoperative chemotherapy for gastric carcinoma．Methods Totally 72 patients were randomly divided into glutamine group(parenteral nutrition with alanine—glutamine[Ala—Gin]))and control group(standard diet)．The levels of glutamine in plasma，to． tal protein(TP)，albumin(ALB)，retinol—binding protein(RBP)，pre—al—bumin(PA)，and transfen-ing (TRF)were determined one day before and after chemotherapy．The D—lactate，immunoglobumin and T—lyre— phocyte subgroups；interleukin一1 (IL-1 )，interleukin-2(IL-2)，interleukin-6(IL-6)，tumor necrosis factor— (TNF— )in peripheral blood monocytes were measured by reversed transcription polymerase chain re- action(RT—PCR)．Symptoms oincluding vomitus，diarrhea and appetite were observed．Results Compared to the control group，the levels of glutamine，ALB，RBP，PA，TFN，IgA，IgG，CD4 and CD4 ／CD8 in glu— tamine groups were significantly higher．The D—lactate in plasma ar；d IL一1 ，IL-6，and TNF— mRNA in pe— ripheral blood monocytes decreased significantly(P<0．05)；Vomitus and diarrhea were significantly lower in glutamine group．Conclusions Glutamine suppo~s for post—operative chemotherapy of the gastric carcinoma #通信作者 副主任医师，电话：13139260727，电子邮件：caialin@yahoo．corl1．ca Vo1．14 No．6 369 维普资讯 http://www.cqvip.com 中 国 临 床 营 养 杂 志 can decrease protein metabolism and pro—inflammatory cytokines ， increase the synthesis of construction protein， improve nutrition status，improve organic immune function ， and strengthen intestinal mucoflal barrier．It pro． rides a new way to prevent and treat the chemotherapy complications ． Key words：glutamine；gastric cancer；chemotherapy；pro-inflammatory eytokines；intestinal mucosal barrier；protein Chin J Clin Nutr，2006，14(6)：369—373 消化道肿瘤患者术后化疗期间，胃肠道反应是 导致患者营养状况降低、免疫功能下降的主要原因 之一，并直接影响到患者对化疗的耐受性及疗效。 肿瘤患者本身代谢的改变，进一步加重了免疫功能 下降和化疗并发症。因此，改善肿瘤术后患者的营 养状况，维护肠道功能，减少化疗并发症，对提高 患者对化疗的耐受性有重要意义。谷氨酰胺 (gluta． mine，Gin)是肠黏膜细胞、淋巴细胞和成纤维细胞 等快速生长细胞的主要能量来源，并能为其他氨基 酸和蛋白质的合成提供氮源。本研究通过对胃癌术 后化疗患者的蛋白质代谢、肠道黏膜通透性以及炎 性介质等指标进行观察，分析谷氨酰胺的作用。 对象和方法 对象 选取本院普外科2004年7月 一2005年10 月胃癌术后化疗患者72例，随机分为试验组和对照 组，每组36例。病例的排除标准：手术无法根治的 肿瘤患者；肝、肾功能异常；高脂血症、糖尿病等 代谢内分泌异常；接受过激素或免疫治疗。两组年 龄分别为 (61．7士4．7)和 (62．5士5．1)岁，男女 比例分别为28：12和20：12。病理结果均为腺癌。试 验组和对照组远处淋巴结转移的例数分别为14和26 例，反应性增生例数分别为11和21例，两组比较 差异无显著性。 治疗方案 试验组采用丙氨酸一谷氨酰胺 (0．3 g／kg，Dipeptiven，SSPC公司)配以复方氨基酸外周 静脉滴注；对照组予以静脉滴注同等剂量生理盐水， 两组根据胃纳情况正常膳食。