药物分子设计的策略：分子的宏观性质与微观结构的统一

药学学报 Aeta Pharmaceutica Sinica 2008，43(3)：227—233 ·227- · 述 评 · 药物分子的策略：分子的宏观性质与微观结构的统一 郭宗儒 (中国医学科学院 药物研究所 ，北京 100050) 摘要 ：药 物与机体的相互作用 ，包 含机体对 药物的处置和药物对 机体 的作 用。机体 对药物 的处置 ，所进 行 的物 理和化学、时间和空间的处置，遵循一般的规律 ，具有共性特征，即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。药 物对机体的作用，是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合，引发药理(或毒理)作用，起因于药物的特异性作用，是 药物分子的个性表现，受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合，这种微观结构就是药效 团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合，统一在分子的整体结构之中，宏观性质决定药代和物化性质，微 观结构决定药理作用。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系，可以深化对药物作用的认识，指导药物分子 设计。决定分子宏观性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等，通常是由分子骨 架和整体分子所决定，无特异性的结构要求 ；决定活性的微观结构因素有氢键给体、氢键接受体、正电中心、负电中 心、疏水中心和芳环中心。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。分子的宏观性质，包含了微 观结构中原子和基团的贡献 ；在改变分子的结构 以调整宏观性质 时，往往影 响微观结 构的空 间位 置。药物 分子 设计 的技巧是整合这两个因素成最佳配置，在早期研究阶段，应兼顾宏观性质与微观结构，使药效强度和选择性、药代动 力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配 ，为此，要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。 关键词：药物分子设计；宏观性质；微观结构；药代动力学 ；药效学 中图分类号 ：R916 文献标识码 ：A 文章编号 ：0513—4870(2008)03—0227—07 Strategy of molecular design of drugs： the unification of macro—properties and micro—structures of a molecule GUO Zong—ru (Institute of Materia Med&a，Chinese Academy of Medical Sciences，Be~iing 100050，China) Abstract：The interaction of a drug with the organism involves both the disposition of a drug by the organism and the action of a drug on the organism．The disposition of various exogenous substances， including drugs，complies with general rules．The underlying physical and chemical changes to different drugs in view of time and space， i．e． pharmac0kinetics， share common characteristics，that is the tout ensemble of a molecule and its macroscopic properties convey direct effect on the pharmaeokinetie behavior as the tendency and consequence of biological evolution．The action of a drug on the organism，on the other hand，implicates the physico-chemical binding of a drug molecule to the target protein，which induces pharmacological and toxicological effects． The biological reactions， no matter beneficial or adverse．