抗结核药物研究进展

国外医药抗生素分册2009年第30卷第6期 ·研究进展· 抗结核药物研究进展 李艳萍，刘明亮编译 郭慧元审校 (中国医学科学院医药生物技术研究所，北京100050) 摘要：从20世纪80年代以来，随着耐药结核病(尤其是耐多药结核病)发病率的不断上升以及结核病与H1V／A1DS 并发导致的结核病疫情再度上升，成为全球重大公共卫生问和社会问题。然而，近40余年来几乎没有新作用机制的 抗TB药物问世，目前临床上使用的传统抗结核药物联合治疗方案虽然可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但多存 在不良反应、药物相互作用、疗程长、对耐多药结核病无效和对潜伏态的结核杆菌作用不强等缺点，因此研发抗结核 新药，实现对结核病的有效治疗与控制迫在眉睫。本文从作用机制和潜在的临床应用价值等方面对某些兼具抗结核作 用的已知抗菌类药物【如氟喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)和嗯唑烷酮类(利奈唑胺和PNU．100480)】以及 新型抗结核化合物【如二芳基喹诺酮(R207910)、硝基咪唑并吡哺(PA．824和OPC-67683)、乙胺丁醇类似物(SQl09)、浅 蓝菌素、反式肉桂酸、大环内酯类、毗咯类化合物(LL3858)、长效利福霉素和吸人性丫．干扰素]等的研究进展进行了 比较全面的综述。 关键词：结核病t药物t结核分枝杆菌 中图分类号：R978．3 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2009)06．0241．07 结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的危 害人类健康和导致死亡的重大传染病之一。自1944 年Waksman发现链霉素(SM)后的20年是抗TB药物 发展的黄金时代，其间多个优秀品种先后上市，TB 也曾一度“消失”。但从20世纪80年代开始，耐药 TB，尤其是耐多药TB(MDR—TB)的发病率不断上升 以及HIV／AIDS并发TB导致TB疫情再度上升，成为 全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。令人遗 憾的是，近40余年来几乎没有新作用机制的抗TB药 物问世，而目前临床上使用的TB治疗方案大多存在 不良反应、药物相互作用和疗程长等缺点。 为了有效避免治疗期间出现耐药性而导致治疗 失败，临床上普遍采用3种或3种以上抗TB药物的联 合给药方案，其治疗周期长达6-9个月以上。这无疑 对病患的依从性提出了挑战，特别是那些已从急症 治疗中恢复而不愿再接受长期继续治疗的患者更是 如此。事实上，许多TB患者在社区医院接受直接观 察治疗(DOT)，这种长程疗法无疑也是对公共卫生 资源的过度占有。近年来，MDR．TB发病率不断上 升，故研发出具有独特作用机制的抗TB新药迫在眉 睫。另一方面，HIV／AIDS并发TB致使TB的治疗更 加困难，而常采用的含有利福平(RIP)的抗TB联合治 疗方案可对患者的肝酶产生诱导作用，使得抗HIV药 物一蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂的使用 更加复杂甚至根本无法使用，故尽快研发出有效、 疗程短、不对肝酶产生诱导作用从而能与抗逆转录 酶病毒药物联合使用的新TB药物同样刻不容缓。 控制TB的主要目的是治疗活动性TB、预防复 发、减少传染和防止出现耐药性等，新型抗TB药 物的研发就是为了更加有效地实现这些目标。目前 临床上使用的一线抗TB药物主要包括RIP、异烟肼 (INH)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)这4个品 种，在某些特定的情况下，RIP可以用其他利福霉 素类药物[如利福布汀(RBT)和利福喷汀(RPT)等]替 代。通常，含有RIP的一线抗TB治疗方案对敏感性 TB的疗程兰6个月，而对耐药性TB、患者不能耐受 一线抗TB药物或在候选药物十分有限等情况下，可 将其他二线抗TB药物纳入联合治疗方案。