章 核苷酸代谢与代谢调节

第12章核苷酸代谢体外实验资料：1869年Miescher在博士论文工作中测定淋巴细胞蛋白质组成时,发现了不溶于稀酸和盐溶液的沉淀物,并在所有细胞的核里都找到了此物质,故命名“核质/核素(Nuclein)”。1879年Kossel经过10年的努力,搞清除核质中有四种不同的组成部分:A,T,C和G1889年Altman建议将“核质”改名为“核酸”,因为已经认识到“核质”乃“核酸”与蛋白质的复合体。1909年Levene发现酵母的核酸含有核糖1930年Levene发现动物细胞的核酸含有一种特殊的核糖即脱氧核糖,得出了一个错误概念:植物核酸含核糖,动物核酸含脱氧核糖。这个错误概念一直延续到1938年，这时方清楚RNA和DNA的区别。Levene还提出了核酸的“磷酸-核糖(碱基)-磷酸”的骨架结构,解决了DNA分子的线性问,还在1935年提出“四核苷酸”,认为这四种碱基的含量相等1934年，美国生物化学家Owen证明，核酸的分解单位是核苷酸。1950年Chargaff,E和Hotchkiss,R.D.采用纸层析法仔细分析了DNA的组成成分,得知[A]=[T],[G]=[C],[A+G]=[C+T]1961年，美国生化学家JuanOro模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与RuthMariner、CarlSagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。1970年发现第一个DNA限制性内切酶。 早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄3种不同的含氮废物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。 在1950年，J.M.Buchanan和G.R.Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自门冬氨酸，N3和N9来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成的过程。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识体内实验资料：1964年，科学家确定Lesch-Nyhan综合症与次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。①作为核酸合成的原料:----最主要的功能②体内生物合成活化中间体的提供形式: UDPG,CDP-DG,SAM； ③参与代谢和生理调节----cAMP,cGMP，某些核苷酸（如AMP）是三大代谢中许多关键酶的变构效应剂。④是某些重要辅酶或辅基的组成成分----NAD,FAD,CoA⑤细胞能量代谢的中介:ATP----主要形式,GTP----蛋白质合成 UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成核苷酸的生物功能核酸的组成核酸nucleicacid核苷酸nucleotide核苷nucleoside磷酸phosphate嘌呤purine或嘧啶pyrimidine（碱基base）核糖ribose或脱氧核糖deoxyribose戊糖核酸的基本知识嘌呤碱和嘧啶碱核苷核酸的分解代谢核酸的碱水解1.核酸外切酶 非特异性的二酯酶，从核酸的一端逐个水解掉核苷酸。如： 蛇毒二酯酶——作用于DNA或RNA的3’-OH，5’-核苷酸 牛脾二酯酶——作用于DNA或RNA的5’-OH，3’-核苷酸。 2.核酸内切酶 特异地水解核酸内部的磷酸二酯酶。 如：RNaseI(牛胰核糖核酸酶)—作用于RNA的嘧啶碱基末端为3’-嘧啶的核苷酸 RNaseII——作用于嘌呤碱基 DNaseI(牛胰脱氧核糖核酸酶)：对碱基无选择性 作用点：5’-末端 产物：四寡核苷酸 DNaseII(牛脾脱氧核糖核酸酶)： 作用点：3’-末端 产物：六寡核苷酸 3.限制性(核酸)内切酶——工具酶 专一性很强，与甲基化酶识别同一位点。 作用点：核酸的回文序列。 产物：形成粘性末端(cohesiveend)或平齐末端(bluntend) 粘性末端：双链DNA经限制性内切酶作用后，每条单链的一端都带有识别序列中的几个互补碱基。 