非IgE介导食物过敏的诊断与治疗

非IgE介导食物过敏的诊断与治疗亳州市人民医院儿科王瑞芳.主要内容.什么是非IgE介导食物过敏？食物过敏的发病、临床表现非IgE介导参与，主要由嗜酸性粒细胞介导、T细胞介导发病缓慢，主要受累器官为胃肠道血清sIgE、皮肤点刺常为阴性.定义食物过敏（FoodAllergy，FA）：食物进入人体后，机体对之产生异常免疫反应，从而导致机体生理功能紊乱和（或）组织损伤，进而引发一系列临床症状。根据免疫机制分为IgE介导、IgE/非IgE介导和非IgE介导三大类。中华儿科杂志2011,49（5）：344非IgE介导的食物过敏：包括IgG介导型、IgM介导型、免疫复合物型及T细胞介导型等。SabraA,BellantiJA,RaisJM,etal.IgEandnon_IgEfoodallergy.AnnAllergyAsthmaImmunol,2003,90:71-76..非IgE介导食物过敏诊断困难缺乏足够的认识，尤其对危重病例的小婴儿缺乏认识缺乏公认的诊断标准缺乏特异性的检测方法胃肠组织活检开展受限.特点迟发型，摄入食物后数小时或数天后发生；临床表现各异，累及多系统多脏器，常见为消化道症状，也表现为皮肤及呼吸道症状；无特异性，易漏诊、误诊；针对IgE的检查往往呈阴性。.病例一男，26天，因反复呕吐疑胃肠梗阻入院出生后给予配方乳，呕吐咖啡渣样物，胎便排出正常，但腹胀，造影剂示胃膨胀，不能通过幽门，超声幽门肌层3mm（正常＜2mm），请外科会诊后示幽门肥厚？因腹胀加重，腹平片示小肠梗阻，即行外科剖腹探查，结果为胃窦前臂穿孔。病理检查：胃壁粘膜、粘膜下及肌层嗜酸性粒细胞浸润回避过敏原食物症状消失（AAF）.病例二男，3个月，因母乳不足，给予配方奶后两个半小时频繁呕吐，继之腹泻水样便，10余次，量多、尿少，入院精神差，面色苍白，四肢凉，前囟凹、脉细速、低血压、白细胞18×10^9/L，中性为主，粪常规OB（+），血气分析示代谢性酸中毒，经对症治疗及母乳喂养住院3天后出院出院后又给予配方奶后又出现上述类似症状与体征，考虑为牛奶食物过敏，行牛奶皮肤点刺（SPT）阳性诊断食物蛋白诱导小肠结肠炎综合征（FPIES）.食物过敏症状？消化道症状恶心、呕吐/溢乳拒奶、喂养困难腹痛腹胀肠梗阻腹泻便秘消化道出血（血便）.全身症状重症感染、代谢性酸中毒脓毒败血症、休克营养不良、贫血蛋白丢失性肠病.组织活检：嗜酸性粒细胞浸润正常：食道0胃窦＜10十二指肠＜20结肠10-20婴儿＜10嗜酸性粒细胞性食管炎≥15Eos/HFP嗜酸性粒细胞性胃肠炎≥20Eos/HFP食物蛋白性直肠结肠炎＞6Eos/HFP.食物过敏临床表现特点胃肠道症状双盲安慰剂对照食物激发试验接触皮炎斑片实验特应性斑片试验皮内试验食物特异性IgG实验淋巴细胞活化实验内镜活检非IgE介导全身症状：皮肤、呼吸、胃肠道症状双盲安慰剂对照食物激发实验过敏原皮肤点刺实验血清食物特异性IgE筛查食物回避IgE介导.非IgE介导牛奶蛋白过敏相关的消化道疾病非IgE介导食物蛋白性小肠结肠炎食物蛋白性直肠结肠炎（过敏性结肠炎）食物蛋白性肠病婴儿肠绞痛便秘.混合介导嗜酸性粒细胞性食道炎嗜酸性粒细胞胃肠炎嗜酸性粒细胞结肠炎IgE介导速发型胃肠道过敏症胃食管反流.非IgE介导的食物过敏与IgE介导的比较.IgE和非IgE共同介导食物过敏性胃肠病主要为嗜酸细胞性食管炎、胃炎、胃肠炎(eosinophilicesophagitis，gastritis，gastroenteritis特点食管、胃或小肠壁有嗜酸细胞(EOS)浸润，常有外周血EOS增多。