are all specific and individual manifestation of the drug molecule and determined by the interactive binding between definitive atoms or groups of the drug molecule and the macromolecular target in three．dimension．Such critical atoms，groups，or fragments responsible for the interaction reflect the microscopic structures of drug molecules and are called pharmacophore． In this context，a drug molecule is 一 、、 收稿日期：2007—11-09． ‘通讯作者 Tel／Fax：86—10-83155752，E—mail：2rgIIo@imm．ac．c 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 附注 Administrator 高亮 Administrator 高亮 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008，43(3)：227—233 presumed as an assembly of macroscopic property and microscopic structure ， with the macroscopic properties determining the absorption， distribution， metabolism and elimination of drugs and the microscopic structure coining pharmacological action．The knowledge of the internal relationship between macroscopy／microscopy and PK／PD conduces to comprehension of drug action and guides molecular drug design，because this conception facilitates the identification of structural features necessary for biological response， and the determination of factors modulating the physico-chemical and pharmacokinetic properties． The factors determining macro-properties include molecular weight ， solubility， charge， lipophilicity(partition)，and polar surface area，etc．，which are destined by molecular scaffolds and／or side chain(S)apart from pharmacophore．The features of micro-structures contributing to specific activity contain hydrogen bonding donor and acceptor，positive and negative charge centers ， hydrophobic centers and centers of aromatic rings．Different combinations and spacial arrangements of these features determine the distinct activity presented． The macro-property and micro-structure are integrated into a single molecule，and are inseparable．The macro-property reflects overall contribution of atoms and groups in the micro-structure．On the other hand，structural changes aimed to adjust macroscopic property usually alter the relative position of the microscopic structure． The goal of molecular drug design is to integrate the macroscopic and microscopic factors in optimized manner．