舒普深PIM点

非发酵菌第一部分革兰阴性菌会对所有的β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属……什么是非发酵菌？ 非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称 非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.*非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称。非发酵菌并非严格分类学的命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今。常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌不动杆菌属鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属黄杆菌属*非发酵菌是菌属较多的一大类细菌。常见的非发酵菌有：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.聚焦2大非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属*铜绿假单胞菌和不动杆菌属是两种重要的非发酵菌。铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究2005年8月第26卷第4期*铜绿假单胞菌为G(-)杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛、运动活泼。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。不动杆菌是革兰阴性杆菌或球杆菌。电镜下呈短棒状，成对或成束排列，有荚膜、菌毛，无芽胞和鞭毛。百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）RobertGaynesetal.CID2005;41:848-854.LivermoreDMThethreatfromthepinkcornerAnnMed2003;35:226-234铜绿假单胞菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻*非发酵菌的耐药状况正日趋严峻。左侧图表显示，耐头孢他啶和亚胺培南的铜绿假单胞菌的比例正呈现增高趋势。右侧图标显示，耐碳青霉烯类的不动杆菌也呈逐年增高趋势。“除非发展出更新的药物，否则多重耐药铜绿假单胞菌日趋增多的局面将无法避免”[1]——英国健康保护署抗生素耐药监测和标准实验室主任LivermoreDM LivermoreDM.MultipleMechanismsofAntimicrobialResistanceinPseudomonasaeruginosa:OurWorstNightmare?ClinInfectDis2002;34:634-640.*铜绿假单胞菌具有天然和获得耐药性，近年来其耐药率不断增高，给院内感染控制造成极大威胁。因此，铜绿假单胞菌感染越来越受到人们的关注。英国健康保护署抗生素耐药监测和标准实验室主任LivermoreDM指出：“除非发展出更新的药物，否则多重耐药铜绿假单胞菌日趋增多的局面将无法避免。”铜绿假单胞菌耐药已经成为我们可怕的梦魇！第二部分铜绿假单胞菌的耐药机制抗生素滥用诱导铜绿假单胞菌耐药[5-7]碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类喹诺酮类选择性压力抗生素滥用细菌耐药头孢他啶耐药铜绿假单胞菌广谱头孢菌素(尤其是头孢他啶)5汪复,张婴元主编.实用抗感染治疗学2004版.6HsuehPR,ChenWH,LuhKT.RelationshipsbetweenantimicrobialuseandantimicrobialresistanceinGram-negativebacteriacausingnosocomialinfectionsfrom1991-2003atauniversityhospitalinTaiwan.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463-472.7LeschCA,ItokazuGS,DanzigerLH,etal.Multi-hospitalanalysisofantimicrobialusageandresistancetrends.DiagnMicrobiolInfectDis2001;41(3):149-154.*铜绿假单胞菌为什么会产生耐药，甚至多重耐药呢？抗生素滥用是主要的原因。抗生素滥用导致选择性压力，继而引起细菌耐药。