常表现饭后恶心和呕吐、腹痛、间歇性腹泻，幼婴有生长发育停滞。通常为多重食物过敏。.主要内容.病因与发病机制免疫介导类型：IgE介导（速发），非IgE介导细胞介导（FPIES，AP），混合IgE和细胞介导（AEGE）IgE介导的食物过敏机制相对明确，有共识而食物过敏的胃肠道症状大多为非IgE介导，少数为混合介导，机制尚不明确.发病机制——III型变态反应主要为IgG介导；机体免疫系统把进入人体的某种或多种食物当成有害物质，产生针对食物的特异性IgG，与之结合形成免疫复合物（IC）；IC沉积在毛细血管基底膜，不仅可直接促使血小板释放组胺等炎性介质，还能够激活补体，促使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化，释放组胺等炎性介质；可引起所有组织(包括血管)发生炎性反应并表现为全身各系统的症状与疾病。.发病机制——III型变态反应IC沉积后引起的组织损伤可溶性抗原与相应的抗体结合形成的可溶性抗原抗体复合物，沉积于局部和全身毛细血管基底膜的细胞间隙中。导致可溶性免疫复合物清除能力降低的因素包括补体功能障碍、吞噬细胞功能异常、免疫复合物量过大等，其沉积则与局部的解剖特点和血流动力学因素以及炎症介质的作用有关。.发病机制——IV型变态反应主要为T细胞介导；效应T细胞与相应食物抗原作用后引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应；T细胞活化后释放细胞因子、趋化因子，导致组织嗜酸性粒细胞等浸润；发生较慢，通常在机体再次接受抗原刺激后24-72小时方出现炎症反应，故称为迟发型。.IL-5T细胞牛奶过敏原APC??发病机制嗜酸性粒细胞.发病机制A：致敏T细胞介导的炎症反应B：T细胞介导的细胞毒性作用.主要内容.胃食管返流症状食管黏膜嗜酸性粒细胞浸润按胃食管返流治疗方法疗效差除外其他病因嗜酸性粒细胞性食管炎EosinophilicEsophagitis.嗜酸性粒细胞性食管炎又称为过敏性食管炎原发性嗜酸性粒细胞性食管炎特异性嗜酸性粒细胞性食管炎病因：机体特异抗原的异常免疫应答迟发性过敏反应细胞介导的过敏反应EoE患者鳞状上皮T细胞主要为CD+8细胞[1][1]Teitelbaum J.E., Fox V.L., Twarog F.J., etal: Eosinophilicesophagitisinchildren:immunopathologicalanalysisandresponsetofluticasonepropionate. Gastroenterology  2002; 122:1216-1225..嗜酸性细胞食管炎临床特征临床表现：可发生于任何年龄，儿童多见男性多于女性男:女3:1间歇发作婴儿和青少年症状不同与反流性食管炎症状相似（呕吐、反流、烧心、上腹痛、吞咽困难）大于50%的患者有支气管痉挛、湿疹、过敏性鼻炎等过敏相关的症状和体征35-45%的患者有食物过敏、哮喘家族史.嗜酸性粒细胞性食管炎的特征.饮食治疗能缓慢改善症状1-2w时间恢复正常饮食后，过敏症状数天出现食物过敏史，皮肤点刺实验（+）IgE/T细胞共同介导.EoE诊断胃镜检查内镜下表现:食管中段同心环，黏膜白斑，线状沟槽等表现。