目前临床 上可用的二线TB药物包括环丝氨酸、乙硫异烟胺 (ETH)、左氧氟沙星(LVFX)、莫西沙星(MXFX)、 加替沙星(GTFX)、对氨基水杨酸、SM、阿米卡星 (AMC)／卡那霉素和卷曲霉素等。 近年来，人们设计合成和评价了多种新型抗TB 化合物，并对某些兼具抗结核作用的已知抗菌类药 物进行了深入研究，结果发现其中许多化合物有望 成为二线抗TB药物，甚至可能成为一线抗TB药物 (表1)。现将这些目前仍处于研究阶段的候选抗TB药 物的研究进展分述如下。 l二芳基喹诺酮 二芳基喹诺酮的结构与喹诺酮相关但又有其自 万方数据 242 WorldNotes011Antibiotics，2009，V01．30，No．6 表l处于研究阶段的潜在抗TB药物 身的特点，其抗结核作用机制也不同于后者。这类 化合物通过阻滞三磷酸腺苷(ATP)的合成而对分枝杆 菌的生长产生抑制作用。研究表明，单剂给药时， 二芳基喹诺酮对分枝杆菌的抑制作用可持续l周。目 前已筛选出20个具有良好抗结核活性的二芳基喹诺 酮类化合物，其中的代表化合物R207910为纯的光学 异构体，其分子中存在2个手性中心，可从4个异构 体组成的消旋体混合物中分离得到。 R2079l0的显著特点是对分枝杆菌具高度选 择性。体外试验结果表明，本品对分枝杆菌(包括 耐药株)表现出优秀的广谱活性(如对MTB和其他 致病性分枝杆菌的MIC分别为0．03～0．1201ag／mL和 O．003～0．500pg／mL)，对其他常见致病菌几乎无活性 (如对金葡菌和肺炎链球菌的平均MIC≥32pg／mL)。 提示R207910在临床上仅局限于TB和其他分枝杆菌 感染的治疗，从而使细菌出现耐药性的风险降低。 R2079l0对临床分离的INH、RIP、SM、 EMB、PZA和MXFX等耐药性MTB也显示出明确的 体外活性。Andries等发现，本品在培养基中对所有 MDR—TB受试菌株表现出抑制作用。R207910耐药株 出现的频率与RIP相似，如浓度为4xMIC和8xMIC时 的耐药率分别为5x10。7和5×10一。然而，有趣的是， 这些R207910耐药株对目前临床上使用的其他抗TB 药物仍敏感。1项已接近完成的耐药性MTB(1株)和 耐药性耻垢分枝杆菌(2株)测序结果初步表明，此3株 菌中均存在atpE编码基因，该基因是ATP合成酶FO亚 单位的组成部分。这一发现不仅明确了耐药株发生 突变的区域，而且也为探索该化合物的作用机制提 供了有益的线索。这些结果表明R207910对MTB质 子泵具有抑制作用。 1．1动物试验 R207910经小鼠口服后吸收迅速，口服单剂 6．5mg／kg和25mg／kg后所达到的最高血药浓度(C。。。) 分别为0．40～0．54pg／mL和1．卜1．399／mLI达到峰值 的时间分别为lh和2～4hl药时曲线下面积(AUCs) 分别为5．O～5．9／ag‘h／mL和18．5～19．499’h／mL。本品 的血浆半衰期和组织半衰期分别高达43．7～64h和 28．1～92h。R207910的组织分布非常广泛，并且在单 剂121服6．5mg／(kg。d)或25mg／(kg‘d)，连续给药5d后未 见明显的体内蓄积，说明本品可在组织间进行缓慢 再分布，从而使其半衰期相对延长。 R207910单剂给药剂量为50mg／kg和100mg／kg时 分别显示抑菌和杀菌作用，这2种效应均可持续8d。 l项对接种了MTB的小鼠VI服给予R207910(每周5d 给药，连续4周)的研究结果表明，预防小鼠发病的最 低有效剂量为1．5mg／kg，防止小鼠肺损害的最低有 效剂量为6．5mg／kg，12．5mg／kg剂量组小鼠各器官的 载菌量降低了(2～5)iogCFU(P<0．0014)。R207910 的最低杀菌剂量与最低有效剂量十分接近，表明其 体外作用模式为时间依赖型而非浓度依赖型。研究 28d的疗程中，该品的12．5和25mg／kg给药剂量组对 小鼠的MTB的活性明显强于25mg／kgINH剂量组(P< O．0014)。 在传统的三药联合治疗方案中增力IIR207910，连 续给药1个月和2个月，小鼠肺中的载菌量(CFU)分别 降低2log和3log。