多项研究表明碳青霉烯类及喹诺酮类药物的过度使用导致对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌增多，广谱头孢菌素(尤其是头孢他啶)的滥用致使对头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌增多。产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿假单胞菌耐药的主要机制[8]外膜孔蛋白(OprD*)缺失产生各种水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金属酶等)外排泵过度表达OprD*：是外膜孔蛋白中的一种。8倪语星.2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析.中国感染与化疗杂志2007;7(4):274-278.*研究表明产生各种水解酶、细菌外膜孔蛋白缺失和外排泵过度表达是铜绿假单胞菌耐药的主要机制。其中外膜孔蛋白通道OprD表达缺失或下降是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要机制。针对细菌产酶——舒普深有效抑酶[5]1.舒巴坦/头孢哌酮通过细胞外膜2.舒巴坦灭活b-内酰胺酶3.头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用舒巴坦与β-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制β-内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的β-内酰胺环逃逸β-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。(此图为模式图)5汪复,张婴元主编.实用抗感染治疗学2004版.*舒普深针对铜绿假单胞菌的耐药机制起作用：1）首先，针对细菌产酶，舒普深可有效抑酶。舒普深(头孢哌酮/舒巴坦)是游离的头孢哌酮和舒巴坦按照1：1混合而成，是唯一的β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦与第三代头孢菌素头孢哌酮的复方制剂。头孢哌酮通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成达到杀菌作用。舒巴坦与β-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制β-内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的β-内酰胺环逃逸β-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。针对孔蛋白(Opr)缺失——舒普深经由更多孔蛋白通道深入菌体内部[9]头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。(此图为模式图)9SatakeS,YoshiharaE,NakaeT.Diffusionofβ-LactamAntibioticsthroughLiposomeMembranesReconstitutedfromPurifiedPorinsoftheOuterMembraneofPseudomonasaeruginosa.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.*头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。铜绿假单胞菌外膜对舒普深的通透性高，因此舒普深更容易到达菌体内部发挥作用，并能避免由于细菌孔蛋白丢失而导致的耐药。抗铜绿假单胞菌感染理想选择舒普深是指南推荐的 汪复.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295. AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.*基于循证医学的证据，美国胸科学会(ATS)和美国传染病学会(IDSA)2005年发布的《成人医院获得性肺炎，呼吸机相关肺炎和医疗机构相关肺炎处理指南》建议：1、对MDR铜绿假单胞菌感染推荐β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂为一线用药；2、具体抗生素的选择必须根据当地最新的耐药监测数据等多种因素来考虑。而结合2005年我国CHINET细菌耐药性监测结果，在常用抗医院获得性感染的抗生素中铜绿假单胞菌对舒普深的耐药率最低。第三部分鲍曼不动杆菌的耐药机制不动杆菌被称为“G－菌中的MRSA”[1] 对营养无特殊要求，传播容易[2] 抵抗力强，在干燥物体表面存活13天[3] 在住院患者中定植率为75%[4]ICU中不动杆菌引起的主要感染类型[5]皮肤和眼部感染中枢神经系统感染外科创面感染泌尿道感染腹膜感染下呼吸道感染血流感染总样本：85例*不动杆菌被称为“G－菌中的MRSA”这是因为，不动杆菌的生存对营养无特殊要求，可存在于各种医院环境内，比如医院的水槽、地板、病床、呼吸装置、医务人员的手，传播容易不动杆菌在干燥的物体表面存活可以达到13天，而同样情况下，其他革兰阴性杆菌的存活不超过3天。