北京大学人民医院 许俊堂 华法林的正确使用

北京大学人民医院 许俊堂 华法林的正确使用 北京大学人民医院 许俊堂 写在课前的话 华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。但任何事物都是双刃剑，华法林亦是如此，只有合理应用才能达到最好的疗效。本课程将详细的介绍华法林的作用机制、药代动力学与药效学、监测指标PT/INR的测定及其剂量调整，使大家对这种口服抗凝药有更加全面的认识。 一、概述 (一)华法林的效果和安全性 华法林诞生80多年以来，一直是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了无数临床实验和临床实践的验证。华法林是一种非常好的药物，抗凝效果好，但其安全性一直是大家关心的问题。华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。但若华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性也会出问题，会导致严重出血，甚至导致病人的死亡。华法林价格便宜，用药价效比非常高。 (二)华法林主要缺陷 华法林效果非常好，安全性可以接受，但此药物也有缺陷。 1、药代动力学方法:不同的人口服相同剂量的华法林，达到的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也会发生很大的变化。 2、药效学:由于上述药效动力学方法的特点，造成华法林的药效学方面也随时发生波动。 3、起效慢:华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗拴水平。 4、监测:华法林的使用必须监测国际化比值，较麻烦。 5、安全性:华法林用不好会带来安全性的担忧。 (三) 华法林作为对照药存在的问题 华法林现已成为各种抗凝药物，尤其是新研发的口服抗凝药物的 标准对照药。华法林本身效果非常好，用好了安全性可以接受。但现在 很多时候，因为医生不会用或患者的担忧药的依从性，存在很大的问题。 在抗凝的临床实验过程中，这些问题都应得到充分认识。另外华法林作 为对照药，必须要调节好药物的剂量。药物的剂量调节即根据国际标准化比值。若在临床实验中，华法林用药在大部分时间之内R2没有达到临床实验所要求的水平，或超过此水平，就会造成华法林血栓事件或出血事件的增加，造成患者退出试验或提前终止试验的增加，影响了对新药临床试验过程的判断。 二、华法林的作用机制 华法林主要作用于凝血瀑布反应中外源性凝血系统，作用于从组织因子?因子复合物开始的凝血瀑布反应始动和以后的几个阶段，即影响凝血瀑布反应中凝血因子?、?、?、?的活性。 肝脏合成的凝血因子?、?、?、?无活性，即此时只有抗原性，没有活性。凝血因子必须在肝脏经过羧化过程才能获得抗拴的活性。羧化过程需要还原型维生素K的参与，华法林抗凝的机制就在于抑制维生素K的还原过程，抑制维生素K还原过程中的酶的活性，使得维生素K不能由氧化阶段变成还原的形式，影响肝脏合成凝血因子?、?、?、?的羧化过程，使得这些凝血因子停留在有抗原无活性的阶段。 左图所示为肝脏凝血因子的合成和华法林的作用机制。?、?、?、?合成后，同时肝脏还合成蛋白C和蛋白S，即抗凝的因子。凝血因子和抗凝因子的共同方面就在于都需要羧化过程，使得它们活化，否则二者只有抗原无活性。还原型维生素K是羧化过程所必须的辅助因子。在天然状态下维生素K都是以氧化形式存在，口服的维生素K或是其他形式的维生素也均为氧化形式。氧化形式在体内需要经过环氧化物还原酶把它变化还原形式，还原形式的维生素K才能够参与主肝脏合成的凝血引资和抗凝引资的羧化和活性过程。华法林的作 用就在于抑制环氧化物还原酶，抑制了酶以后，维生素K就不能够被还原，不能参与凝血引资的羧化过程，起到抗凝的作用。 