用R207910替代传统的三药联合治 疗方案中的任何一个药物均可使治疗效果得到明显 改善，特别是在连续给药1个月后其疗效更为明显。 1．2临床试验 R207910口服吸收良好，单剂给药后达到C⋯ 的时间为5h。其药动学参数与剂量呈线性关系，如 C。。。和AUC与给药剂量成正比关系，但其半衰期并 非呈剂量依赖性，在人体中的半衰期为24h。按剂量 递增方式多次给药，R20791在人体中的血药浓度大 于小鼠模型中达到最佳活性时的药物浓度。 总之，R207910具有良好的耐受性，动物试验和 临床研究中均未见严重不良反应、生命体征或试验 室安全性检测明显异常等。这些数据提示，本品有 望在临床TB治疗(包括与高效抗逆转录酶病毒药物联 用)中发挥作用。 万方数据 国外医药抗生素分册2009年第30卷第6期 2氟喹诺酮 氟喹诺酮类抗生素被用于临床治疗TB最早始于 20世纪80年代。近年来的相关研究结果表明，某些 新氟喹诺酮类(女ILVFX、司帕沙星／SPFX、GTFX和 MXFX)具有比早期氟喹诺酮(如环丙沙星／CPFX、氧 氟沙星／OFLX等)更加优秀的体内外抗结核活性。美 国胸科协会(ATS)在其2002年发表的治疗指南中推荐 LVFX、GTFX和MXFX作为二线抗TB药物(其中口服 LVFX为首选方案)，与其他抗TB药物联合使用治疗 MDR，TB以及用于不能耐受一线抗TB药物的患者。 良好的安全性以及特别适用于肝功能障碍TB患者等 特点使这类药物在抗TB领域发挥着重要作用。 DNA促旋酶是氟喹诺酮对分枝杆菌的主要作用 靶酶。该酶中的喹诺酮耐药决定区(QRDR)发生突变 是使分枝杆菌对这类药物产生耐药性的主要原因。l 项研究结果表明，分枝杆菌对氟喹诺酮的自发突变 率很低(2×10～～1x10{)，这些突变株(其QRDR中 的gyrA基因均发生突变)对氟喹诺酮类药物表现出交 叉耐药性。 氟喹诺酮对MTB表现出良好的体外活性，而对 鸟分枝杆菌复合群(MAC)的体外活性则取决于检测 方法以及试验株，通常仅约40％的MAC对氟喹诺酮 敏感。针对小鼠和人体TB模型的研究结果表明， MXFX不仅显示出较理想的体内抗结核活性，而且 具有良好的药动学性质，如口服生物利用度高，半 衰期长(每周1次给药等)。因此，作为一种具有良好 开发前景的候选药物，MXFX有望在2010年前被批 准用于TB的临床治疗。 此外，近年来人们对与喹诺酮结构相关的2．吡 啶酮类和喹嗪类化合物的抗结核作用及其构效关系 也进行了初步探索。其中2．吡啶酮与氟喹诺酮一样 也是DNA促旋酶抑制剂，对复制和非复制分枝杆菌 均显示出良好的抑制作用。 2．1动物试验 针对小鼠模型进行的早期研究结果表明， MXFX对MTB的体外活性(MIC：0．25-0．5“g／mL)与 RIP相当，而且对所试验的INH和RIP耐药性MTB也 显示出明显的抗菌活性。l项研究结果显示，在对 肺结核进行治疗的初期用MXFX替代其治疗方案中 的INH所呈现的灭菌作用更强。此外，与传统的每 周2次给药方案(即Denver方案)相比，采用每周1次 的MXFX合并大剂量利福喷汀／RPT方案可大幅降低 小鼠肺组织培养的MTB阳性率。令人费解的是，用 MXFX替代联合治疗方案中的INH所表现出的体内活 性更强，而在含有INH的联合方案中增力IMXFX时却 未见类似的效果。这一事实所涉及的作用机制目前 尚不清楚，有待进一步研究。 2．2临床试验 临床基础研究结果表明，MXFX对MTB的活性 (EBA)与RIP相当，而优于CPFX和OFLX。最近的1 项临床研究考察和比较了在前2个月的强化治疗期 间用MXFX替代联合方案中的EMB的疗效，结果显 示，在治疗4周后MXFX组患者的痰培养的MTB阴 转率(37％)高于EMB组(26％)，而在治疗持续2个月 后，2组患者痰培养的MTB阴转率相同(均为71％)。 该试验并未提供足够的临床证据证明MXFXlt够缩 短TB疗程。但根据上述小鼠试验的结果，或许用 MXFX替代治疗方案中的利奈唑胺可达到更好的治 疗效果。 2．3讨论 氟喹诺酮是目前临床上广泛使用的一类广谱、 高效、低毒性的一线抗感染化疗药物，主要用于治 疗由细菌感染引起的消化道、泌尿道和呼吸道等系 统性疾病。在美国和台湾进行的相关研究显示，正 是这种被广泛采用的氟喹诺酮经验疗法可能会对 MTB感染造成一定程度的掩盖，从而延误TB的诊 疗。