上述的各种原因导致不动杆菌在住院患者中的定植率达到75%，而在健康人群中定植率只有40%。从不动杆菌感染的部位来看，全身各部位均可被累及。这张图是英国一家大学附属医院10年的统计结果。在总共85例不动杆菌感染中，下呼吸道感染占的42%，血流感染占18%，腹膜感染占17%，泌尿道感染占10%，外科创面感染占8%，中枢神经系统感染占3%，皮肤和眼部感染占2%。不动杆菌感染可引起严重后果不动杆菌感染不仅延长住院时间、增加费用，而且升高死亡率。[6]   鲍曼不动杆菌感染组 对照组 p值 平均住院时间(天) 51.33 19.00 <0.001 平均住院费用($) 206,648 49,708 <0.001 死亡率(%) 34 18 <0.01*不动杆菌感染引起的后果十分严重。鲍曼不动杆菌感染组患者的平均住院时间为51天，对照组为19天。不动杆菌组平均住院费用为206648美元，对照组为49,708美元。不动杆菌组死亡率为34%，对照组为18%。所有差异P值<0.01或0.001。中国不动杆菌的耐药情况同样严重全国多中心（10家医院）研究结果碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院王辉2006*从国内的情况来看，不动杆菌的耐药情况同样严重。根据国内10家医院的多中心研究结果，不动杆菌中多重耐药的菌株比例在03、04年分别达到33%和48%。其中耐碳青霉烯类抗生素的菌株比例从4.5%升至18.2%。泛耐药不动杆菌，尤其是耐碳青酶烯不动杆菌的产生引起广泛关注 泛耐药不动杆菌（PDR-Ab） 对几乎所有的抗生素耐药 头孢菌素类:头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗、 青霉素类：哌拉西林/他唑巴坦 氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星 氨基糖甙类：阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、异帕米星 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 单环类：氨曲南 其它类：四环素、氯霉素、利福平 对以下抗生素可能敏感 粘菌素、舒巴坦 多重耐药株（MDR）指对上述七类抗生素中的至少五类耐药的菌株 PDR是MDR中的特殊类型石岩等，泛耐药鲍曼不动杆菌临床治疗初探，中国抗感染化疗杂志，2007，第一期*MDR，也就是多重耐药是目前临床关注的热点，它是指对七类抗生素中的至少五类耐药的菌株。这七类抗生素是头孢菌素类，青霉素类，氟喹诺酮类，氨基糖甙类，碳青霉烯类，单环类和其它类。泛耐药不动杆菌（PDR-Ab）是MDR中的特殊类型，是对几乎所有的抗生素耐药的菌株。这类细菌对粘菌素、舒巴坦可能敏感。碳青霉烯类药物是导致不动杆菌多重耐药的危险因素 巴西的一项病例-对照研究，分析多重耐药（MDR）不动杆菌的危险因素,结果发现: 发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001) 另一项病例-对照研究发现: BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6. 使用过的抗菌药物 病例组(n=30) 对照组(n=31) OR P值 碳青霉烯类 19 3 16.12 <0.001*巴西的一项病例-对照研究，分析了多重耐药不动杆菌的危险因素。该研究中，发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与对照组相比，具有显著性差异，P<0.001。在另一项病例-对照研究中，发生MDR不动杆菌感染的30例患者中有19例使用过碳青霉烯类，对照组的31例患者中只有3例使用过碳青霉烯类，两组之间的差异有显著的统计学意义，P<0.001。上述研究说明，碳青霉烯类药物是导致不动杆菌多重耐药的危险因素。独特组方，舒普深有效针对不动杆菌感染 体外研究表明，头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。[9] 舒巴坦对不动杆菌具有直接的抑制作用[10]协同作用相加作用*舒普深是头孢哌酮和舒巴坦的复合制剂。研究表明，头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。同时，舒巴坦具有内源性抗菌活性，可以直接抑制不动杆菌。*头孢哌酮/舒巴坦0.5g/0.5g@头孢哌酮/舒巴坦25mg/kg/25mg/kg在多种组织及体液中分布良好，确保药物直达患处*舒普深能够从血液迅速渗透到组织和体液中，并达到有效治疗浓度。研究证实，舒普深可广泛分布于肺、感染皮肤、肌肉、胆汁、尿液、腹水、烧伤创面水疱液等多种组织和体液。