In the early stage of molecular design，both macroscopic property and microscopic structure should be considered to make pharmacodynamics， pharmacokinetics，and physico—chemical properties in optimal match．Therefore，it required the existence of structural overlapping among acceptable pharmacokinetics，visible developing potential and specific pharmacodynamics．The larger the scope of overlapping，the higher the possibility to be a drug． Key words：molecular drug design；macroscopic property；microscopic structure；pharmacokinetics； pharmacodynamics 1 药物作用是 由分子 的宏观性质与微观结构所决 定 成功的药物应兼有四种属性：安全性，有效性， 稳定性(化学和代谢的稳定性)和可控性。这些属 性是由药物化学结构所决定，寓于分子的结构之中。 药物作为外源性物质 ，被机体视作异物 ，机体 为 了保护自己免受外来物质的侵害，要对其进行物理 的和化学的处置 ，并在长期进化 中，面对结构多样性 的外来物质 ，形成 了具有共性的处置方式 ，遵循一般 的原则。这种共性行为，表现在吸收、分布、体内的 生物转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集 等。研究这些过程与时间的关系，就是药代动力学。 机体对药物的处置 ，通常从整体 的结构及其性质 出 发 ，在宏观性 质上作时 间与空间、物理与化学 的处 置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。 药物对机体的作用 ，表现为药效与毒性 ，本质上 是与体 内的生物靶标相互 作用 ，发生物理或化学的 变化 ，直接导致生理功能的改变 ，或通过级联反应 、 信号转导或网络调控而间接产生生理效应。若产生 所希望的生理效应 ，就是药效学，不希望的作用为不 良反应或毒副作用。无论是有益 的药效或不 良的反 应 ，都是药物 的特异性 表现 ，是药 物分子 的个性行 为。 这种个性行为，是药物 (小 )分子与生物大分子 在三维空间 中的物理和化学过程的结果 ，从原子和 基团水平上考察，是在大分子的结合部位 (或称活 性部位 )的某些原子 、基团或片段 与药物分子 中的 某些原子或基团在空间的结合，结合的特征包括静 电引力 、氢键 、疏水作用 、以及范德华作用等 。 药物分子与受体的结合位点在药物化学和药理 学上称作药效团 ，意指药物呈现特定 的生物活性所 必需的物理化学特征及其在空间的分布。从微观上 考察药物与受体的作用，只是某些原子、基团或片段 之间的结合，并非全部原子参与同受体的结合。这 与上述的药代特征受制于分子的整体宏观性质是不 同的。 所以，药物分子可视作宏观性质与微观结构的 集合，这种有利于人们把握药物的结构与功效 之间的关系，从分子结构的层面上，深化对药物作用 的认识 ；更重要 的是 ，药 物分子 的宏观与微观 的概 念，帮助我们分辨出哪些是呈现药效所必需的因素， 哪些是决定并调整药物的物理化学和药代性质的因 素，指导新药的分子设计。 宏观性质与微观结构，是人为分开的两个概念， 其实统一在分子的整体结构之中，两者不可分割。 因为分子的宏观性质，包含了微观结构中原子和基 维普资讯 http://www.cqvip.com 郭宗儒：药物分子设计的策略：分子的宏观性质与微观结构的统一 团的贡献；在改变分子的结构以调整宏观性质时，往 往影响微观结构的空间相对位置。分子设计的技巧 在于整合这两个因素成最佳配置。例如降低胆固醇 的 HMG．CoA还原酶抑制剂“他汀”类药物。如洛伐 他汀 (1ovastatin，1)和 阿托 伐 他汀 (atorvastatin，2) (图 1)对微观结构的要求是 1S，3R．二羟基戊酸片 段，是与酶活性中心结合的药效团，其余部分是与酶 的疏水腔结合的基团。疏水部分虽然也构成了药效 团的一部分，但更重要的是作为分子的骨架，调节分 子的宏观物理化学性质，因此有不同的药代行为，同 样影响了药物的效力。 图1 洛伐他汀和阿托伐他汀的结构式 2 药物的宏观性质体现在相对分 子质量、溶解性、 脂溶性和极性表面积等因素 2．1 相对分子质量是影响先导物 的质量和化 合物 成药性的重要参数 药物的分子尺寸可由多种参数 表征，最简捷的是相对分子质量。先导物的相对分 子质量对成药性有很大影响。将很大的分子作为苗 头分子或先导物 ，在 以天然活性物 质为起点时是经 常遇到的情况，这是不得已的事情，例如紫杉醇等。 但用随机方法筛选化合物库时，就不宜首选相对分 子质量过大的化合物，因为即使有活性 ，会在多方面 影响新药的开发。 虽然相对分子质量大的化合物由于功能基团多 而增加了与受体结合的机会和强度，但也带来许多 不利条件。首先 。相对分子质量 大不利于药物的过 膜和吸收。