如在台湾进行的l项回顾性研究结果显示，由于 氟喹诺酮具有潜在的抗分枝杆菌作用，能够改善患 者的TB症状，因此，曾使用这类药物的患者其TB 的总体预后效果比从未使用过该类抗生素的患者更 差。该研究还发现，在随后被诊断为TB的患者中约 2／3病例曾在使用氟喹诺酮单一疗法时获得临床改 善。因此，人们自然担心这种治疗方式可能引起分 枝杆菌对氟喹诺酮产生耐药性。令人欣慰的是，相 关病例报道显示，分枝杆菌对氟喹诺酮产生耐药性 可能出现于采用单一疗法的13d后，而且迄今也罕 见有关分枝杆菌对这类药物产生耐药性的报道。与 MXFX抗结核活性相当的另一个氟喹诺酮GTFX因存 在血糖代谢紊乱已于2006．05退出北美市场，因此， GTFX作为抗TB药物的市场前景尚不明朗。 3 嗯唑烷酮 嚼唑烷酮是继喹诺酮之后又一类全合成的新型 抗菌剂，可抑制细菌核糖体蛋白质的合成。与其他 已有抗菌剂相比，其作用机制独特。近20余年来， 药物化学家设计和合成了大量的嚼唑烷酮类化合 物，但仅有利奈唑胺(LNZ)被美国FDA批准用于对付 耐药性革兰阳性菌感染。 相关研究结果表明，LNZ也具有良好的体内 万方数据 244 WorldNotesonAntibiotics，2009，V01．30，No．6 外抗分枝杆菌活性，而另外若干唾唑烷酮类化合物 (如PNU一1000480等)的体外抗分枝杆菌活性与LNZ相 似。最近研发的化合物RBx7644和RBx8700在MDR． TB鼠模型中显示出良好的体内活性，有待进一步评 价。下文简述研究最广泛的LNZ抗结核作用。 3．1药动学 LNZ的生物利用度可达100％，故口服给药方案 颇受认可。本品口服给药后的达峰时间为l～2h，血 浆蛋白结合率低，主要以游离原药的形式广泛分布 于人体各组织。每日2次口服LNz，连续给药3d，血 清和支气管黏膜中的药物浓度>MIC。。。相关研究结 果表明，LNZ不会对细胞色素P450产生诱导作用， 从而不会经此途径代谢。这一特点使其与抗逆转录 酶病毒药物合用成为可能。 3．2动物试验 小鼠TB模型研究结果表明，LNZ的体内抗结核 活性与INH相当。 3．3临床试验 鉴于其价格昂贵，而且长期使用会产生药物不 良反应，故有关LNZ的临床研究资料很有限，迄今 可获得的相关临床试验和病例报告多集中于对MDR- TB的研究。Fortun等考察了LNZ对5例MDR．TB患者 的疗效(其中2例感染牛分枝杆菌，3例感染MTB， LNZ对所有致病菌的MIC<0．5mg／L)。结果表明，在 接受治疗的6周内，5例患者的痰液中分枝杆菌的阴 转率均为100％。但其中4例出现被认为与使用LNZ 有关的贫血症，必需输血；2例出现了不可逆的外周 神经病变；l例出现毒性视神经病变；4例因出现上 述不良反应而停药。在此研究期间出现的上述不良 反应事件曾被认为可能与LNZ的给药剂量有关。然 而，2006年在韩国完成的l项研究结果显示，将LNZ 的每日给药剂量减半，虽然其药效仍能保持，但长 期使用后的不良反应发生率并没有因此而降低。提 示LNZ的确能够有效对付MDR—TB，但因治疗期间 出现难以避免的严重不良反应将无疑使其应用范围 受到严格限制。 4硝基咪唑并吡喃 硝基咪唑并吡喃类化合物的结构与抗菌剂甲 硝唑相关，最初被作为肿瘤学中的放射增敏剂来研 究，其间发现其对正在复制的MTB有活性。但该类 化合物的致突变性曾一度阻碍了对其的开发进程， 药物化学家最近对其进行了卓有成效的结构改造， 并从设计合成的大量化合物中筛选出既保持抗结核 活性又能克服其致突变性的若干新化合物。下文着 重介绍其中的2个代表化合物PA一824和OPC．67683。 4．1 PA．824 已完成的相关研究结果表明，PA一824具有良好 的体外抗MTB活性，其对缓慢和快速分裂的MTB均 具有特异活性，而且对敏感和耐多药分枝杆菌也有 活性。这些特性表明其作用机制独特，且与其他抗 结核药物之间不存在交叉耐药性。此外，该品对分 枝杆菌细胞壁合成所必需的蛋白质和脂肪酸的合成 也具有抑制作用，而且还可与抗逆转录酶病毒药物 联用。 4．1．1体外试验PA．824具有较理想的体外抗结核 活性，如对敏感性MTB和RIP耐药性MTB的MIC为 0．0l5-0．