舒普深与美满霉素联合治疗PDR不动杆菌感染疗效优于其他治疗[1]1泛耐药鲍曼不动杆菌临床治疗初探。协和医院石岩2006.2AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3JayPSanford.热病/桑福德抗微生物治疗指南. 所用药物 例数 临床有效率 A组 舒普深＋美满霉素 19 68.4% B组 亚胺培南8例；哌拉西林/三唑巴坦1例；氨苄西林/舒巴坦2例；亚胺培南联合阿米卡星1例；头孢吡肟联合阿米卡星1例；左氧氟沙星联合头孢哌酮-舒巴坦1例 16 25.0%*国内已有舒普深和美满霉素联合治疗泛耐药不动杆菌的报道。在该研究中，舒普深＋美满霉素组共治疗了19例患者，临床有效率为68.4%。对照组有16例患者，分别使用亚胺培南，哌拉西林/三唑巴坦，氨苄西林/舒巴坦，亚胺培南联合阿米卡星，头孢吡肟联合阿米卡星，左氧氟沙星联合头孢哌酮-舒巴坦治疗，临床有效率为25.0%。该研究提示，舒普深和美满霉素联合可作为泛耐药不动杆菌感染的经验用药，并且疗效优于其他治疗。ATS指南指出：对于不动杆菌感染，舒巴坦是抗菌活性最强的抗生素之一；而热病/桑福德抗微生物治疗指南也建议对高度耐药的鲍曼不动杆菌应选择含舒巴坦的复合制剂。头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用[3]1JonesRNetal,JournalOfClinicalMicrobiology1987;25(9):1725-1729..2AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3FASSRJ.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34:2256-2259.4JayPSanford.热病/桑福德抗微生物治疗指南.舒巴坦除了灭活β-内酰胺酶之外，还对不动杆菌具有直接的抗菌活性[1]*此外，舒普深对不动杆菌还具有独特的杀菌作用：舒巴坦对不动杆菌具有直接的抗菌活性，头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用。ATS指南指出：对于不动杆菌感染，舒巴坦是抗菌活性最强的抗生素之一；而热病/桑福德抗微生物治疗指南也建议对高度耐药的鲍曼不动杆菌应选择含舒巴坦的复合制剂。第四部分2008年CHIENT细菌耐药监测中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2008年）参加单位 上海华山医院 上海瑞金医院 北京协和医院 卫生部北京医院 浙医一附院 上海儿科医院 广州医学院一附院 湖北同济医院 上海市儿童医院 重庆医大一附院 甘肃省人民医院 新疆医大一附院CHINET是国内权威的细菌耐药监测网，目前由14家三甲的网点医院。2008年CHINET监测网各医院的菌株数门诊分离株：12.4％（4378/35215）住院分离株：87.6％（30837/35215） 医院 革兰阴性菌 革兰阳性菌 医院 革兰阴性菌 革兰阳性菌 华山医院 3287 1041 广医一附院 1479 394 瑞金医院 2682 1373 儿科医院 2328 1708 协和医院 2816 1231 儿童医院 1748 1175 同济医院 2808 1027 重庆医大一附院 913 116 浙医一附院 3342 1519 甘肃省人民医院 691 250 北京医院 1789 570 新疆医大一附院 617 311 合计 24500 10715 69.6% 30.4%G-菌仍占2/3比例CHINET耐药监测网革兰阴性菌菌种分布 细菌 株数 ％ 细菌 株数 ％ 大肠埃希菌 6512 26.58 莫拉菌属 141 0.58 铜绿假单胞菌 4034 16.47 摩根菌属 136 0.56 克雷伯菌属 3717 15.17 志贺菌属 130 0.53 不动杆菌属 3508 14.32 产碱杆菌 108 0.44 肠杆菌属 1416 5.78 沙门菌属 99 0.40 嗜麦芽窄食单胞菌 1274 5.20 罗尔斯顿菌属 67 0.27 流感嗜血杆菌 812 3.31 气单胞菌属 66 0.27 变形杆菌属 656 2.68 博特菌属 35 0.14 其他嗜血杆菌 214 0.87 普罗威登菌属 29 0.12 其他假单胞菌 344 1.40 奈瑟菌属 25 0.10 沙雷菌属 271 1.11 多源菌属 20 0.08 柠檬酸杆菌属 260 1.06 丛毛单胞菌 14 0.06 伯克霍尔德菌属 236 0.96 黄杆菌属 11 0.04 金杆菌属 166 0.68 其他 199 0.81 合计 24500 100.0前几位的细菌中铜绿和不动的比率很高2008年12家医院4034株铜绿假单胞菌耐药率（%） 对多数测试药的耐药率在15％～32％，近年来较稳定。 碳青霉烯类耐药率增高显著，美罗培南、亚胺培南耐药率分别为25％、30％，较2007年略低。