研究表明 ，当化合物 的相对分子质量接 近磷脂的相对分子质量时，穿越细胞膜的磷脂双脂 质层在能量上是不利的，以致降低了吸收性和过膜 性⋯。药物以被动扩散方式穿越细胞膜，有个分子 量阈值，该阈值是为了穿过膜上的小孔，小孔是双脂 质层 的脂肪侧链暂时纽结而形成 的。相对分子质量 大于阈值时，因超过孔径而难以过膜 。此外，相 对分子质量大的化合物可能含有容易被代谢的基团 和毒性基团，不适宜作先导物。相对分子质量是选 取先导物和临床候选药物的重要因素，对于提高新 药研制的成功率和降低耗费有重要意义。 相对分子质量 大的天然活性化合物作先导物。 多数情况下结构的变化不大。如果用化学剖裂手段 简化结构 ，则需要在分析构效关系的基础上 。提取并 确定药效 团。对于 由合成 的化合物发 现的苗头分 子 ，当演变成先导物 时 ，以及 先导物在优 化的过程 中，人们往往会加入基团或结构片段，旨在增加与靶 标的结合机会，而较少去除基团或片段，以免丢失参 与结合的原子或基团。以致在优化过程中，增加了 相对分子质量 。 过去30年来，一些制药公司进行临床研究的候 选药物的相对分子质量在不断增高，这种趋势是高 通量 筛选 (HTS)或基 于受体结构 的分子设 计 (SBDD)方法研发新药的共同特点 。虽然候选药 物的相对分子质量不断的增加，但被批准上市的药 物通常是相对分子质量偏低的。Wenlock等系统地 分析了 1985—2000年研究与开发 的候选药物 在临 床 I期、I期中止、II期、II期中止、III期、III期中止 和注册申请的药物。并与上市的 594个口服药物进 行了回顾性分析 ，结果表明，上市的药物与处于 I期 临床研究的药物 的相对分子质量分布有明显不同， 上市药物的相对分子质量主要分布在200—450，而 处于 I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的，而 且相对分子质量高的药物出现频率较大，说明尽管 在结构优化中相对分子质量逐渐加大，但最终成功 的药物，仍属相对分子质量偏低者。而且，临床每个 阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶 段试验药物的相对分子质量 ，即 I期终止的药 物相 对分子质量高于 II期的平均相对分子质量，II期被 终止的药物相对分子质量高于 III期的相对分子质 量等，也说明相对分子质量大的化合物成药的概率 低 。 所以。仅以活性强度作为遴选苗头物或先导物 的指标。不考虑其他因素是有片面性的。相对分子 质量大的先导物与靶标结合的概率高，往往呈现出 的活性高于相对分子质量低的化合物，以致有时给 出错误的导向。这样，由于确定了相对分子质量大 的先导物，在优化过程 中，吸收性 、过膜性和代谢 稳定性等会呈现不利情况，难以判断研发的方 向 。 药物化学家应关注作用虽然较弱，但有研发潜 力、可优化成强效的、口服利用度高的先导物。最近 提出的一个与相对分子质量和活性相关的参数，即 维普资讯 http://www.cqvip.com 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008，43(3)：227—233 配体效率(1igand efficiency，LE)，指配体 中每个原子 对结合能的贡献 ，在选取先导物和优化过程 中是个 有用的参数 ，用以衡量苗头物或先导物以及优化 阶段各个化合物的质量。 2．2 水溶解性对体外筛选和体 内活性都有非常重 要的影响 在药物研发 中，化合物的水 溶解性是重 要的物理化学性质 ，因为会影响体外筛选 和体 内的 活性评价。活性筛选需要化合物有溶解性 ，否则不 易测定，或难以重复，结果不可靠。难溶物质可能是 与分子有较强 的亲脂性 和疏水性相关，容易发生聚 集作用 ，形成 聚集体 (aggregate)。这些 聚集体 可与 靶蛋白发生相互 作用，出现假 阳性结果 。然而 ， 这种聚集体有时又是某些药物穿越细胞膜 的机制 ， 这也解释了一些 亲脂性很强的药物有时有 良好的口 服生物利用度 ¨。 药物 的水溶解性也是 口服 吸收的前提 ，是药物 穿透细胞膜的必要条件。口服药物经 胃肠道黏膜吸 收 ，需要呈高度分散 的状态 ，水溶解性 的重要意义在 于使药物成分子分散状态。溶解度数据也用于估计 在体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参 数和初期临床试验的前景。 为了提高化合物的水溶解性 ，在分子骨架上不 影响药效团结合的边链 处引入溶解性基团 ，有望改 善药代而增加药效。例如吉非替尼(gefitinib，3)⋯ 和拉帕替尼(1apatinib，4) (图 2)都是在喹唑啉环 的 6位引入亲水性基 团，不影响与激酶活性 中心 的 结合 ，且增加了水溶性。 ／，＼N／^＼，O 占 H 3C~O Ha HN 3 4 CI 图 2 吉非替尼和拉帕替尼的结构式 2．