命名： 以EcoRI为例：E—细菌属名、co—细菌种名 R—菌株、I—同类酶的(罗马字母)编号核酸的酶水解食物核蛋白单核苷酸12.1核苷酸的降解12.1.1嘌呤碱的分解核苷酸在核苷酸酶作用下，水解为核苷和磷酸。在核苷磷酸化酶的作用下，核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸；在核苷水解酶的作用下，核苷水解为碱基和戊糖。次黄苷次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷核苷酶嘌呤核苷磷酸酶核苷酶HGPRT﹡﹡嘌呤核苷酸分解的三级脱氨核糖-1-磷酸在磷酸核糖变构酶的催化下变为5-磷酸核糖：合成PRPP或者进入磷酸戊糖途径；脱氧核糖-1-磷酸在变位酶的催化下变为5-磷酸脱氧核糖，再在醛缩酶作用下裂解为3-磷酸-甘油醛和乙醛，分别进行代谢。黄嘌呤痛风(Gout)嘌呤碱分解代谢产生过多的尿酸，由于其溶解性很差，易形成尿酸钠结晶，沉积于男性的关节部位引起疼痛或灼痛――痛风。HGPRT的缺陷，缺少补救途径合成嘌呤核苷酸，PRPP促进嘌呤碱的全程合成途径，导致大量尿酸积累，引起肾结石和痛风。嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛风痛风的尿酸钠晶体黄嘌呤氧化酶催化羟基化反应黄嘌呤氧化酶的抑制剂次黄嘌呤别嘌呤醇黄嘌呤痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇 次黄嘌呤类似物，竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成↓尿酸生成减少自杀底物(SuicideSubstrate)结构与次黄嘌呤很相似的别嘌呤醇(allopurinol)，在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化为别黄嘌呤(alloxanthine)，后者与酶中心的Mo(IV)牢固结合，使Mo(IV)不易转变成Mo(VI)而成为酶的灭活物，这种底物类似物被称为自杀作用底物，这种作用被称为自杀作用。尿酸的分解灵长类、鸟类、爬虫类、昆虫哺乳动物、腹足类硬骨鱼大多数鱼类、两栖类水生无脊椎动物尿囊素尿囊酸乙醛酸12.1.2嘧啶核苷酸的分解嘧啶碱的分解胞嘧啶脱氨基转化生成尿嘧啶，尿嘧啶还原成二氢尿嘧啶，并水解开环，最终生成NH3、CO2、β-丙氨酸。胸腺嘧啶降解生成的β-氨基异丁酸则可作为一种氨基酸进一步分解或直接随尿排泄。胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生 从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核糖核苷酸的途径脑、骨髓利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成核糖核苷酸的过程12.2核苷酸的生物合成嘌呤环中原子的代谢起源12.2.2嘌呤核糖核苷酸的合成甘氨当中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶CO2两个阶段第一阶段：次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成第二阶段：腺嘌呤核苷酸(AMP)与鸟嘌呤核苷酸(GMP)的生成从头合成过程嘌呤核苷酸的从头合成途径嘌呤合成的途径R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶（可被重氮丝氨酸抑制）97549875498754933785941.IMP的合成过程嘌呤合成的抑制剂重氮丝氨酸IMP合酶IMP生成总反应过程2.AMP和GMP的合成黄嘌呤核苷酸①腺苷酸琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸琥珀酸裂解酶④GMP合成酶ATP和GTP的生成嘌呤核苷酸从头合成特点•原料：Gln、Gly、Asp、一碳单位以及二氧化碳。核糖-5-磷酸来自磷酸戊糖途径。•顺序：先使磷酸核糖的C1活化，然后再逐步生成嘌呤碱基部分。•IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP（GTP）。嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸合成的调控调节方式：反馈调节和交叉调节腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶12.2.2嘌呤核糖核苷酸的补救合成途径合成过程PRPP:磷酸核糖焦磷酸缺少HGPRT会导致尿酸的增加补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成嘌呤核糖核苷酸。自毁容貌综合症Lesch-NyhanSyndrome 缺乏HGPRT酶 X-联锁(GeneonX) 男性多发 特征： 嘌呤代谢高200倍 尿酸水平高 痉挛 智力低下 攻击性行为 自残12.2.3嘧啶核糖核苷酸的合成氨甲酰磷酸（一）从头合成 原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2、PRPP。 顺序：先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸。嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核糖核苷酸的途径。 1.定义 2.合成部位:主要是肝细胞质氨甲酰磷酸合成酶Π催化的反应(1)UMP的合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸细胞质（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别嘧啶核苷酸的合成途径嘧啶核糖核苷酸从头合成途径乳清苷酸ATP(2)CTP的合成UDPUMPADPUTPGln,ATPGlu,ADP+PiATPADPCTP嘧啶核糖核苷酸从头合成途径的调控ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP从头合成的调节AnimalE.coli嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1.合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3.都有2种合成途径(从头和补救途径)4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸不同点1.在5'-PR基础上合成嘌呤环2.最先合成的核苷酸是IMP3.在IMP基础上完成AMP和GMP的合成1.先合成嘧啶环再与5'-PR结合2.先合成OMP3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成12.2.4嘧啶核苷酸的补救合成途径尿嘧啶+核糖-1-磷酸尿嘧啶核苷+Pi尿苷/胞苷+ATP尿苷激酶UMP/CMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADPCytosine不能直接与PRPP作用尿苷磷酸化酶12.2.5脱氧核苷酸的生成大肠杆菌核糖核苷酸还原酶的结构＋－UDP,CDPGDP,ADP核糖核苷酸还原酶相关的氧化还原循环脱氧核苷酸生物合成的调控核糖核苷酸还原酶的作用机制NDPdNDPADPdADPGDPdGDPUDPdUDPCDPdCDPTDPdTDPdNDP+ATPdNTP+ADPdCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADPdGDP+ATPdGTP+ADPdADP+ATPdATP+ADPdTDP?dNDPdNMP+Pi下一节讲 N5,N10-CH2-FH4是一碳单位供体dTMP是由dUMP甲基化生成dUMP的来源有二：一是dUDP的水解二是dCMP的脱氨基（为主）。12.2.6胸苷酸的合成胸腺嘧啶的合成胸腺嘧啶核苷酸合酶56dTMP的补救合成 补救途径以完整的Thy为原料，先生成dT，再形成dTMPThymine+deoxyribose-1-PdTdT+ATPdTMP+ADPThymidylatephosphorylasedTkinase12.4核苷酸的抗代谢物 嘌呤碱基类似物由于能抑制生物体内嘌呤核苷的补救合成途径因此具有抗肿瘤的作用。 