舒普深的耐药率最低2008年12家医院3508株不动杆菌属(鲍曼不动86.2%)细菌的耐药率（%） 对头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低，但中介株较多。对其他药耐药率均较高。两种碳青霉烯类耐药率均>48%，高于2007年。舒普深的不动杆菌耐药率最低。此外，它有2～12g/day的剂量范围，对于中介菌株，可以增加剂量2008年12家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%） 抗菌药物 嗜麦芽窄食单胞菌（1274株） 抗菌药物 伯克霍尔德菌属（236株） 耐药 敏感 耐药 敏感 头孢哌酮/舒巴坦 18.0 57.3 哌拉西林/他唑巴坦 22.7 68.8 左氧氟沙星 11.9 85.3 头孢他啶 14.7 79.3 复方磺胺甲噁唑 11.8 86.5 美罗培南 13.6 84.3 米诺环素 2.0 96.3 复方磺胺甲噁唑 11.1 80.8 米诺环素 4.4 92.2我们对于嗜麦芽也有一定疗效，虽然最有效的是磺胺类药物，但是我们和碳青霉烯相比，是无盲点抗菌谱的抗生素2008年12家医院10017株非发酵菌耐药率（%） 抗菌药物 耐药 敏感 头孢哌酮/舒巴坦 16.1 62.3 美罗培南 39.7 57.6 阿米卡星 40.0 56.6 头孢他啶 37.9 56.1 头孢吡肟 38.6 53.9 哌拉西林/他唑巴坦 41.5 53.8 亚胺培南 44.4 53.7 环丙沙星 41.1 52.12008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%） 抗菌药物 耐药率 抗菌药物 耐药率 产ESBL(1559株) 非产ESBL(2036株) 产ESBL(1559株) 非产ESBL(2036株) 阿米卡星 26.7 7.2 头孢吡肟 36.8 4.0 庆大霉素 59.5 15.9 头孢哌酮/舒巴坦 14.3 4.5 哌拉西林 98.1 28.3 头孢西丁 22.0 13.6 哌拉西林/他唑巴坦 24.6 8.2 亚胺培南 1.5 0.9 头孢呋辛 96.0 17.7 美罗培南 1.6 1.2 头孢噻肟 80.4 8.3 环丙沙星 46.6 17.0 头孢他啶 51.3 8.1 复方磺胺甲噁唑 67.2 24.9 产ESBL株对β内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率比2007年略高ESBL(-)株对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢菌素(第三、四代)、阿米卡星2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%） 抗菌药物 耐药率 抗菌药物 耐药率 产ESBL(3621株) 非产ESBL(2891株) 产ESBL(3621株) 非产ESBL(2891株) 阿米卡星 11.1 4.9 头孢吡肟 33.0 2.6 庆大霉素 61.8 41.1 头孢哌酮/舒巴坦 6.2 1.1 哌拉西林 98.3 49.9 头孢西丁 12.6 8.5 哌拉西林/他唑巴坦 5.8 2.4 亚胺培南 0.3 0.2 头孢呋辛 98.6 16.4 美罗培南 0.3 0.2 头孢噻肟 87.3 7.7 环丙沙星 72.0 42.1 头孢他啶 27.4 2.8 复方磺胺甲噁唑 73.5 54.0 产ESBL株对β内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高对庆大霉素、哌拉西林、FQ耐药率均较高（＞60％）对碳青霉烯类耐药率低于1%2008年12家医院13259株肠杆菌科细菌耐药率（%） 抗菌药物 耐药 敏感 亚胺培南 0.8 99.0 美罗培南 0.9 99.0 阿米卡星 11.4 85.0 头孢哌酮/舒巴坦 5.8 81.7 哌拉西林/他唑巴坦 9.2 78.1 头孢他啶 21 73.5 头孢吡肟 17.3 73.4 庆大霉素 42.5 55.9第五部分临床试验及循证舒普深®高效抗击常见呼吸道感染[21]马海涛等.中华医院感染学杂志，2003;13：463-465[22]施毅.中国新药与临床杂志，2000;19（1）：35-39[23]姜振泼等.中国新药杂志，1999;8（4）：250-252[24]LiJ,etal.ChinJinternMed,1996;35:819-823出色的临床疗效*各项研究显示：舒普深治疗下呼吸道感染总体有效率均超过90%.(研究者按研究时间先后排序）舒普深®高效抗击各种泌尿系感染[26]OyabuY,etal.JpnJAntibiot,1996;49(3):250-255[27]李家泰等.中国抗生素杂志，1999;24：432-437[28]于润江等.中国实用内科杂志，1996;16：471-473[29]朱建宁等.中国中西医结合肾病杂志，2003;4：409-410出色的临床疗效*.(研究者按研究时间先后排序）舒普深®高效抗击肝胆、胰腺及腹腔感染[11]黎沾良等.