超声内镜检查评估组织损伤程度食管壁增厚（2.8:2.2mm）黏膜到黏膜下层增厚（1.6:1.1mm）肌层增厚（1.3:1.0mm）胃镜活检：多部位取材，至少5处嗜酸性粒细胞>20个/HPF.嗜酸细胞性食管炎吞咽困难腹痛抗酸药物治疗无效食管粘膜活检：嗜酸细胞++嗜酸细胞>25/hp上下段食管表现一致白斑线性皱折.注意与IgE介导的胃食管反流鉴别反流的鉴别包括消化道解剖结构异常(出口梗阻、旋转不良等)，内科消化性疾病和过敏性40%的婴儿胃食管反流是因为牛奶过敏CurrentOpinioninAllergeandClinicalImmunology2004,4:221鉴别食物蛋白诱导和非过敏性GERD不能仅根据组织学,要依据食物激发试验和去除饮食中病原蛋白的反应食物蛋白诱导GERD(EBC≤5/HP)应鉴别嗜酸性食管炎(EBC≥15-20/HP).嗜酸性细胞食管炎与胃食管反流比较嗜酸性细胞食管炎症状间歇发作24小时PH测定可正常嗜酸性粒细胞大于20/HPF抗酸剂治疗无效胃食管反流病症状持续发作24小时PH测定异常嗜酸性粒细胞1-5/HPF抗酸剂治疗有效.治疗确定过敏原，除外食物过敏原严格饮食管理深度水解蛋白游离氨基酸糖皮质激素白三烯受体拮抗剂：孟鲁斯特抗IL-5单克隆抗体.嗜酸性粒细胞性胃肠炎EosinophilicGastroenteritis包括嗜酸性粒细胞性胃炎、胃肠炎、小肠结肠炎最早由Kaijser1937年提出Kaijser R.: ZurKenntnisderallergischenAffektionerdesimaVerdeanungaskanalvonStandpunktdesmiaChirurgenaus. ArchKlinChir  1937; 188:36-64.Khan分型：⑴粘膜病变型：占50%的病例，症状类似于炎症性肠病，腹痛、腹泻、呕吐、便血⑵肌层病变型：可致幽门、肠狭窄及梗阻，肠套叠、胃穿孔等⑶浆膜病变型：罕见，腹壁肠系膜淋巴结肿大、腹水、腹膜炎症状与体征——Khan,kandula,orenstein.Educationalclinicalcaseseriesinpediatricallergyandimmunology【J】,PediatrAllergyimmunol,2007,18:629-639..EoG临床特征.嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EoG）Chahadeetal.JPGN2006,42:516-521中国新生儿科杂志.2009;24:270-2新生儿和小婴儿症状：因嗜酸性粒细胞炎症侵犯的部位及程度而表现不同如胃肠道受累范围广、病程长、病情重者常表现有体重下降、生长迟缓、吞咽困难、呕吐腹泻、便血、严重病例可有缺铁性贫血嗜酸性粒细胞侵润性炎症可导致胃肠道梗阻、低蛋白血症和蛋白丢失肠病，可致水肿、腹水病理检查：嗜酸细胞侵润，外周血嗜酸细胞增多（>50%）.婴幼儿EoG特点其临床表现可类似于肥厚性幽门狭窄，表现为进行性呕吐，脱水，电解质紊乱。也可表现为急腹症：腹痛，腹胀（肠梗阻），腹水（大量嗜酸性粒细胞浸润），肠穿孔。病例罕见，临床诊断困难.EoG病变部位发生率60%患者食管受累52%患者胃部受累79%为近端小肠受累<6个月的婴幼儿多为结肠受累，为过敏性结肠炎Goldman H., Proujansky R.: Allergicproctitisandgastroenteritisinchildren.Clinicalandmucosalbiopsyfeaturesin53cases. AmJSurgPathol  1986; 10:75-86..