3 脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药 效学都有贡献 脂溶性在药物中的作用涉及多个方 面，在生物药剂学上影响药物分子在剂型中的溶出 和分散度以及制剂的稳定性等；在药代动力学上，整 体分子的亲脂性可影响过膜性，与血浆蛋白的结合 能力，组织中的分布，穿越血脑屏障能力和代谢稳定 性等；在药效学上，亲脂性基团或片段参与同受体的 亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用，促进药物与靶 标 的结合。 2．4 理想的药物使亲脂性和亲水性处于最适状态 由于生物膜的脂质性质，要求药物分子有一定的 亲脂性，以保障穿越细胞膜；但又应有足够的亲水性 以确保药物分子在水相 中的分配。所以，理想的药 物应具有亲水性和亲脂性的良好匹配。化合物可有 亲水性、亲脂性、离解性和既不溶水也无脂溶性，它 'l'flX't药物性质的影响 ，可用 图 3表示。药物穿越细 胞膜应兼有亲水和亲脂的双重性质 。 兼有亲水和 图 3 化合物的亲水性 、亲脂性与过膜性的关系 图 3中(2)是极性分 子 ，如 山梨 醇和糖醇类化 合物 ，由于缺乏脂溶性难 以被动扩散方式穿越细胞 膜；(3)是极易离解的化合物，如季铵盐、磺酸和含 两性离子的化合物 ，虽易溶于水 ，但 电荷的存在不易 穿越生物膜；(4)是非极性的脂溶性化合物，如维 甲 酸类化合物 ，几乎不溶于水 ，但可以穿越细胞膜 。不 过，高亲脂性药物在体内容易发生代谢 ¨；(5)是既 不溶 于 水 也 不 溶 于 脂 的疏 液 性 分 子 (1yophobic molecule)，多含氢键 的给 体和接受体 ，形成分 子间 的缔合 ，难以过膜吸收，例如灰黄霉素和尿酸等。理 想的药物应是兼有亲水性和亲脂性 的化合物 ，处于 (1)的位置 ，这 就是在定量构效关系 中称作最适分 配系数(1ogP )的化合物。水溶性保障了分子分散 状态，为吸收做好了准备，脂溶性是穿越细胞膜的重 要条件。所以，二者是多次在水相．脂相分配的充要 条件 ，确保在体内的转运和分布。 2．5 极性表面积 极 性表面积(polar surface area， PSA)系指分子 中极性原子表 面之 总和 ，极性原子 是指氧、氮和与之相连 的氢原子。极性表面积可通 过计算极性原子的范德华表面积得到，虽是个表征 分子微观性质的参数 ，但 由于它是极性原子性质的 总和，并不显示原子的特异性和分布，而且该参数 维普资讯 http://www.cqvip.com 郭宗儒：药物分子设计的策略：分子的宏观性质与微观结构的统一 通常与药物的吸收和过膜 (小肠和血脑屏障等 )过 程相关联 ，所以将这一概念作为分子的宏观性质处 理 。 药物分子 的 PSA是定量表征化合物极性的一 种参数，表面积越大，极性越大。根据统计学分析 1 590个 II期以上J临床研究的口服非 CNS药物， PSA最高阈值为 1．2 nm ，其中，0．5～0．8 nm 出 现的最多。超 过 1．2 nm 的药物难 以吸收。Kelder 等分析 776个口服 CNS药物，最高阈值为0．6～0．7 nm ，出现最多的是 0．1～0．5 nm ，说 明作用于中 枢神经系统的药物要求有更低的 PSA值，而且随着 PSA的增加 ，肠 中吸收和向中枢的透入量降低 ¨。 极性表面积可以计算得到，因而具有预测性。 分子的构象对极性表面积有影响，因为不 同的构象 暴露在外的极性原子面积不同。为了简化计算，诺 华公司研发了基于片段贡献的计算极性表面积的方 法，称作拓扑极性表面积(TPSA)，是用最小二乘法拟 合了34 810个类药化合物的三维 PSA值(3D．PSA)， 确定了 43个极性 片段 对 PSA的贡献 ，这 对于用 PSA作虚拟筛选是有意义的 ¨。 3 药物分子的微观结构是与靶标 活性部位结合的 特异性原子、基团或片段 3．1 药物的药理作用是个性表现。是由微观结构所 决定的 药物呈现药理作用，是由于同机体的靶标 发生特异性结合 ，进而引发生物物理和(或)生物化 学变化的结果。这些生物大分子的化学组 成不 同， 有不同的三维结构和构象 ，与配体的结合部位也不 同。即使同源性较强的蛋白质 ，也 由于某些 氨基酸 残基的不同，腔穴或裂隙的形状与大小不同，原子 和基团的亲水性 、疏水性 、静电性也不 同，这些为 设计选择性作用的药物提供 了结构基础。例如，环 氧合酶．1(COX．1)和环氧合酶-2(COX-2)的结构差 异 ，是设计选择性 COX．2抑制剂的前提。由此研发 的塞来昔布(selecoxib，5)和艾托昔布(etoricoxib， 6)(图4)是选择性抑制 COX．2的抗炎药物。 图4 塞来昔布和艾托昔布的结构式 3．2 药物分子并非所有的原子与靶标结合。与某些 位点结合是启动或呈现活性的原动力 靶标与配体 发生相互作用 ，并非整个分子都参 与了复合物的结 合，常常是靶蛋白的裂隙或腔穴是配体的结合位点。 同样 ，受体的天然配体、酶的底物或药物也不是所有 的原子都参与同靶标的结合，而只是少数原子和基 团起主要作用。经典 的药物化学三点 作用学说 ，虽 然过于简化 ，但反映了这种结合特征。 研究药物．受体 复合物 的结 构和分子模 拟，有 助于解析药物与靶分子的相互作用本质。表皮生长 因子受体(EGFR)抑制剂艾罗替尼(erlotinib，7)(图 5)与激酶的结合 ，是竞争性地 占据了 ATP位置 ，因 而阻止了 ATP对酪氨酸残基的磷酸化 。