氨基酸类似物：重氮丝氨酸的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用 叶酸类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的再生，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了胸腺嘧啶核苷酸的合成。8-氮杂鸟嘌呤6-巯基鸟嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤（6-MP）12.4.1嘌呤核苷酸的抗代谢物12.4.2嘧啶核苷酸的类似物 嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)最常用的嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶胸苷酸合成酶与二氢叶酸还原酶抑制剂5-FU（优福定）在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成核苷酸的氟化物抑制核苷酸的合成此外，戊糖的核苷类似物也有类似的抗癌或抗病毒功效环胞苷(CC)、阿糖胞苷(Ara-c)为NDP还原酶抑制剂，也被用于多种肿瘤的治疗 12.4.3核苷类似物重氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。天冬氨酸类似物--羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。HOOC-NOH-CH2-COOH 12.4.4Gln,Asp类似物 12.4.5叶酸类似物胸苷酸合成酶与二氢叶酸还原酶抑制剂胸腺嘧啶核苷酸合酶12.5辅酶核苷酸的生物合成12.5.1烟酰胺核苷酸的合成烟酸核黄素+ATP→FMN+ADP（黄素激酶）FMN+ATP→FAD+PPi（FAD焦磷酸化酶）12.5.2黄素核苷酸的合成12.5.3辅酶A的合成1.熟悉核苷酸的分解代谢。2.熟悉核苷酸的生物合成途径。3.比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸分解及合成代谢的异同4.掌握有关的抗代谢物及与抗癌药的关系。基本P332:1,3,4,6题作业1.核苷酸的生物学作用有哪些？ABCDEA.合成核酸的原料；B.构成能量物质,如ATP；C.参与代谢调节，如cAMP；D.组成辅酶，如NAD；E.参与组成活性中间代谢物，如UDPG。2.嘌呤核苷酸从头合成与嘧啶核苷酸从头合成都需要的原料是：A.天冬氨酸B.谷氨酰胺C.甘氨酸D.CO2E.一碳单位3.嘌呤环中的氮原子来自于：ABCA.天冬氨酸B.谷氨酰胺C.甘氨酸D.CO2E.一碳单位4.嘌呤环中的碳原子来自于：A.天冬氨酸B.谷氨酰胺C.甘氨酸D.CO2E.一碳单位5.dTMP合成的直接前体是：A.dUMPB.TMPC.TDPD.dUDPE.dCMP6.对嘌呤核苷酸合成产生反馈抑制作用的化合物有 A.AMPB.IMPC.GMPD.尿酸E.PRPP7.重氮丝氨酸干扰核苷酸合成是因为它是哪种化合物的类似物？ A.丝氨酸B.甘氨酸C.天冬氨酸D.谷氨酰胺E.天冬酰胺第16章物质代谢的调节16.1物质代谢的特点16.1.1整体性代谢过程相互联系，形成一个整体 各种物质代谢之间互有联系，相互依存。16.1.2物质代谢随环境变化而调节机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度内外环境不断变化影响机体代谢适应环境的变化16.1.3各组织、器官物质代谢各具特色结构不同酶系的种类、含量不同不同的组织、器官代谢途径不同、功能各异16.1.4各种代谢物具有各自共同的代谢池例如各种组织体液16.1.5ATP是机体能量利用的共同形式营养物分解16.1.6NADPH是合成代谢所需的还原当量例如乙酰CoANADPH+H+脂酸、胆固醇磷酸戊糖途径代谢途径交叉形成网络总之，代谢的本质在于形成ATP、还原力（NADPH）及构造单元，用于生物合成ATP偶联系数对脂肪酸分解和合成代谢的定向作用分解代谢和合成代谢的单向性底物循环ATP与能荷ATP是通用的能量载体酶的调控与能荷变化的关系分解代谢合成代谢通过对分解代谢和合成代谢速率的调控能荷在代谢稳态点周围振荡16.2.1在能量代谢上的相互联系三大营养素共同中间产物共同最终代谢通路 三大营养素均可在体内氧化供能。