三、华法林的药效学和药代动力学 (一)华法林的药代动力学 华法林口服吸收非常好，生物利用度非常高，药物的绩效反应好，在健康个体口服90分钟后血药浓度可达到高峰;半衰期，消旋体的半衰期为36,42小时，在血浆中几乎百分之百与血浆蛋白结合。胎儿的血药浓度跟母体接近，因此孕妇若口服华法林，胎儿血液中华法林浓度跟母体接近，这一点在抗凝的过程中，对于孕妇要充分考虑。但人的乳汁中没有发现华法林的存在，因此哺乳期的妇女口服华法林，对新生儿无影响。 (二)华法林的剂效反应 华法林的剂量反应关系变异非常大，受许多因素影响，因此临床上要对华法林进行监测。影响包括个体间的不同，也包括同一个体的变化;华法林的药代动力学，也就是华法林的吸收、代谢、排泄方面不同，抗凝效果也会有不同;技术因素也有影响，例如检测实验室的指标，也会影响华法林的监测。 (三)华法林的代谢酶 现在口服的华法林是一种外消旋的混合物，为异构体，包括R和S。华法林主要经过肝脏的P450系统进行代谢，S异构体主要经细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主要经过细胞色素酶的1A2和3A4进行代谢。酶清除的半衰期，外消旋混合物是37?15小时，R异构体是43?14小时，S异构体是32?12小时。 (四)华法林的代谢 华法林几乎完全通过肝脏进行代谢，代谢产物的抗凝作用非常弱，因此肝脏功能若出现问题，对华法林代谢会有影响，但肾功能有问题，对华法林的效果和安全性影响不大。代谢产物主要通过肾脏排泄，一般不进入胆汁。以原形的形式从尿排出的华法林非常少，因此肾功能不全一般不需要调整华法林的剂量，甚至透析的患者也不需要调整剂量。老年人对异构体R的清除低于年轻人，但对于S异构体的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华 法林的抗凝反应可能比PT/INR显示的要强，因此老年人，尤其是75岁以上的老年人，适当地减低INR的水平，可达到一样的抗凝效果。 (五)影响华法林代谢的因素 影响华法林代谢的因素非常多，各种药物食物、肝脏功能、代谢，都对华法林的药代动力学和药效学方面产生影响。 1、某些药物:有些药物通过抑制凝血因子的合成，或是影响它的代谢，或是干扰其它的凝血止血途径，影响华法林的药代动力学。 2、食物中VK的摄入和吸收:食物中维生素K的摄入和吸收，也会影响到华法林的吸收，尤其食物中绿叶蔬菜维生素K的含量较丰富的食物。若绿叶蔬菜的摄入或吸收出现了问题，也会造成华法林抗拴效果的波动。 3、肝脏功能不全:必然影响维生素K依赖性凝血因子的合成，此时华法林的作用会增强。 4、临床上高代谢状态:例如甲亢会增加凝血因子的代谢，使得合成后的凝血因子很快被代谢掉，此时，凝血因子的量减少，华法林的剂量也需要相应地减少。 5、遗传因素 遗传因素是影响华法林剂量反应关系的一个非常重要的因素。例如肝脏华法林代谢的酶，即细胞色素酶，还有环氧化物还原酶，基因多态性影响到华法林的效果。另外个体存在对华法林遗传性的抵抗，主要由于华法林受体亲和性下降。另外因子肽原变异导致香豆素类治疗过程中对?因子的抑制明显，9因子下降非常明显，PT/INR对于?因子的反应较差，此时容易出现抗凝过度，甚至出现出血的情况。 6、环境因素 环境因素中，药物食物和疾病状况可改变华法林的吸收与代谢。另外药物可抑制或促进凝血因子的合成，影响华法林的疗效。对于抗拴的效果，主要看凝血酶原，即?因子和10因子，这两个因子的下降，主要代华法林的抗拴效果，而?因子和?因子下降，能如实地反应抗拴的效果。体外实验证实，华法林的抗拴效果需要连续治疗6天能达到;而抗凝的效果，即出现PT/INR延长，2天就可以发生，但此时并不意味着华法林有抗拴的效果。 (六)华法林与其它药物的相互作用 华法林和其他药物之间的相互作用非常明显。 口服广谱抗生素可抑制肠道的菌群，使维生素K的吸收减少，增强口服抗凝药物的疗效。 抗血管药物可以和抗凝药物有协同作用，联合应用的时候出血的风险也会增加。 另外有些药物能够在血浆中与血浆蛋白结合，置换华法林，使得血液中的华法林的浓度增高、作用增强。