艾罗替尼 和其他“替尼”类药物的喹唑啉环上 的 N1和 N3作 为氢键接受 体 ，分 别 与 Met769和 (经 过结 构水 ) Thr766形成氢键 ，固定于活性部位 ，4位的胺苯基 与疏水腔发生疏水相互作用 ，这三个结合位点是产 生抑制作用的基本要素。若分子结构中的原子或基 团分布满足上述要求，则可能有抑制作用，至于这 些结合特征是怎样的结构形式 ，体现在什么分子骨 架 上 则 可 有 较 大 的 变 动。例 如 染 料 木 黄 素 (genistein，8)虽然是黄酮类化合物 ，但 与该 EGFR 激酶以相似的模式结合。图5是将染料木黄素分子 对接 到 活 性 部 位 的 结 合 方 式，5位 羟 基 氧 与 MET769的 NH形成氢键 ，4位酮基氧经结构水分子 与 THR766形成氢键 ，3位苯环进入疏水腔中，与艾 罗替尼的结合模式相同 。 H3c、o／＼ ，o H3c oV o 7 8 图5 染料木黄素与艾罗替尼同 EGFR激酶对接的 比较．紫色为染料木黄素，绿色为艾罗替尼 维普资讯 http://www.cqvip.com · 232· 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008，43(3)：227—233 天然活性物质的结构简化也佐证了微观结构这 一 概念。镇痛药吗啡 (9)的结构改造 ，说明吗啡分 子中存在“多余”的原子，它们不参与同阿片受体的 结合，所以可以去掉。由吗啡为先导物研发的阿片 类药 物 雷 米 芬 太 尼 (remifentanil，10)、芬 太 尼 (fentanyl，11)和哌替丁(pethidine，12)，可以看出 保持的微观结构特征是疏水的芳环、经 3—4个原 子单元与叔氮原子相连，微观结构体现了与阿片受 体结合的药效团，是启动镇痛作用的载体。 9 10 aX，c2H5 12 、CH3 图 6 由吗啡为先导物研发的阿片类药物 4 药效团反映的是 药物分子与受体结合的微观特 征 药效团是药物呈现特定生物活性所必需的物理 化学特征及其在空间的分布。从结构的视角看，是 药物与受体结合部位发生互补性结合所必需的的关 键性原子和基团，这是受体对药物分子的最基本的 结构要求 。 药效团是药物化学 和药理学中一个重要概念 ， 反映的是药物分子与受体结合的微观特征，因而作 用于不同靶标的配体药效团特征是不同的，所以具 有个性行为，这与药代动力学性质取决于整体结构 和有共性的规律恰成对照。 药效团是通过分析药物的化学结构与活性之间 的关系得到的，具体地讲，是从区别有活性和无活性 的界面(定性)，或分析活性强或弱的分子的结构差 异(定量)提取出来的，所以是对构效关系的升华与 概括，抽象出的非连续性的物理化学特征，是微观结 构之体现。药效团也可以从受体靶标分子的三维结 构出发，分析受体蛋白的结合腔或裂隙的结构以及 同配体结合的原子和基团的特征演绎而成。 药效团的作用是对受体关键结合位点的映射， 是对构效关系 的深化认识 。另一方面 ，根据药效团 的知识，在保持药效团不变前提下，用新的结构骨架 连接药效 团特征 ，从而设计出新的活性分子。新分 子的设计，可以用药物化学的方法，如电子等排原 理 ，优势结构概念 以及骨架迁越的理念来实现 ，也可 以用计算化学的方法筛选化合物数据库，获得新的 苗头分子或先导化合物。所以药效团是创制 me—too 和me—better药物的依据和基础。 药效团特征是具有物理或化学功能的单元 ，用 原子、基团或化学片段来表示，其特征可分为6种： 正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键接受体、疏水 中心和芳环质心 ，这六种特征可 以不同的组合和距 离，形成特定的药效 团。 分析上市药物的药效团特征可归纳有以下的特 点⋯ ：(1)不少于 3个药效团特征 ，只有两个特征 的化合物不能成为药物；(2)不多于 6个药效团特 征，超过6个特征的化合物不具有类药性；(3)至 少有一个芳环或脂环，没有环系的化合物不具类药 性 ；(4)一般不含有相同或相异的两个 电荷 。 5 先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效 的综合修饰 药物分子设计的切入点或首要目标，是发现具 有特定药理活性的新型结构 ，优化的首要 目标是提 高药效强度和选择性，但同时需要兼顾药物的物理 化学性质和药代动力学性质，否则难以成药。过分 地强调药效强度和选择性，追求高活性，而忽略物化 和药代性质，会导致药物的效力低下，达不到治疗效 果，这往往也是体外有活性而体内无效的原因。 药物的物理化学性质不仅决定了药代动力学的 某些性质 ，而且还影响制剂的质量 。良好的物化性 质，会使剂型设计更加自如，获得高质量的剂型。不 良的物化性质使药物先天不足，这些缺点不能指望 药剂学完全克服，因为通过制成适宜的制剂只在一 定程度上改善溶出性、吸收性和在体内的分布与存 留时间，不能从根本上解决问题 。 上面所讨论的策略，本质上是将化合物的可开 发性(物化和药代性质)与对靶标结构的认识组合 起来 ，有一个共同的化学空间。在这个空间里，微观 结构决定了药效强度和选择性 ；分子的整体性质影 响体内的药代行为和制剂质量，影响效力的发挥。 