16.2物质代谢的相互联系example 从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约 一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗 任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解（一）糖代谢与脂代谢的相互联系1.摄入的糖量超过能量消耗时16.2.2糖、脂和蛋白质代谢通过中间代谢物相互联系2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖 饥饿时肝糖原分解，肌糖原分解肝糖异生，蛋白质分解以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低1~2天3~4周（二）糖与氨基酸代谢的相互联系example丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖1.大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的α-酮酸，可转变为糖。2.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸1.蛋白质可以转变为脂肪2.氨基酸可作为原料合成磷脂（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸（四）核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖及PRPP由磷酸戊糖途径提供葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸16.3组织、器官的代谢特点及联系肝心脏脑肌肉红细胞脂肪组织肾肝肝是机体物质代谢的枢纽,是人体的中心代谢工厂肝耗氧量占全身的20%；肝在糖、脂、蛋白质、水盐、维生素代谢中均具重要作用。肝是糖原合成及储存的主要部位肝可通过糖异生作用补充血糖肝能进行糖原分解补充血糖心脏依次以酮体、乳酸、自由脂肪酸及葡萄糖为供能物质，并以有氧氧化为主以确保ATP的供应。脑脑耗氧量大（占全身的20-25%）；脑依靠血糖供能：100g/日；长期饥饿时则主要利用酮体为能源：50-100g/日肌肉肌肉主要以氧化脂肪酸供能，剧烈运动时则以糖的无氧酵解为主，肌糖原不能直接补充血糖。红细胞成熟红细胞无线粒体，故不能进行糖的有氧化氧化，也不能利用脂肪酸及其它非糖物质供能红细胞能量主要来自糖的酵解：30g/日脂肪组织脂肪组织是合成及储存脂肪的重要组织。脂肪组织通过脂肪动员将储存的脂肪分解为脂酸和甘油释放入血以供其它组织摄取利用。肾肾也可进行糖异生和生成酮体，它是除肝外唯一可进行这两种代谢的器官。16-1重要器官及组织氧化供能特点器官组织特有的酶功能主要代谢途径主要供能物代谢和输出的产物肝葡萄糖激酶代糖异生葡萄糖葡萄糖葡糖-6-磷酸酶谢脂酸β氧化脂肪酸VLDL甘油激酶枢糖有氧氧化乳酸HDLPEP羧激酶纽酮体生成甘油酮体氨基酸代谢氨基酸脑神糖有氧氧化葡萄糖乳酸经糖酵解脂肪酸,酮体CO2中氨基酸代谢氨基酸H2O枢表16-1重要器官及组织氧化供能特点器官组织特有的酶功能主要代谢途径主要供能物代谢和输出的产物心脂蛋白脂酶泵出有氧氧化脂肪酸CO2、H2O呼吸链丰富血液葡萄糖VLDL酮体脂肪脂蛋白脂酶储存酯化脂酸VLDL游离脂酸组织激素敏感动员脂解CM甘油脂肪酶脂肪表16-1重要器官及组织氧化供能特点器官组织特有酶功能主要代谢途径主要代谢物主要代谢产物肌肉脂蛋白脂酶收糖酵解脂酸乳酸呼吸链丰富缩有氧氧化葡萄糖CO2酮体H2O肾甘油激酶排尿糖异生脂酸葡萄糖PEP羧激酶糖酵解葡萄糖酮体生成乳酸甘油红细胞无线粒体运氧糖酵解葡萄糖乳酸人体主要器官的代谢关系16.4代谢调节TheRegulationofMetabolism 代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节，包括分子及细胞水平代谢调节。单细胞生物高等生物——三级水平代谢调节 细胞水平代谢调节 分子水平代谢调节 整体水平代谢调节１、酶活性的调节(１)反馈调节酶水平的调节，包括酶活性的调节和酶浓度的调节。酶活性的调节包括别构效应和共价修饰两种方式，属于快调节，而酶浓度的调节属于基因表达调控，属于慢调节。 (一)分子水平代谢调节小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的别构调节（或变构调节）。（２）关键酶的别构调节 被调节的酶称为变构酶或别构酶(allostericenzyme) 使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂(allostericeffector)•变构激活剂allostericactivator——引起酶活性增加的变构效应剂。•变构抑制剂allostericinhibitor——引起酶活性降低的变构效应剂。某些重要代谢途径的关键酶代谢途径关键酶糖原合成糖原合成酶糖原分解糖原磷酸化酶糖酵解已糖激酶、磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶糖有氧氧化丙酮酸脱氢酶系、TCA柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶系变构调节的机制变构酶催化亚基：催化调节亚基：结合变构效应剂变构效应剂：底物、终产物其他小分子代谢物变构效应剂+酶的调节亚基(3)化学修饰调节磷酸化---去磷酸化乙酰化---脱乙酰化甲基化---去甲基化腺苷化---脱腺苷化SH与-S–S-互变酶的磷酸化与脱磷酸化（6）乙酰化蛋白质氨基酸残基的乙酰化在乙酰转移酶的催化作用下进行，例如组蛋白的乙酰化修饰发生在核心组蛋白N端的Lys残基，由组蛋白乙酰转移酶(Histoneacetyltransferase,HAT)催化,去乙酰化则由组蛋白去乙酰酶(Histonedeacetylase,HDAC)催化。核心组蛋白N端的Lys在生理条件下带正电，可与带负电的DNA或相邻的核小体发生作用，导致核小体构象紧凑及染色质高度折叠，乙酰化使组蛋白与DNA间的作用减弱,导致染色质构象松散，有利于转录调节因子的接近和结合,促进基因的转录表达，去乙酰化促进染色质包装，抑制基因转录。⑻腺苷酸化在腺苷酰转移酶的催化作用下，将ATP中的腺苷酸基团（AMP）转移到蛋白质的氨基酸残基侧链上，称为腺苷酸化，蛋白质的腺苷酸化可用于调节蛋白质的生物活性.例如在氨基酸的合成代谢中，谷酰氨合成酶的活性被腺苷酸化作用调控，当该酶的一个Tyr残基被腺苷酸化修饰后，酶即失去活性，去腺苷酸化可使酶获得活性。此外，有些蛋白质的Glu羧基可以被酰胺化，如有些寡肽激素C-端的Gly残基被酰胺化，从而使其半寿期得以延长。（5）甲基化蛋白质的甲基化修饰是在甲基转移酶催化下,将SAM的甲基转移到Lys或Arg侧链上，另外也可对Asp或Glu侧链羧基进行甲基化，形成甲酯的形式。在2，3-二磷酸核酮糖羧化酶、钙调蛋白（calmodulin）、组蛋白（histone）、某些核糖体蛋白和细胞色素C中甲基化就发生在Lys残基上；热休克蛋白、核糖体蛋白的的甲基化发生在Arg残基；组蛋白、视紫红质、eEF-2的甲基化发生在His残基上。化学修饰的特点①酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素(如激素)的调控。②因是酶促反应，故具有放大效应。③作用快，效率较变构调节高。④磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。 同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。化学修饰对酶活性的调节酶共价修饰与连续激活(4)酶量的调节1.酶蛋白合成的诱导与阻遏－基因表达水平的调节①底物对酶合成的诱导与阻遏②产物对酶合成的阻遏③激素对酶合成的诱导④药物对酶合成的诱导2.酶蛋白的降解改变蛋白水解酶活性影响蛋白酶从溶酶体释出速度影响酶蛋白降解速度调节细胞内酶含量溶酶体途径泛素-蛋白酶体途径蛋白酶体泛素蛋白质（如细胞周期蛋白、代谢调控酶）降解16.4细胞水平的调节细胞结构和酶的空间分布细胞膜控制细胞与环境之间的物质、能量和信息交换；核膜将细胞分为细胞核和细胞质两部分，细胞核贮存遗传信息，进行基因复制、转录和转录后的加工；胞液是细胞质的连续水相部分，糖酵解、糖原异生、磷酸葡萄糖途径，及糖、脂肪酸、氨基酸、核苷酸的生物合成主要在胞液中进行，胞液中悬浮着细胞器和细胞骨架；粗面内质网合成分泌性蛋白质，光面内质网合成磷脂、糖脂、胆固醇，蛋白质的糖基化在内质网膜的内侧进行，通过运输泡与靶细胞器的膜融合后转向膜的外侧；高尔基体参与细胞合成物和吸收物的加工、浓缩、包装、运输；溶酶体分解细胞的吞噬物和老化的细胞内容物；线粒体中进行柠檬酸循环、脂肪酸氧化、氨基酸分解、氧化磷酸化等产能反应。