化疗采用替加氟+羟基 喜树碱 +四氢叶酸钙，疗程为每月7—10日，共3～6 个月。 检测指标 化疗前1 13和化疗结束后1 13检测 血浆谷氨酰胺水平 (测定采用高效液相色谱仪，Wa． ters公司，美国)；血清总蛋白 (total serum protein， TP)和白蛋白 (albumin，ALB，多功能生化分析仪 370 December．2006 测定)、前 白蛋白 (prealbumin，PA)、视黄醇结合 蛋 白 (retinol binding protein，RBP)和转 铁 蛋 白 (transferrin，TFN，放射免疫法测定)；抽取外周血， 提取单个核细胞 (peripheral blood monouclear cells， PBMC)的 mRNA，用反转录多聚酶链反应 (RT- PCR方法)检测 PBMC中自介素 (interleukin，．IL)． 1 Ot、IL-2、IL-6和肿瘤坏死因子 Ot(tumor necrosis factor．Ot，TNF． )表 达水平⋯；血浆 D．乳 酸水平 (循环 D．乳酸法测定)、应用单克隆抗体 APAAP法 测定T淋巴细胞亚群 (CD4 及CD4 ／CD8 )，利用 单向免疫扩散法测定血浆免疫球蛋白 (IgA、IgG)。 化疗结束后 1日统计呕吐、腹泻以及饮食减少患者 的例数。 统计学处理 应用 SPSSIO．0统计软件进行统计 学处理。数据采用均数±标准差表示，组问计量资 料采用独立样本 t检验或配对 t检验，计数资料采用 x 检验，P<0．05表示差异具有显著性。 结 果 血浆谷氨酰胺水平 化疗前两组血浆谷氨酰胺 水平差异无显著性；化疗结束后1日试验组谷氨酰 胺水平显著高于对照组 (P<0．01)(表 1)。 裘1 血浆谷氨酰胺水平的变化 Table l Changes of glutamine in plasma (mmol／L，，l=36) 与对照组比较 ， P<0．Ol 血清蛋白质水平 化疗前两组比较差异无显著 性。化疗结束后两组RBP，对照组PA、TFN水平均 显著下降 (P<0．05，P<0．01)；试验组 ALB、RBP、 PA、TFN水平显著高于对照组 (P<0．05，P<0．O1) (表2)。 维普资讯 http://www.cqvip.com 谷氨酰胺对胃癌患者术后化疗的影响 与化疗前 1日比较，#P(0．05，##P(0．们；与对照组比较，十P<0．05， P(0．01 炎性介质的表达 化疗前两组 PBMC中各细胞因 子表达水平差异无显著性。化疗结束后两组 IL-6和 TNF． 的mRNA表达均显著升高 (P<0．01)；试验组 IL．1et、TNF．d和 IL-6表达均显著低于对照组 (P< 0．05，P<0．O1)，IL-2表达与对照组比较差异无显 著性 (表3)。 表3 化疗前后 PBMC中各细胞因子表达的变化 Table 3 Changes of cytokine gene expression in PBMC (，l=36) PBMC：单个核细胞 与化疗前 1日比较，#P<0．01；与对照组比较，}P<0．05， }P(0．叭 肠道黏膜屏障及免疫功能的变化 化疗前两组均 未检测到血浆D哥L酸，化疗结束后试验组血浆D哥L酸 水平为 (0．08土0．02)mmol／L，对照组为 (0．13土 0．04)mmol／L，试验组显著低于对照组 (P<0．05)。 化疗前两组血浆免疫球蛋白水平差异无显著性，化 疗结束后试验组 IgA和 IgG水平较对照组显著升高 (P<0．05)(表4)。 表4 化疗前后血浆免疫球蛋白水平的变化 Table 4 Changes in immunoglohumin in two groups (s／L，，l=36) 与对照组比较，}P<0．05 血浆T细胞亚群的变化 化疗前两组差异无显 著性，化疗结束后试验组CD4 及CD4 ／CD8 较对 照组显著升高 (尸<0．05)(表5)。 胃肠道反应 对照组与试验组的呕吐率分别为 25．0％和 14．3％；饮食明显减少率分别为75．0％和 52．4％；腹泻率分别为28．6％和17．8％。试验组患者 的消化系统不良反应较对照组明显改善 (P<0．05)。 表 5 化疗前后血浆 T细胞亚群的变化 Table 5 Changes in T-lymphocyte subgroups in two groups (％。，l=36) 与对照组比较。}P<0．05 维普资讯 http://www.cqvip.com 中 国 临 床 营 养 杂 志 讨 论 恶心、呕吐和厌食是化疗常见的消化道反应。 由此引起的营养不 良和免疫功能下降会影响肿瘤患 者的治疗。Gln是血液和组织中含量丰富的氨基酸， 肠道是体内Gin消耗最大的器官，肠黏膜主要以Gln 为燃料 。肿瘤患者机体消耗 Gin增加，同时肿瘤 又影响机体 Gin的代谢，致使机体 Gin水平降低，产 生不良后果 。丙氨酸一谷氨酰胺 (Ala—Gln)稳定 性和水溶性高，能更好地补充 Gin，本研究试验组 gln水平下降明显低于对照组。 Gin不仅可在细胞内氧化供能，为其他氨基酸、 蛋白质的合成提供氮源，同时 Gin也是肠黏膜细胞、 淋巴细胞等快速分裂细胞增殖时核酸合成的底物， 是肠道修复最重要的营养物质 J。在肿瘤手术、化 疗损伤等应激状态下l6j，由于蛋白质合成减少、分 解增强，往往出现负氮平衡，表现为 TP、ALB水平 降低。