中华外科杂志，1998;36（12）独特的药代动力学*下面我们分别从药代动力学，杀菌活性和临床疗效三个角度，介绍一下舒普深抗击普外科不同部位感染的优异表现。首先看肝胆、胰腺及腹腔的感染。舒普深对厌氧菌具有强大的抗菌活性[9][9]HannahM,etal.AntimicrobAgentsChemother,1988;32:403-406‘’舒普深唯一的三代头孢菌素与酶抑制剂复合制剂*同时舒普深可抑制90－100％的厌氧菌生长，抗菌作用与甲硝唑相仿，但明显优于克林霉素；严重外科感染常是多种细菌的混合感染，在抗菌治疗时，应选择对需氧菌和厌氧菌都有效的药物。第六部分舒普深临床使用须知*1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是：%T>MIC≥40~50％，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上，预期可达到理想的临床疗效。依据PK/PD抗菌药物分类*%T>MIC≥40~50％，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上，预期可达到理想的临床疗效。 时间依赖性抗生素（β-内酰胺类抗生素）T>MIC达到给药间期40-50%时，预期可达到理想的临床疗效；T>MIC达到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效4。 T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC90时间浓度药效学/药动学（PK/PD）原则——时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数*名词解释： T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 T>MIC%：血浆浓度高于细菌MIC值的时间与该药给药间隔（时间）的比值100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：T>MIC%>40%头孢菌素：T>MIC%>50%药效学/药动学（PK/PD）原则——青霉素和头孢类PK/PD重要参数*图示横轴表示T>MIC%,纵轴表示细菌清除率。大家可以看到当T>MIC%>40-50%以后细菌清除率达到80%，随着T>MIC%的增加，细菌清除率仍在增加，但增加的速度比前面减缓。舒普深使用剂量基于舒普深药代动力学参数计算6g/d12g/d9g/d9g/d12g/d根据ＰＫ／ＰＤ的计算，１）临床上过去使用的3gQ12h，在MIC32的中介状态时，%Ｔ＞ＭＩＣ为３５％，无法达到４０～５０％的要求。２）在各列不同给药方式的计算中，可以看到，３ＧＱ６ｈ是最强效的，对于ＭＩＣ６４的耐药状态，依然可以达到４３％的Ｔ＞ＭＩＣ％。３）我们推荐，对于临床较为重度的感染，可以使用３ｇＱ８ｈ，因为它对于中介的状态，Ｔ＞ＭＩＣ％依然达到５２％。，好于４.５ｇＱ１２ｈ和6gQ12h。所以，3gQ8h好于3gQ12h,可作为临床上治疗较重度感染或者中介状态的感染的理想选择。舒普深使用剂量由此表数据，可以看出对于产ESBLs菌及多药耐药的非发酵菌，应推荐使用较高剂量的舒普深3gQ6-8h，以获得理想的临床疗效。瑞金医院的数据显示：对于临床上分离的耐药菌株（产ESBL的G-），1.5gQ8h可能已经无法满足有效的治疗需求，3gQ8h可以达到T>MIC%在40-50%,或者在60-70%更佳的临床疗效（多在第3、4列）小结 目前有PK/PD的理论和临床试验均支持舒普深3gQ8h的临床应用，尤其是对于ESBL+的大肠埃希菌，ESBL+肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌等感染的患者，应推荐使用较高剂量。 临床治疗通常为经验性治疗，选择抗生素时应考虑感染部位、可能病原菌及当地细菌流行病学等因素。在治疗多重耐药菌可能性较大的中重度院内感染时，如晚发性的院内肺炎、腹腔感染等，该院ESBL细菌分离率、多种耐药菌分离率较高时，经验性治疗应该考虑用较高剂量，如3gQ8h。舒普深的安全性和耐受性良好 不良反应不良反应发生率(病例数) 中途停药率(病例数)腹泻2.9(36) 1.4(17)皮疹/瘙痒0.6(7) 0.2(3)发热0.2(3)0.2(3)戒酒硫样反应0.2(2) 0.1(1)心悸/胸部不适0.2(2) -恶心/呕吐0.2(2) 0.1(1)口腔炎/口腔念珠菌病0.1(1) -合计4.3(53) 2.0(25)舒普深治疗1233例病人的不良反应发生率和中途停药率Dataonfile.Pfizer.用于肾功能不全病人的剂量由于舒巴坦主要经肾脏排泄,因此舒普深用于肾功能损害病人时需调节剂量肌酐清除率15-30毫升/分钟<14毫升/分钟舒巴坦的最大推荐剂量每次1克,每日两次每次500毫克,每日两次No.24舒普深用于肾功能损害的病人，应当根据肌酣清除率调整剂量。THANKYOU！