25Ixg／mL，对临床分离的多种MDR—TB的 MIC为0．039～0．53llag／mL。此外，PA一824对非复制 分枝杆菌也显示出高度的抗菌活性，表明本品可作 为对付潜伏态TB以及TB持续治疗期的候选药物。 4．1．2动物试验小鼠TB模型研究结果表明，PA一824 在强化治疗期和持续治疗期均显示出明确的杀菌作 用，其最低有效剂量(MED)和最低杀菌剂量(MBD) 分别为12．5mg／kg和100mg／kg。虽然本品在人体内的 杀菌活性与INH相当，但与临床上使用的其他抗TB 药物联用时并未显示出相加作用或协同作用。近期 完成的l项研究显示，用PA．824替代联合疗法中的 INH时细菌阴转更为迅速，但2个治疗组在治疗结束 后的复发率方面没有明显差异。 4．1．3临床试验PA．824目前正处于初期临床试验阶 段。尽管小鼠TB模型的早期研究结果令人鼓舞，但 在随后的联合用药中对TB的疗效并不尽如人意。鉴 于PA一824对临床分离的MDR—TB具有良好活性，故 其应该在对付MDR-TB中有所作为。此外，PA一824 对非复制状态分枝杆菌显示出活性可能成为TB短程 治疗方案的候选药物，此点有待进一步深入评价。 4．2 OPC一67683 OPC．67683是日本Otsuko制药公司合成的一系 列具有光学活性的6一硝基一2，3一二氢咪唑并【2，l山】嘿唑 类化合物中对敏感性和耐药性MTB均具有很好体内 外活性的优秀代表物。 4．2．1体外试验体外研究结果显示，OPC．67683 对MTB标准株和临床分离株均具有优秀活性，其 对敏感性和单药耐药性MTB标准株的活性(MICS 为0．006-0．012pg／mL)明显优于对照药INH、RIP、 EMB，SM和PA-824，而对MTBI临床分离株的活性 (MIC。。为0．0121ag／mL)是上述这些对照药的8倍以 上。研究还发现，OPC一676833寸耐药菌也显示出活 万方数据 国外医药抗生素分册2009年第30卷第6期 性，表明其与临床上使用的其他抗TB药之间不存在 交叉耐药性，而与其他抗TB药物联用时也未见拮抗 作用。此外，该品对T细胞内潜藏的MTB的抑制活性 与较大浓度的RIP相当，而且优于INH和PA一824。 4．2．2动物试验针对小鼠的药动学数据显示，OPC- 67683的血药浓度相对低于对照药RIP、INH、PZA 和EMB，但其血浆半衰期(7．6h)却最长。对接种 了MTB后的小鼠口服给予不同剂量的本品或者1种 其他一线药物，连续给药28d后发现，本品在比其 他对照药更低的剂量下使小鼠体内的载菌量降低 了95％CFu，而且其疗效呈剂量依赖性。研究还发 现，OPC-67683对感染MTB的免疫损伤小鼠也具有 疗效。 某项研究比较了OPC．67683与其他抗TB药 物联用时对TB小鼠的疗效。OPC-67683治疗组 的给药方案为前2个月的强化治疗期采用OPC． 67683+RIP+PZA的三联给药方案，随后2个月的持续 治疗期使用OPC．67683+RIP的联合疗法；对照组在 前2个月的强化治疗期采用的是INH+RIP+PzA+EMB 的标准4药联合方案，之后4个月的持续治疗期采用 RIP+INH给药方案。结果表明，研究结束时，OPC- 67683组中6只小鼠均未检测至IJMTB，而对照组5只小 鼠中只有1只未检测到MTB。该研究结果表明，含有 OPC一67683的联合治疗方案具有使TB疗程缩短的潜 力，而且其中OPC．67683的作用至关重要。 5乙胺丁醇类似物 EMB的化学结构简单，并具有中等抗MTB活 性，故易于通过组合化学方法对其进行构效优化。 Protopopova等利用组合化学方法设计合成了63000 多个EMB类似物，并从中筛选出对MTB具有良好体 外活性的化合物SQl09。SQl09分子中既含有决定 EMB活性的结构片段l，2一乙撑二胺，又含有一个刚 性的三环结构片断，可能正是此刚性片断存在使得 SQl09分子能够很好地蓄积于肺组织中，如同其他 含有刚性结构化合物(如金刚乙胺)的作用特点一样。 5．1体外试验 SQl09对敏感性和单药耐药性MTB均表现出 良好的体外抗菌活性，其对Erdman和EMB、INH 及RIP耐药株的MIC分别为0．385，0．54、0．77和 S0．