这些药物包括水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等。 有些药物是肝酶的抑制剂，有些药物是肝酶的诱导剂。水杨酸、丙咪嗪、甲硝唑，西咪替丁这些药物，抑制肝脏的药酶，也就是细胞色素酶，减少华法林代谢，使得口服抗凝药物和华法林的作用会增强。 另外有一些肝酶的诱导剂，例如巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平，利福平等，这些药物会增加华法林的代谢，使其作用减弱。 口服避孕药物有可能增加凝血活性，使得华法林的作用减弱。口服抗凝药是血栓风险增加的危险因素。 在临床上，如何对华法林进行监测, 四、 PT/INR 测定 下面向大家介绍华法林监测的指标，即PT和INR。 (一) PT 1 、 PT 与凝血因子: PT，即凝血酶原时间，反映4个维生素K依赖性凝血因子中的?、?、?的促凝活性，对?的反映并不好。但华法林的抗拴作用主要依赖于凝血酶原?的下降，其次是?，?的下降非常的缓慢，在血液中的半衰期为72个小时。 由于因子 VII 和蛋白 C 的半衰期短( 6 , 8h )，应用华法林后，因子 VII 和蛋白 C 水平很快下降，此 时测定的 PT 主要反映因子 VII 的水平，其它凝血因子(如 II 因子)的下降要 延迟 24 , 48h ，在此之前由于蛋白 C 下降有短暂的高凝状态。 因此，不提倡在口服华法林时初始剂量过大，否则会造成一过性的高凝状态，甚至发生血栓。 2 、 PT : PT是外来性凝血活性的综合性检查手段，是监测华法林的重要指标。PT主要反映外来性凝血系统的凝血活性，因为PT/INR反映的是外源凝血系统，华法林也正好主要作用于外源凝血系统，因此用PT/INR监测。其测定原理如下所述:在被检者血浆中加入钙离子和第?因子。?因子是外源凝血系统的启动因子，组织损失释放的是组织因子，即?因子，在体外模拟体内，加入外源?因子，然后看血液凝固时间，此时间为凝血酶原时间PT。 3 、 PT 的报告方法: PT的报告，Quick法。所谓的Quick活性，一般正常人为70,120%，即为凝血酶原的活动度;用时间来表示，一般正常人在8,13秒之间。但由于使用的试剂不同，即便是同一份血浆，正常人或病人测定的PT值有所不同。国际标准化比值为INR，为标准化的PT，正常人的参考值为0.8,1.2。 4 、 PT 测定原理: 激活?因子，?因子激活后由凝血酶原变为凝血酶。凝血酶是催化剂，它可把血栓形成的原料，纤维蛋白原变成纤维蛋白性的血栓。此过程的反映时间就代表外源系统的凝血活性。 (二) INR 华法林治疗时，采用国际标准化比值INR监测，监测的抗凝强度窗非常窄。一般在华法林抗凝时要求国际标准化比值在2,3之间。低于2，抗凝的效果差;高于3出血的风险增加。华法林，由于其治疗窗较窄，用起来相对较麻烦。 1 、 PT 和 INR 的比较 之所以采用 INR ， 而不直接采用PT来监测华法林，是由于不同的试剂会产生不同的PT。病人与正常人的PT值不同，PT也会因试剂的不同而有所不同。但若采用INR监测华法林用药效果，同一份血浆，尽管使用不同的试剂，得到的国际标准化比值的结果都一样。 2、INR计算公式 其中， INR 为国际标准化比值， ISI 为国际敏感性指数( ISI : WHO/ACCP 推荐范围 <1.7 )。 国际化比值，其中用的试剂有所不同，促凝活性不一样，用国际敏感指数来表示。若ISI是1，比值即为INR。在国际上一般要求ISI在1.7以下。 3 、采用 INR 的好处 国际标准化比值监测华法林的效果良好，能够使得不同的试剂测得的结果相同，便于比较。采用INR的好处如下: (1)、标准化 Standardization ，将PT测定标准化，不依赖于试剂和仪器。 (2)、可比性Comparability，不同的实验室结果可以进行比较。 (3)、最优化Optimization，改善了抗凝治疗的监测，不论在什么地方监测、用的什么试剂，前面的结果和后面的结果、不同医院之间测定的结果都可以比参照。 (三) PT/INR 1 、 PT/INR 的应用 PT/INR的监测，在临床上尤其是国际标准化比值，主要用于华法林用药时。PT临床上有时包括凝血酶原的活动度还用于肝功能的监测。肝脏合成凝血因子?、?、?、?，合成?、?、?、?的多少，实际上反映肝脏的功能。在DIC时，可出现凝血因子的消耗，这时凝血酶原下降，因此凝血酶原时间也可以用于DIC的某些诊断。另外，手术前测定PT/INR也是综合评价凝血系统的一个手段。但PT/INR的监测不能用于血栓栓塞性疾病的诊断，也不能作为临床上是否使用抗拴药物的依据。 2、 中心实验室与 POCT 法 PT/INR 测定的区别 PT/INR的监测不但有中心实验室的血凝仪，而且现在还有床旁应用的小机器，即POCT。中心实验室的PT/INR的测定是一个标准，但需要设备和训练有素的人员;从送标本到得到测定结果的时间较长;另外要使用血浆，血浆在处理之前，受到验前的影响因素较大;不同的仪器试剂和ISI，对实验的结果也会有所影响。 小仪器通过试条，一滴血插进去就可以得到结果。这种机器非常简便、快速，在床旁或病人家中就可以进行。由于使用全血，血液不需要处理，减少了验前影响因素对结果的影响。 3 、 POCT 测定 PT/INR 的主要应用 POCT 测定 PT/INR 的主要应用于以下几个方面:病人自我管理( PSM )、抗凝门诊( ACC )、紧急检测(门、急诊，病房)、急救和大手术、不具备检测条件的地区、不能达到医院的患者。 即便是在有条件的医院，如果医生喜欢用或者病人喜欢用，也可以使用小机器来进行监测。 (四)口服华法林病人的监测和管理 口服华法林必须有专门的医生和专门的机构进行，否则抗拴的效果和安全性得不到保障。高质量的抗凝管理需要中心实验室监测和专业的人员进行管理，这是最安全、最保障的措施。另外抗凝门诊由比较专业的医务人员进行监测和管理病人的抗凝治疗，在西方国家有很多这样的门诊。另外就是病人自我管理和自我监测，这方面必须依赖于抗凝门诊或是高质量的抗凝管理。病人的自我监测和自我管理不能单独地用于病人的管理，这样非常危险，一旦出现问题，病人并不知道如何处理。病人在家监测只是能减少来院的次数或及早发现问题，出现问题后还必须和专门的医生联系进行处理。 1. 抗凝门诊 ACC 血栓防治门诊或抗凝门诊，要求必须成立这样的门诊，有专门的医生或辅助人员。监测可以采用中心实验室，尤其是在白天，中心实验室开放的情况下。现在好的中心实验室至少在2个小时以内可以拿到结果。也可以采用POCT的方法来进行监测，病人在家里可以使用小仪器，和他到医院来的监测进行比对，或作为中心实验室，或是门诊监测的补充。 2. PST 和 PSM 的优点 病人自我管理和自我监测有一定好处。据国外的某些研究，发现病人自我监测和管理，可增加抗凝达标时间，减少出血和血栓的风险，并且经过这样的过程可提高患者对抗凝的认识和对抗凝治疗的依从性，提高治疗的自信心，甚至提高患者的生活质量。但病人的自我监测和管理必须有赖于抗凝门诊和专门的医师为依托。若使用方法正确，有助于预防与治疗疾 病，但若病人自我监测用不好，可能会出现问题。因此病人的自我监测和管理必须有培训，并有专门的医生管理病人的自我监测和自我管理。 华法林的抗栓作用主要有赖于( )的下降 A. 凝血酶原(II) B. 凝血酶原(?) C. 凝血酶原(?) D. 凝血酶原(?) 正确答案:A 解析:华法林的抗拴作用主要依赖于凝血酶原?的下降，?的下降非常缓慢，在血液中的半衰期为72个小时。由于因子VII和蛋白C的半衰期短(6-8h)，应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT主要反映因子VII的水平，其它凝血因子(如II因子)的下降要延迟24-48h，在此之前由于蛋白C下降有短暂的高凝状态。 五、华法林的剂量调整 下面向大家重点介绍华法林的剂量调整问题。 (一)华法林的用药 在用华法林药物之前必须了解病人的相关情况，包括疾病、伴随情况、用药情况，是否有出血病史等。用药之前要严格掌握适应症，不该用华法林就不要用，适应证的掌握要非常严格。 (二)华法林的用法和用量 使用华法林之前必须常规地做一系列的检查，包括病人的体检、询问病史、血液的大生化、血常规、尿常规、便常规的检查。若有适应证、无抗凝的禁忌证，才可以开始抗凝治疗。在抗凝治疗之前，必须监测凝血分析。 华法林用药的初始剂量，中国人和西方人或白种人不一样。西方人推荐初始剂量为5mg/日，因为这样的剂量正好是白种人维持INR在正常治疗范围内的平均维持剂量。最早4—5 天INR可达2.0，6天以后才可达稳定的抗拴水平，即4-5天INR可达标，6天后才能真正的起到抗拴作用。 中国人推荐华法林的初始剂量为3mg。中国人维持INR在2到3在治疗水平需要的剂量比西方人低，主要是由于种族和遗传的关系。大于75岁的老年人和出血的高危患者，初始剂量可从2或2.5mg开始。华法林一般是每天一次口服;剂量变成一天两次、三次，会非常危险。多数患者目标INR值维持在2,3，但对于某些特殊的患者，例如换瓣的患者，INR值要维持在2.5,3.5之间。 正如前面介绍，不推荐使用初始的冲击量，或初始用药采用大剂量，这样不安全。虽然初始剂量大，例如用5mg作为初始剂量，可使INR水平达标更快，但INR水平并不代表抗拴效果，要想使得抗拴的效果达到有效水平必须依赖于?因子的下降，而?因子的半衰期又非常长，正常衰减一半需要96个小时，增加剂量不能很快达到抗拴效果。剂量再大，就算完全抑制，没有新的合成，减少一半也需96小时。且由于剂量过大，减少蛋白C和蛋白S的水平，反而会造成高凝状态，甚至导致血栓栓塞并发症的发生。 下面就住院患者和门诊患者的华法林用法用量做一简单介绍。 1、住院患者 对于住院患者，在第三天后，可每天监测INR直到第七天，或是隔天监测INR直到第七天。由于增加了监测的次数可尽快调整剂量，尽快使得INR达到治疗的目标值。 2、门诊患者 对于门诊患者，3天后到7天连续监测不现实，可服药第三次后监测，然后第7天再监测。7天以后改为每周监测一次，一个月后改为每月监测一次。第3天的监测结果，若INR在1.5以下，应增加华法林的剂量，由原来的剂量再增加0.5mg/d;若INR在第3天测定时已超过1.5，但没有超过2，此时剂量无需改变;若果第3天测定的结果，INR超过2，此时要考虑减少华法林的剂量;若第3天测定时，INR与基础值变化不大，可增加1mg/d。 (三)华法林的剂量调整 用药的前两天不需要再监测PT和INR。用药第三次以后，要监测INR，根据INR测定的结果决定以后服用华法林的剂量。一般第一周至少要监测两次INR，不包括口服华法林之 前。达到目标值并稳定后，即连续两次监测INR，在治疗范围之内，此时改为1—2周查一次，一个月以后逐渐过渡到每个月查一次，但不能超过一个月就需要复测PT/INR。根据国际的指南，使用华法林的过程中，连续两天INR在治疗范围内就可以过渡到一个月一次的测定。但这样有时还不够稳妥，因为华法林在加量的过程中，尤其是原来INR没有达标，若增加剂量后，连续两天达标，此时停止监测，直接过渡到一个月再检测，INR可能还有一些上升空间，虽然在服药后连续两天测定INR稳定在治疗范围，但有可能用药的剂量太大INR值第三天增高。因此原则上间隔3天监测，连续两次INR在2—3之间才最稳妥。 测定的INR出现超过3或是低于2的情况，或由于某种原因，例如漏服，或是吃的剂量不对，此时要增加INR监测的密度。INR调整根据本次测定结果，决定下次监测时间，决定以后服用华法林的剂量。一般剂量的调整根据INR检测结果，每次增加和减少的剂量一般为0.5—1mg，每次风险的剂量不超过1mg。 (四)抗凝强度与效果和安全性 华法林的抗拴效果和安全性都与国际标准化比值INR有关系。