这是一个由多维因素构成的空间。它不仅要涵盖这 三方面的性质 ，而且只有在空间中的交盖处才有成 药的可能性。图7分析了各个结构空间的关系与成 药的可能性 ¨。7-a是物化与药代所处的结构空间 不仅与药效空间交盖而且与选择性空间有重叠，因 而有开发成药 的可能性 。交盖 的范围越大 ，意味着 n 。 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 矩形 Administrator 矩形 郭 宗 儒 ： 药 物 分 子 设计 的 策 略 ： 分 子 的 宏 观 性 质 与做 观 结 构 的 统 一 ? 23 3 囤 b 图 7 药 物 分子 设 汁中药代 动 力学 空 间 、 物 化 卒 问 、 药 效 学 空 间和 选 择 性 空 间之 问 的 关 系 研 发 的 化 学 空 间 大 ， 系 列 越 多 ， 成 药 的 类 型 也 多 。 7 一 b 是 可 开 发 性 空 间 与 活 性 空 间 虽 有 交 盖 ， 但 与 选 择 性 没 有 重 叠 ， 住 这 样 的交 集 中研 发 的 药 物 会 因缺 乏 选 择 性 而 有 潜在 的 副作 用 。 7 - c 的 两 个 分 离 的 空 I ' nJ ， 这 往 往 是 只 注 重 体 外 活 性 的优 化 ， 忽 视 物 化忡 质 和 药 代 的 品 质 的后 果 ， 在这 样 的 隔 裂 空 间 中 ， 成 药 的 叮能性 很 小 ． ． R ef~!ren ces i1 ] P idgeo n (：， O ng S ， L iu tt， e l a1． IA M e hro m a togt‘ aphy： an ia ritro se ree u fo l’ predic tin g drug [n enibl ‘a n e pe rm eability [ J ] ． J M ed C he nt ， 199 5 ， 38：5 90 — 594 ． ：2 J M arrin k sJ ． J ahtlig 卜 B ere ndse n H J ， e f a1． P ro ton [3 ] [ 4 ] [5 ] tra n spo l ‘ l across tra n sie nt single — file w ate r pore s in a lipid nle m bra n e studied by m o lecu lar dynam ic s sim lda tion s !J ] ． B iophys J ， 199 6 ，7 1 ：632 — 64 7 ． O pre a T ， D avis A M ， T eaqu e S J ， et a1． 1s the re a diffe ren ce betw ee n leads an d drugs? [ J ] ． J C hem In t 、 C n m pu t S ci． 200 J ． 4 1 ：1308 ～ 13 15 ． L ipinskiC ． D t ‘ ug— like pl ’ operties a nd the ca llses of poo l’ sohibility an d po or perm eability lJ ] ． J P hat’ nlae olT o xicol M ethods ． 2000 ． 4 4 ：235 — 24 9 ． W enlock M C ， A u stin R P ， B arto n P ． et a1． A com pariso n 0 f physiochem ical property prufiles of developm e n t an d m arketed oraldru gs [ J ] ． J M ed C he m ， 2003 ， 4 6 ：1250 一 】256 [6 ] T eagu e sJ ， D a vis A M ， L ee son P D ， e t a1． T he design of le ad like co m bin ato riallibrarie s [ J ] ． A ngew C he m In t E d E ngl， 1999 ， 38：374 3 — 374 8． (7 ] L ahan a R ． H o w m an y leads from H T S ? T oday． 1999 ， 4 ：4 4 7 — 4 4 8． 18] A bad— Z apatero C ， M etz J T ． L igan d efficie n cy indic es as gu ideposts for dru g discovery [ J ] ． D rug D iscov ’l' oday， 2004 ． 