两组 TP水平下降不明显，可能与患者在化疗 期间药物代谢 、化疗时间以及观察时间等有关；而 RBP、PA则能敏感地反映蛋白质急性改变，它们在 两组间的显著差异提示，Gln虽不能使化疗患者血清 蛋白质保持在正常水平，但对蛋白质合成有显著改 善作用。 Gin是维持胃肠道结构和代谢的必需成分，尤其 在患者的肠屏障功能减弱时，化疗药物局部作用于 胃肠道致使消化道上皮损伤，从而引起肠腔内的毒 素和细菌向邻近组织和肠道外组织移位，导致肠道 菌群失调以及全身炎性反应 。化疗过程中机体的 代谢、内分泌、神经等的改变较复杂，通过检测外 周血细胞因子的浓度，可能只反映某种分泌型细胞 因子分泌、吸附、消耗和降解后的净含量，外周血 中存在细胞因子可融性受体也影响其生物活性，而 PBMC细胞内 mRNA的存在量与分泌型细胞因子的 含量有很好的相关性，且细胞因子基因表达过程中， mRNA的合成先于蛋白质产物分泌。因此，检测 PB— MC中mRNA含量可反映免疫营养对细胞因子的调节 作用 J。淋巴细胞和巨噬细胞通过合成或分泌各种 细胞因子，参与调节机体免疫应答。细胞因子间的 相互诱导、调节、拮抗或协同，对炎症反应的发生 和转归起着重要的作用，IL 1仪、IL-6和 TNF 仪是主 372 December．2006 要促炎症介质。化疗后两组患者的 IL-6、TNF．0【水 平均显著升高，试验组 IL．0【、IL-6和 TNF，0【水平低 于对照组，提示胃癌术后化疗患者促炎性介质的表 达增加，化疗期间给予 Gln等免疫营养剂，可减少 自身炎症介质的产生，对防治化疗肠道毒副作用有 一 定作用。 D哥L酸是肠道细菌代谢、裂解的产物，正常情 况下，血浆 D哥L酸水平极低；在肠黏膜屏障破坏时， 肠道细菌产生的大量 D晋L酸透过受损肠黏膜进入血 液，因此血浆 D晋L酸水平可以反映肠黏膜损伤程度 和通透性变化 ，采用循环 D哥L酸法测定肠道通透 性间接反映肠黏膜上皮屏障功能。谷氨酰胺对维护 肠道黏膜上皮细胞的生长和修复以及改善肠道免疫 功能有着不可忽视的作用 lo]。 肠黏膜固有层和上皮内的淋巴细胞是肠黏膜免 疫系统的效应部位，主要是分泌并表达 IgA的浆细 胞和CD4 T淋巴细胞，上皮内淋巴细胞以 CD8 T 淋巴细胞为主。IgA浆细胞产生的 S-lgA能选择性包 被革兰氏阴性菌，形成抗原抗体复合物，刺激肠道 黏液分泌并加速黏液层流动，有效地防止细菌黏附； CD4 T淋巴细胞能分泌 II 一5、IL-6等细胞因子，促 进 IgA B淋巴细胞向IgA浆细胞分化和成熟。CD8 T 淋巴细胞通过对肠道炎症的抑制作用与肠道其他免 疫细胞共同调节肠道的免疫反应。凶而检验免疫球 蛋白和 T细胞亚群，能较准确地反映肠道免疫功能 状态l】 。正常情况下，T细胞亚群 CD4 和CD8 处 于相对稳定的平衡状态，因此，CD4 ／CD8 可做为 衡量患者免疫抑制程度的重要指标。 在患者化疗期间补充 Gin免疫营养剂，试验组 IgA、IgG、CD4 及 CD4 ／CD8 水平较对照组显著升 高，提示Gin能改善机体的免疫功能。这与以往研 究相符 幢 。 综上，笔者认为在肿瘤患者术后化疗期间补充 Gin能改善机体的蛋白质营养水平，其原因一方面可 能与机体在应激状态下 Gin的负氮平衡有关ll ；另 一 方面可能是 Gin对肠黏膜屏障的保护作用，使机 体对营养物质的消化吸收得到改善；再者可能是 Gln 减少机体自身炎性介质表达，减少胃肠道反应，促 进饮食的增加。同时，机体蛋白质水平的改善也能 进一步增强机体免疫功能和促进肠道黏膜屏障的修 复，减少胃肠道反应的发生。 维普资讯 http://www.cqvip.com 谷氨酰胺对胃癌患者术后化疗的影响 参 考 文 献 [1] 于宝军，黎介寿，张佃良，等．肿瘤坏死因子基因组多 态性在脓毒症发病中的作用 [J]．中华医学杂志， 2003，83(24)：2132-2136． [2] Scuba WW。Glutamine：a key substrate for the splanch— nicbed[J]I Anuu Rev Nun-，1991，11：285~08． [3] 丁连安．谷胺酰胺在肠内营养中的作用 [J]．中国实用 外科杂志，2003，23(2)：79—81． [4] 黎介寿．肿瘤营养学的兴起及ll缶床应用 [J] 肠外与肠 内营养，2004，l1(4)：122． [5] 果 磊，黄崇本 ．谷氨酰胺在肠道的代谢及其作用 [J]．中国药房，2005，16(4)：305~07． [6] 刘敦贵，宫念礁，魏 来，等．肠外营养配以谷氨酰胺 和重组人生长激素纠正肝、肾移植后的低蛋白血症 [J]．肠外与肠内营养，2003，10(2)：103—105． [7] Jiang zM，Cao JD，Zhu XG，et a1．The impact of alany1． glutamine of clinical safety，nitrogen balance，intestinal per— meability and clinical outcome in postoperative patients：a randomized，double—blind，controlled study of 120 patients [8] [9] 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