抗拴的时候，服用华法林若INR在1.5以下，此时华法林的效果非常差，预防血栓基本没有达到效果;1.5—2之间，虽然有效，但效果不充分;2—3之间是相对有效又安全的目标INR值;INR超过3，出血的风险增加;超过5出血的风险明显增加。 (五)出血并发症 口服华法林导致的出血并发症，在INR控制良好的情况下，主要与出血的危险因素有关，例如病人以前有过脑出血病史，血压没有很好的控制，或有颅内的占位病变，或近期的颅脑创伤手术，都是出血的风险;对消化道来讲，若有溃疡病，尤其活动溃疡，或是没治疗的溃疡病，或是有过消化道出血的病史，都是出血的高危因素。另外若病人有血液系统的疾病，也会造成出血的风险增加。 因此华法林导致出血，不单与INR水平有关，更重要的取决于有无出血危险。存在出血的风险的病人，服用华法林非常危险。在临床上若是服用华法林的过程中INR没有超标，出现了严重的出血。此时要寻找出血原因。例如病人大量尿血，检查INR后发现，INR不到 2,3或不到2，或是2,3之间并没有超过3，此时需考虑该病人是否有泌尿系的感染、有无肿瘤、膀胱内有无息肉等。 出血的危险因素，总结如下:年龄越大出血风险越高;有过脑卒中或是胃肠道出血病史，出血的风险增加;有肝肾功能不全，风险增加;同时用抗血小板药物或其它非甾体抗炎药出血的风险也会增加。 当遇到血栓性疾病、手术等特殊情况时，应如何对华法林的剂量进行调整, (六)急性抗栓时使用华法林 若患者发生血栓性疾病，例如发生肺栓塞或是神经样的血栓形成，此时需要紧急抗拴，尽快达到抗栓效果。这时单独应用华法林达不到这样的效果，华法林就需要和其他的抗凝药物联合应用。监测INR，连续2天或连续2次在2—3之间，这时停用其他的抗凝药物，继续使用华法林。例如使用低分子肝素或肝素和华法林交叉，一般至少要4—5天。但并不是说交叉7天或是10天就可常规地停肝素，临床上要求，INR不达标，肝素就不要停，停用后华法林的效果没有达到等于不抗凝。 (七)长期口服抗凝剂的手术问题 长期口服抗凝药物若遇到手术情况处理起来相当麻烦。原则上较大的手术，需要停用华法林4,7天，把INR降到1.5以下，才考虑手术。一般来讲，华法林停4天多数INR都能降到1.5以下，恢复用药3天，多数患者INR可达治疗水平，即INR在2以上。停药以后，手术当日晚即可恢复使用华法林。但在停药的4,7天内，患者若不用抗凝药，会出现血栓的高危风险期。在非瓣膜型病性房颤患者，停药的风险不太大，可停药INR在1.5以下直接手术。但对于换瓣的患者，血栓栓塞的风险非常高，不可以出现抗凝真空，这样的患者，原则上停用华法林后，用低分子肝素替代抗凝。低分子肝素用到术前当日晚，对于特别出血的高危患者可在术前当日晚不用低分子肝素，第二天早晨也不用，然后手术后根据情况恢复用抗凝药物。 (八)华法林的适应证 华法林作为口服抗凝药，其适应证非常广泛。 所有的瓣膜病，尤其是换瓣之后，换瓣为金属瓣，要终身服用华法林抗凝预防发生血栓栓塞。因此瓣膜病性房颤要根据其危险程度决定患者是用华法林，还是用阿司匹林预防血栓栓塞的发生。 静脉血栓栓塞的治疗，长期治疗必须使用华法林。 对于一些慢性病，不太容易消除的危险因素，病人长期预防血栓栓塞的发生也可使华法林。 华法林对于冠心病的二级预防，维持INR2.5,3.5，其效果与阿司匹林相当，甚至好于阿司匹林。口服华法林维持INR2-3，加上阿司匹林，合用的效果好于阿司匹林。因此冠心病的患者可以华法林完全取代阿司匹林。 对于外周动脉疾病，一些临床研究发现，华法林与阿司匹林的效果比较，无明显差别。因此外周血管病病人，不需要常规地用华法林取代阿司匹林。 对房颤的患者若考虑电复律或药复律，这前后必须口服华法林，否则伴随复律会发生血栓栓塞的风险。 在口服华法林时，多数情况下要同时停用阿司匹林。虽然华法林用药得当安 全，但是在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不 要使用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林效果不好，也不是绝对安全，所 以这种方法现在基本上不用。