10 ：4 65 — 4 69 ． [9 ] M cgo vern S L ， C aselliE ， G rigol‘left N ， et a1． A co m m o n m echa nism u n derlyin g pro m isc u ou s in hibitors from virhlal an d high- thoughpu t screen ing [ J ] ． J M ed C hem ， 2002 ， [ 10 ] [ 1 1 ] [ 12 ] l1 3 ] [ 14 ] [ 15 J [ 16 ] [ 17 ] [ 18] 4 5 ：I 71 ? - 3 — 1722 ． F re n kelY V ， C lark A D J r ． D as K ． e l a1． C u n cen lrali(，fl a nd pH depe nde nl aggl ’ egatio n of bydl。npho bic drug m olec u les and re leva n ce Io o i? al bioa v ailability fJ 1． J M e(I M e(1 ， 2005 ， 4 8：1974 一 1983 ． B a rke i‘ A J ， G ibso n K 11 ． G t? u n dy W ． el a1． S tiltlies leadin g to the ide n tificalio n nt Z I)1839 (1ressa (T M ))： A n orally active ， selec tive epide t ‘ re al gro w th ta cto r recepto r lyt ‘ {)sin e kinase in hibito ~‘ ta rgete{t10 the lrea tm e n l ofe an cei‘ [ J ] ． B ioo rg M ed C he m Ix、ti． 200 I ， 1 1 ：19 1 1 一 J 9 】4 ． I)etrov K G ， Z ha n g K G ， C arie l ’ M ． e t a1． 0 1)tim izatio n a nd S A R fi)r du alE rbB ? 1／E t’hB 一 2 ∽ o sine kin a se in hibitio n in the 6 - fn ra nylqu inazo lim 、 se ries [ J ] ． B iota ’g M ed C he m L ett， 2006 ． 17 ：4 686 — 4 69 1 ． va n de W a te rbee m b 11 ， S m ith D A ， B eau m o n t K ． et a1． O ptim izatinn of dru g abso rptiu n an d D }1a rm a(、 0 kin P Iics [ J j． J M ed C he m ， 200 l， 4 4 ：13 13 — 13 33 ． K elder J ， G ooten hu is P D J ， B avalla D M ． e t a1． P o lar ntolee u la r su rfaee as a dom in ating de te rm in an t fo r O l?al absorptio n a ud brain pe n etl ’ atin n ot dru gs [ J ] ． P bai‘ in R e s ． 1999 ， 16 ：15 14 — 15 19 ． E rrlP ． R ohde B ． S eizer P ． F ast o ak- u latin n ofm olecu lar polar su rface a rea as a S Llnl of fragm e nt— ba se d co n trit)u tinn s a nd its applicatio n to lhe predic tio n o fdrug tran spo rl pl ’operties [ J ] ． J M ed C he m ， 2000 ， 4 3 ：37 14 — 37 17 ． G u n Y S ， C hu F M ， G u o Z R ． U sing distan ce corapariso n m ethod tu bu ild pha rm aco pho re nm delofe pide rm algrow th factor recepto r inhibto r [ J ] ． A eta A cad M ed S in (中 国 医 学 科 学 院学 报 )， 2004 ， 26 ：379 — 384 ． M u egge I． ， lle ald S L ， B t ’ittelli D ． S inlplc selec tio n criteria fo I’ drug— like chem ic alm alle t‘ [ J ] ． J M ed C he m ， 20／)1 ． 4 4 ：184 1 ～ 184 6 ． K ing F D ． S trategy and lae lies in drug dis(‘ ov ery [ M ] ／／ M edicin a lC hem istry． 2n d ed． C a m bridge ： R oyalS ociety ofC he m istry， 2002 ：337 ． 维普资讯 http://www.cqvip.com