3851ag／mL。值得一提的是，SQl09对EMB耐药性 MTB具有如此低的MIC值，表明其作用靶点或作用 模式可能不同于EMB。 5．2动物试验 小鼠TB模型研究结果表明，SQl09在给药剂量 为1mg／kg时的体内保护作用与EMB相当，而弱于 INHl当SQl09的给药剂量增大到10mg／kg，连续给 药6周以上时，小鼠肺中的分枝杆菌载菌量则低于 EMB组，表明其在肺组织中的抑菌作用呈剂量依赖 性。研究还发现，在给药初期，SQl09在肺、脾和 肾中的浓度高于其他组织，而在给药28d后，肺和脾 中的药物浓度则明显高于肾中的浓度。 口服给药时，SQl09的药．时曲线呈双指数函数 下降，说明口服给药后其在体内循环中呈双相分布 过程。SQl09在口服和静脉给药时的血药峰浓度分 别为0．14和1．041ag／mL。尽管SQl09的口服生物利用 度仅为4％左右，但其在肺组织中的浓度却高于其体 外MIC值(约为0．5pg／mL)，而且初步临床试验结果 表明低口服生物利用度似乎并不会成为影响其被进 一步开发的主要障碍。 进一步研究结果表明，SQl09(MIC为0．5I_tg／mL) 与一线抗TB药物INH(MIC为0．5lag／mL)和RIP(MIC 为0．1Irtg／mL)之间存在明显的协同作用。这提示本品 可成为联合TB治疗方案的备选药物，同时也使降低 给药剂量成为可能，这样既可保持疗效又使发生不 良反应的风险大为降低。此外，SQl09与RIP联用对 付RIP耐药株时表现出协同作用，说明其完全可能成 为治疗RIP耐药性TB的候选药物。 6浅蓝菌素 浅蓝菌素是一种脂肪酸合酶抑制剂，其通过脂 肪酸生物合成所需的缩合酶——不可逆的p．酮酰合 酶对I型和Ⅱ型脂肪酸合酶产生抑制作用。分枝杆 菌细胞膜中含有大量包括长链脂肪酸在内的脂质复 合物，而这些长链脂肪酸便是由脂肪酸合酶(I型和 Ⅱ型脂肪酸合酶)催化合成的产物。提示分枝杆菌中 脂肪酸的多重合成途径可能成为发现抗结核新药的 潜在作用靶点。 相关研究结果表明，浅蓝菌素对分枝杆菌(包括 耐药MTB)具有较好的活性(MIC为1．5-12．5mg／L)， 其体外抗结核作用与EMB相当，且与RIP、INH、 OFLX、AMC和氯法齐明(CFZ)合用时存在协同作 用。尽管浅蓝菌素本身在哺乳动物体内不稳定，但 其对脂肪酸合成的抑制作用无疑是寻找抗TB新药的 一个新作用靶点。 7反式肉桂酸 Rastogi等研究发现，反式肉桂酸与包括INH、 RIP、OFLX、AMC和CFZ在内的多种抗TB药物联用 时显示协同作用。在18种联合给药方案中分别加入 反式肉桂酸后，有10种方案显示协同作用，且这种 万方数据 246 WorldNotesonAntibiotics，2009，V01．30，No．6 协同作用对敏感性和耐药性分枝杆菌均很明显。鉴 于此，协同作用就成为反式肉桂酸在抗结核方面研 究的主要方向。 8大环内酯 大环内酯类抗生素常被用于治疗各种细菌性呼 吸道感染，虽然这类抗生素对麻风分枝杆菌和鸟分 枝杆菌感染有效，但已开发的大环内酯类抗生素对 结核杆菌感染的疗效并不明显，故在临床上仅被用 于MDR—TB的治疗。最新研究结果表明，分枝杆菌 复合群因存在erm37基因而对大环内酯类具有固有 耐药性。Hoffner等对23株MTB(21株耐药)的研究发 现，克拉霉素是大环内酯类抗结核活性最强者，其 对其中8株MTB的MIC<8mg／L。其他大环内酯类， 如阿奇霉素和罗红霉素也有可能被用于TB的治疗。 对目前已用于临床的大环内酯和酮内酯(酮基 替代大环内酯中的克拉定糖基)的结构改造是近年 来对大环内酯类抗TB的研究重点。酮内酯既不会 对e_rm基因产生诱导作用，也可避免发生外排泵介 导的大环内酯耐药性。最近报道的一系列大环内 酯类衍生物的MIC值普遍小于克拉霉素，对其中的 代表化合物RU66252进一步研究后发现，其浓度为 1．6～8gmol／L时可使巨噬细胞内的MTB载菌量降低 1log-2109CFU，并且其体内活性呈明显的剂量依赖 性。提示合理的结构改造是改善现有药物抗结核活 性的有效途径之一。 9吡咯类 基于某些唑类化合物具有明显的体内外抗结核 活性，Deidda等设计合成了一系列吡咯衍生物，其 中代表化合物BM212对分枝杆菌表现出高度的选择 性抗菌活性，其除了对其中1株AMC耐药株的MIC 值(6．