㈠细胞内酶的隔离分布(二)细胞膜结构对代谢的调节和控制作用1.控制膜离子浓度梯度和电位梯度;2.控制细胞核和细胞器的物质运输;3.内质网系统对代谢途径的分隔作用;4.膜与酶的可逆结合;主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布多酶体系分布糖酵解胞液磷酸戊糖途径胞液糖异生胞液脂酸β-氧化线粒体多种水解酶溶酶体三羧酸循环线粒体氧化磷酸化线粒体呼吸链线粒体主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布多酶体系分布DNA及RNA合成细胞核蛋白质合成内质网，胞液糖原合成胞液脂酸合成胞液胆固醇合成内质网，胞液磷脂合成内质网血红素合成胞液，线粒体尿素合成胞液，线粒体16.5整体水平的调节(1)高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。(2)在中枢神经系统的控制下，通过经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行整体调节。激素调节代谢：通过其与靶细胞受体特异结合，将激素信号转化为细胞内一系列化学反应，最终表现出激素的生物学效应。1.膜受体激素2.胞内受体激素1.膜受体激素（属亲水性激素）包括胰岛素、生长激素、促性腺激素、促甲状腺素，甲状旁腺素等蛋白质类激素，生长因子等肽类激素和肾上腺素等儿茶酚胺类激素。H+R（膜受体）→信息跨膜传递到胞内→第二信使将信号逐级放大→产生显著代谢效应(2))激素和递质受体的信号转导系统细胞信号传递系统 受体的类型： Ⅰ.门控通道型受体 Ⅱ.G蛋白偶联受体 Ⅲ.酪氨酸激酶型受体 Ⅳ.DNA转录调节型受体a.门控离子通道和神经递质的信号传导门控通道型受体特点：响应最快 一些生长因子及胰岛素，其受体具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，二者的结合激活后者的蛋白激酶活性，引起下游的信号传导。c.类固醇激素的信号转导-胞内受体b.生长因子的信号转导系统类固醇激素、甲状腺素、视黄酸、VD等的受体在细胞质或胞核内，二者的结合引起DNA的转录改变。作用特点：响应最慢，核受体引起的反应一般在结合后几小时－几天后。饥饿--短期饥饿不进食1-3天后，肝糖原显著减少。血糖趋于降低，引起胰岛素分泌减少和胰高血糖素分泌增加，进而引起：肌肉蛋白质分解加强糖异生作用增强脂肪动员加强组织对葡萄糖的利用降低饥饿--长期饥饿⑴脂肪动员进一步加强，肝生成大量酮体，脑利用酮体增加。⑵肌肉主要利用脂酸，以保证酮体优先供应脑组织。⑶肌肉蛋白质分解减少，乳酸和丙酮酸成为肝糖异生的主要原料。⑷肾糖异生作用明显加强，几乎与肝相同。⑸因肌肉蛋白分解减少，负氮平衡有所改善。应激调节应激是人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染以及剧烈情绪激动等所作出一系列反应的“紧张状态”。应激状态时，交感神经兴奋。肾上腺髓质及皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素及生长激素水平增加，而胰岛素分泌减少，引起一系列代谢改变。应激时机体的代谢改变内分泌腺或组织代谢改变血中含量垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌↑ACTH↑生长素分泌↑生长素↑胰腺α细胞胰高血糖素分泌↑胰高血糖素↑β细胞胰岛素分泌↓胰岛素↓肾上腺髓质肾上腺素分泌↑肾上腺素↑皮质皮质醇分泌↑皮质醇↑应激时机体的代谢改变内分泌腺或组织代谢改变血中含量肝糖原分解↑葡萄糖↑糖原合成↓糖异生↑脂酸β氧化↑酮体生成↑酮体↑应激时机体的代谢改变内分泌腺或组织代谢改变血中含量肌肉糖原氧化分解↑乳酸↑葡萄糖摄取利用↓葡萄糖↑蛋白质分解↑氨基酸↑脂酸β氧化↑脂肪组织脂肪分解游离脂酸↑葡萄糖摄取利用↓甘油↑脂肪肪合成↓总之，应激时糖、脂、蛋白质代谢特点是：分解代谢增强，合成代谢受抑；血液中分解代谢产物葡萄糖、氨基酸、游离脂酸、甘油、乳酸、酮体、尿素等含量增加。