CHINET监测*非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称。非发酵菌并非严格分类学的命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今。*非发酵菌是菌属较多的一大类细菌。常见的非发酵菌有：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。*铜绿假单胞菌和不动杆菌属是两种重要的非发酵菌。*铜绿假单胞菌为G(-)杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛、运动活泼。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。不动杆菌是革兰阴性杆菌或球杆菌。电镜下呈短棒状，成对或成束排列，有荚膜、菌毛，无芽胞和鞭毛。*非发酵菌的耐药状况正日趋严峻。左侧图表显示，耐头孢他啶和亚胺培南的铜绿假单胞菌的比例正呈现增高趋势。右侧图标显示，耐碳青霉烯类的不动杆菌也呈逐年增高趋势。*铜绿假单胞菌具有天然和获得耐药性，近年来其耐药率不断增高，给院内感染控制造成极大威胁。因此，铜绿假单胞菌感染越来越受到人们的关注。英国健康保护署抗生素耐药监测和标准实验室主任LivermoreDM指出：“除非发展出更新的药物，否则多重耐药铜绿假单胞菌日趋增多的局面将无法避免。”铜绿假单胞菌耐药已经成为我们可怕的梦魇！*铜绿假单胞菌为什么会产生耐药，甚至多重耐药呢？抗生素滥用是主要的原因。抗生素滥用导致选择性压力，继而引起细菌耐药。多项研究表明碳青霉烯类及喹诺酮类药物的过度使用导致对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌增多，广谱头孢菌素(尤其是头孢他啶)的滥用致使对头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌增多。*研究表明产生各种水解酶、细菌外膜孔蛋白缺失和外排泵过度表达是铜绿假单胞菌耐药的主要机制。其中外膜孔蛋白通道OprD表达缺失或下降是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要机制。*舒普深针对铜绿假单胞菌的耐药机制起作用：1）首先，针对细菌产酶，舒普深可有效抑酶。舒普深(头孢哌酮/舒巴坦)是游离的头孢哌酮和舒巴坦按照1：1混合而成，是唯一的β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦与第三代头孢菌素头孢哌酮的复方制剂。头孢哌酮通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成达到杀菌作用。舒巴坦与β-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制β-内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的β-内酰胺环逃逸β-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。*头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。铜绿假单胞菌外膜对舒普深的通透性高，因此舒普深更容易到达菌体内部发挥作用，并能避免由于细菌孔蛋白丢失而导致的耐药。*基于循证医学的证据，美国胸科学会(ATS)和美国传染病学会(IDSA)2005年发布的《成人医院获得性肺炎，呼吸机相关肺炎和医疗机构相关肺炎处理指南》建议：1、对MDR铜绿假单胞菌感染推荐β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂为一线用药；2、具体抗生素的选择必须根据当地最新的耐药监测数据等多种因素来考虑。而结合2005年我国CHINET细菌耐药性监测结果，在常用抗医院获得性感染的抗生素中铜绿假单胞菌对舒普深的耐药率最低。*不动杆菌被称为“G－菌中的MRSA”这是因为，不动杆菌的生存对营养无特殊要求，可存在于各种医院环境内，比如医院的水槽、地板、病床、呼吸装置、医务人员的手，传播容易不动杆菌在干燥的物体表面存活可以达到13天，而同样情况下，其他革兰阴性杆菌的存活不超过3天。上述的各种原因导致不动杆菌在住院患者中的定植率达到75%，而在健康人群中定植率只有40%。从不动杆菌感染的部位来看，全身各部位均可被累及。这张图是英国一家大学附属医院10年的统计结果。在总共85例不动杆菌感染中，下呼吸道感染占的42%，血流感染占18%，腹膜感染占17%，泌尿道感染占10%，外科创面感染占8%，中枢神经系统感染占3%，皮肤和眼部感染占2%。*不动杆菌感染引起的后果十分严重。鲍曼不动杆菌感染组患者的平均住院时间为51天，对照组为19天。不动杆菌组平均住院费用为206648美元，对照组为49,708美元。不动杆菌组死亡率为34%，对照组为18%。