2599／mL)较高外，对多种MTB受试菌株(包括 INH、EMB、AMC、SM、RIP和RBT等耐药株)均显 示出良好的活性(MIC为0．7-1．5I．tg／mL)。进一步研 究结果表明，BM212对U937人组织淋巴瘤细胞中的 分枝杆菌具有剂量依赖性的抑制作用，其MIC值为 O．5I-tg／mL，浓度为1pg／mL时的抑制率达100％。此 外，BM212X于念珠属也显示出较强的抗菌活性。 Biava等通过对BM2l2中吡咯环的l一和5．位取代 基进行进一步的结构修饰，筛选出1．(4一氟苯基)一2一 甲基．3．(4．硫代吗啉基)-甲基．5．(4一甲苯基)．1H一吡咯 具有很强的抗MTB活性(MIC0．4pg／mL)，并且经 细胞毒性研究显示，其选择性指数(160)明显高于 INH(128)和SM(128)。 另一个有代表性的吡咯类化合物是LL一3858， 目前正处在I期临床试验阶段。鼠类TB模型研究结 果表明，LL一3858的杀菌活性优于INH，采用联合方 案(LL．3858+INH+RlP+PZA)或(LL一3858+INH+RIP) 治疗12周后可完全杀灭肺组织中的MTB。动物药动 学研究结果显示，LL．3858的吸收良好，其血药浓度 大于MIC值。而且与INH相比，LL．3858的半衰期更 长，C。。，更大。总之，上述关于吡咯类的研究结果令 人鼓舞，尤其是其对耐药株显示出明确的活性，表 明该类药物与目前临床上使用的其他一线药物之间 不存在交叉耐药性，因此，可能是一类具有发展前 景的新型抗TB药物。 lO利福霉素类 众所周知，利福霉素类药物的优秀代表物RIP是 治疗TB标准方案中的重要成分，然而由于存在许多 缺憾，本品并不适合对某些特殊患者群体使用。例 如，RIP对细胞色素P450可产生诱导作用，故不适合 用于服用蛋白酶抑制剂的HIV阳性患者。此外，RIP 的常用给药方案为每日1次或每周2～3次，但每周1 次给药方案在DOT中更有效。鉴于此，RBT、RPT 和利福拉齐(RLZ)等利福霉素新品种备受关注，这3 个化合物目前均处于全面的考察阶段。其在体外和 体内TB模型试验中都显示出了明确的活性，同时也 可与蛋白酶抑制剂合并使用。 10．1利福布汀 体外研究结果表明，利福布汀(RBT)的活性明显 优于RIP，如浓度为0。063—81．tg／mL时RBT对临床分 离株的MIC50和MIC90与浓度为4～>128I．tg／mL时的RIP 相当。小鼠TB模型研究结果显示，RBT的体内杀菌 效果相当于甚至优于RIP，但其早期杀菌活。I生(EBA) 弱于后者。I项多中心临床试验考察和比较了RIP和 RBT(150mg和300mg)与其他一线抗TB药物联合治 疗TB(强化期+持续期)的效果，结果表明3个治疗组 的临床成功率分别为89％、94％和92％。尽管300mg RBT组的成功率略高于150mg组，但不良反应发生 率也相应高于后者，风险．效益综合评价结果更倾向 于推荐RBT150mg方案。Schwander等报道，与RIP 相比，RBT在治疗TB2个月时以及整个疗程对耐酸 杆菌的清除更为迅速。Narita等考察了对正在接受抗 逆转录病毒治疗的HIV阳性患者使用RBT的效果，结 果显示这种疗法相当成功，而且也未出现更多不良 反应事件。尽管如此，出于对广泛使用该品后TB的 复发率以及对利福霉素获得性单药耐药性问题的担 忧，目前对含有RBT的联合给药方案还存在许多争 议。 万方数据 国外医药抗生素分册2009年第30卷第6期 247 10．2利福喷汀 利福喷汀(RPT)是一种具有长效作用机制的利福 霉素衍生物，其人体半衰期(一16h)明显大于RIP(2．5 h)。体外研究结果表明，RPT对敏感性分枝杆菌临床 分离株的MIC值(曼0．04-0．16斗g／mL)比R1P(0．04-61xg／ mE)的更低。 对小鼠TB预防模型的研究结果表明，每日1 次给予RPT所产生的体内活性优于相同剂量下的 RIP，2组小鼠体内的菌落形成单位分别降低4．35 和3．46logl0}而采用单一疗法，每周1次给药， 连续给药1．5#-月时，RPT组的杀菌量比RIP组小1 l0910CFU。1项针对小鼠TB模型的研究结果表明， 采用强化期(≥2周)每日1次，随后每周1次给药方案 治疗时，RPT的疗效与RIP相当。在中国进行的l项 早期临床试验结果显示，采用每周2次RPT与每周2 次或每日1次RIP的联合方案治疗TB9个月后的痰培 养阴转率及复发率均相近。随后在香港进行的l项临 床研究结果表明，含有RPT联合方案治疗TB的复发 率达到了8．5％～10．3％，如此高的复发率在临床上是 不能接受的。在北美进行的1项临床试验中有关RPT 疗法的复发率同样令人担忧，其中TB的复发主要与 HIV阳性患者对RIP产生单药耐药性相关。另一项真 对HIV阴性且胸片未见肺空洞形成患者进行的临床试 验结果表明，每周1次RPT治疗组的复发率与每周2 次RIP的给药方案相近。 进一步研究结果表明，每周1次RPT给药方案之 所以对RIP产生单药耐药性是由于其EBA不足以阻止 MTB突变，故增大RPT的给药剂量可能对防止治疗 期间出现RIP单药耐药性大有裨益。尽管如此，考虑 至I]HIV阳性患者产生利福平耐药的风险较大，将这一 思路应用于该类患者的治疗之前还应该通过大量的 动物模型试验进行全面的检验。 10．3利福拉齐 利福拉齐(RLZ)是一种苯并嚼嗪利福霉素衍生 物，其半衰期比RIP长，抗MTB活性也强于后者。体 外研究结果表明，RLZ对某些临床分离MTB的活性 分别是RIP和RBT的64倍和4～8倍。值得注意的是， 由于RLZ的MIC值很小，故对RIP耐药株也显示出一 定的抗菌活性。小鼠TB模型研究结果表明，RLZ剂 量为10-20mg／kg且P显示出明确的疗效。但迄今仅有1 项历时2周的初期临床试验的公开报道，在此项研究 中，RLZ的给药剂量为10或25rag。结果表明，对采 用INH单一疗法的TB患者增]J[IRLZ或RIP后的疗效均 未见任何改善，其中25ragRLZ组中不良反应反而有 增加的趋势。由于本研究时间短，故无法评价RLZ 在治疗TB中的真正作用，但可以肯定的一点是相对 于动物模型而言，人体对RLZ的耐受剂量太低。 11干扰素喷雾剂 Y．干扰素是一种主要由CD4T淋巴细胞产生的细 胞素，其能够激活肺泡巨噬细胞，而后者是宿主对 MTB产生免疫作用的重要效应细胞。此外，a．干扰 素可通过CD4+T淋巴细胞诱导丫．干扰素的分泌。小 鼠模型研究结果表明，伍，B．干扰素也能通过增加氧化 氮的产生量而增强宿主对肺部分枝杆菌感染的自身 免疫力。 对TB患者实施吸入式疗法可使1，．干扰素广泛 分布于下呼吸道从而使药物在此部位的浓度显著增 加。l项对经长期治疗后MTB仍呈阳性的MDR—TB患 者实施吸入式疗法的临床试验结果表明，吸入．r．干扰 素后，其中若干例对传统疗法无应答的患者的症状 明显减轻。尽管如此，这种喷雾干扰素疗法不太可 能成为治疗TB的常规方法，其只能作为对某些特殊 病例(尤其是耐药TB)的一种辅助治疗手段。 12结语 本文从作用机制和潜在的临床应用价值等方面 对某些兼具抗结核作用的已知抗生素药物『如氟喹诺 酮(LVFX，MXFX和GTFX)和嚼唑烷酮f利奈唑胺和 PNU-100480)】以及一些新型抗结核化合物【如二芳基 喹诺酮(R207910)、硝基咪唑并吡喃(PA．824和OPC． 67683)、乙胺丁醇类似物(SQl09)、浅蓝菌素、反 式肉桂酸、大环内酯类、吡咯类化合物(LL3858)、 长效利福霉素和吸人性丫．干扰素】等的研究进展进行 了比较全面的综述。本文所涉及的化合物或处于临 床前研究阶段或处于临床试验阶段，其抗分枝杆菌 活性的试验结果普遍令人鼓舞。其中多数化合物不 仅对MDR．TB具有潜在的疗效，而且可与蛋白酶抑 制剂联合使用。遗憾的是，迄今尚未发现在缩短TB 疗程方面显示明显优势的化合物，尽管目前处于临 床试验阶段的OPC一67683在此方面表现出一定的潜 力。总之，近年来人们无论在对已知抗TB药物的结 构改造方面，还是在抗TB新化合物的研究以及已知 抗生素在TB治疗中的应用方面均取得了可喜的进 步，但在面对TB疫情不断上升(尤其是MDR—TB的发 病率上升以及HIV／AIDS并发TB)的今天，抗TB新药 的研发任重而道远。但我们有理由相信，随着科学 家的孜孜以求及各国政府的大力支持，完全有效治 疗与控制TB的局面终究会出现。 万方数据