所有差异P值<0.01或0.001。*从国内的情况来看，不动杆菌的耐药情况同样严重。根据国内10家医院的多中心研究结果，不动杆菌中多重耐药的菌株比例在03、04年分别达到33%和48%。其中耐碳青霉烯类抗生素的菌株比例从4.5%升至18.2%。*MDR，也就是多重耐药是目前临床关注的热点，它是指对七类抗生素中的至少五类耐药的菌株。这七类抗生素是头孢菌素类，青霉素类，氟喹诺酮类，氨基糖甙类，碳青霉烯类，单环类和其它类。泛耐药不动杆菌（PDR-Ab）是MDR中的特殊类型，是对几乎所有的抗生素耐药的菌株。这类细菌对粘菌素、舒巴坦可能敏感。*巴西的一项病例-对照研究，分析了多重耐药不动杆菌的危险因素。该研究中，发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与对照组相比，具有显著性差异，P<0.001。在另一项病例-对照研究中，发生MDR不动杆菌感染的30例患者中有19例使用过碳青霉烯类，对照组的31例患者中只有3例使用过碳青霉烯类，两组之间的差异有显著的统计学意义，P<0.001。上述研究说明，碳青霉烯类药物是导致不动杆菌多重耐药的危险因素。*舒普深是头孢哌酮和舒巴坦的复合制剂。研究表明，头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。同时，舒巴坦具有内源性抗菌活性，可以直接抑制不动杆菌。*舒普深能够从血液迅速渗透到组织和体液中，并达到有效治疗浓度。研究证实，舒普深可广泛分布于肺、感染皮肤、肌肉、胆汁、尿液、腹水、烧伤创面水疱液等多种组织和体液。*国内已有舒普深和美满霉素联合治疗泛耐药不动杆菌的报道。在该研究中，舒普深＋美满霉素组共治疗了19例患者，临床有效率为68.4%。对照组有16例患者，分别使用亚胺培南，哌拉西林/三唑巴坦，氨苄西林/舒巴坦，亚胺培南联合阿米卡星，头孢吡肟联合阿米卡星，左氧氟沙星联合头孢哌酮-舒巴坦治疗，临床有效率为25.0%。该研究提示，舒普深和美满霉素联合可作为泛耐药不动杆菌感染的经验用药，并且疗效优于其他治疗。ATS指南指出：对于不动杆菌感染，舒巴坦是抗菌活性最强的抗生素之一；而热病/桑福德抗微生物治疗指南也建议对高度耐药的鲍曼不动杆菌应选择含舒巴坦的复合制剂。*此外，舒普深对不动杆菌还具有独特的杀菌作用：舒巴坦对不动杆菌具有直接的抗菌活性，头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用。ATS指南指出：对于不动杆菌感染，舒巴坦是抗菌活性最强的抗生素之一；而热病/桑福德抗微生物治疗指南也建议对高度耐药的鲍曼不动杆菌应选择含舒巴坦的复合制剂。CHINET是国内权威的细菌耐药监测网，目前由14家三甲的网点医院。G-菌仍占2/3比例前几位的细菌中铜绿和不动的比率很高舒普深的耐药率最低舒普深的不动杆菌耐药率最低。此外，它有2～12g/day的剂量范围，对于中介菌株，可以增加剂量我们对于嗜麦芽也有一定疗效，虽然最有效的是磺胺类药物，但是我们和碳青霉烯相比，是无盲点抗菌谱的抗生素*各项研究显示：舒普深治疗下呼吸道感染总体有效率均超过90%.(研究者按研究时间先后排序）*.(研究者按研究时间先后排序）*下面我们分别从药代动力学，杀菌活性和临床疗效三个角度，介绍一下舒普深抗击普外科不同部位感染的优异表现。首先看肝胆、胰腺及腹腔的感染。*同时舒普深可抑制90－100％的厌氧菌生长，抗菌作用与甲硝唑相仿，但明显优于克林霉素；严重外科感染常是多种细菌的混合感染，在抗菌治疗时，应选择对需氧菌和厌氧菌都有效的药物。**%T>MIC≥40~50％，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上，预期可达到理想的临床疗效。*名词解释： T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 T>MIC%：血浆浓度高于细菌MIC值的时间与该药给药间隔（时间）的比值*图示横轴表示T>MIC%,纵轴表示细菌清除率。大家可以看到当T>MIC%>40-50%以后细菌清除率达到80%，随着T>MIC%的增加，细菌清除率仍在增加，但增加的速度比前面减缓。根据ＰＫ／ＰＤ的计算，１）临床上过去使用的3gQ12h，在MIC32的中介状态时，%Ｔ＞ＭＩＣ为３５％，无法达到４０～５０％的要求。２）在各列不同给药方式的计算中，可以看到，３ＧＱ６ｈ是最强效的，对于ＭＩＣ６４的耐药状态，依然可以达到４３％的Ｔ＞ＭＩＣ％。３）我们推荐，对于临床较为重度的感染，可以使用３ｇＱ８ｈ，因为它对于中介的状态，Ｔ＞ＭＩＣ％依然达到５２％。，好于４.５ｇＱ１２ｈ和6gQ12h。所以，3gQ8h好于3gQ12h,可作为临床上治疗较重度感染或者中介状态的感染的理想选择。瑞金医院的数据显示：对于临床上分离的耐药菌株（产ESBL的G-），1.5gQ8h可能已经无法满足有效的治疗需求，3gQ8h可以达到T>MIC%在40-50%,或者在60-70%更佳的临床疗效（多在第3、4列）No.24舒普深用于肾功能损害的病人，应当根据肌酣清除率调整剂量。