食物蛋白诱导的小肠结肠炎婴儿期多见，约2~3岁时缓解,少数有生长发育迟缓最常由牛奶、大豆所致症状：临床表现与败血症、急腹症等其他更为常见的儿科疾病相似，常被误诊末梢血中性粒细胞增高、血小板升高，低白蛋白血症，便OB及还原物质(+)病理检查：黏膜总体完好，可见隐窝脓肿和广泛炎症细胞侵润，小肠可见炎症及绒毛损伤至今未发现纯母乳喂养儿发病中国新生儿科杂志.2009;24:270-2.EoG诊断缺乏诊断标准，诊断困难胃镜结肠镜检查：所有患儿均有胃窦部粘膜嗜酸性粒细胞浸润影像学检查：粘膜受损，水肿，管壁增厚，溃疡，管腔狭窄。肠粘膜病变检查：D-木糖吸收实验，a1-AT,乳糖氢呼吸实验除外其他病因.EoG鉴别诊断鉴别诊断寄生虫感染炎症性肠病肿瘤慢性肉芽肿病胶原血管疾病高嗜酸性粒细胞综合征其他原因引起的肠梗阻.EoG治疗饮食干预：深度水解蛋白游离氨基酸糖皮质激素白三烯受体拮抗剂.嗜酸性粒细胞性直肠结肠炎EosinophilicProctocolitis又称过敏性直肠结肠炎主要表现为直肠出血多发生<2个月的婴儿多见于母乳喂养的婴儿牛奶蛋白、大豆蛋白为主要过敏原.嗜酸性粒细胞性直肠结肠炎新生儿，小婴儿多见，多为纯母乳或合并少量配方乳喂养症状：轻度腹泻，粪便含黏液和少量便血。患者一般状况良好，摄食正常，发育迟缓及贫血少见。极少表现慢性呕吐、腹泻、生长迟缓病理检查：黏膜灶性红斑、变脆、小结节、糜烂甚至溃疡，组织病理为灶性、固有层嗜酸细胞侵润中国新生儿科杂志.2009;24:270-2.嗜酸性粒细胞性直肠结肠炎婴(新生)儿期最多见的食物过敏腹泻,有合并湿疹纯母乳或少量配方,发病突然,腹泻轻,便带粘液、斑点或血丝,镜检RBC↑、白细胞少、OB阳性不影响摄食,无发育迟缓及贫血,极少数合并呕吐结肠镜检为黏膜灶性红斑、变脆、小结节、糜烂甚至溃疡，组织病理为灶性、固有层嗜酸细胞浸润。常被用抗生素(肠细菌感染)短期有效,便细菌学(-)常伴有过敏性疾病家族史.嗜酸性粒细胞性直肠结肠炎新生儿直肠出血合并呕吐、疼痛及体征不稳定应考虑肠梗阻合并缺血损伤(NEC,肠扭转,先天性解剖结构性梗阻,胎粪性肠梗阻及先天性巨结肠)不合并急诊体征考虑摄入母血、AP、肛门直肠裂、感染性胃肠炎和淋巴结增生以往认为AP很少影响早产儿,目前认为NICU的早产儿有0.34%-2.0%发病.嗜酸性粒细胞性直肠结肠炎特征.EoP诊断临床症状结肠镜检查：黏膜红斑溃疡黏膜表面疱疹样改变组织活检：固有层嗜酸性粒细胞增多,>6个/HPF隐窝脓肿.EoP鉴别诊断注意与其他消化道出血性疾病鉴别：肛裂肛周脓肿痔疮直肠息肉肠套叠消化性溃疡消化道重复畸形过敏性紫癜迈克尔憩室注意与其他原因所致的脓血便鉴别：侵袭性细菌感染炎症性肠病血吸虫病抗生素相关性腹泻.非IgE介导三种主要消化道疾病对比.胃肠镜及病理组织学检查常见表现.食物过敏性colic患儿阵发性剧烈哭吵、难以安抚，但生长发育不受影响有研究证实婴儿肠绞痛与牛奶蛋白过敏相关，且回避牛奶蛋白并给予低过敏性饮食配方可减少婴儿哭闹时间.食物过敏性colicColic影响19%新生儿,原因多方面,3-4月明显好转文献认为如低敏配方、母亲避食有明显作用,则此colic属非IgE介导胃肠食物过敏的临床表现.食物蛋白过敏导致便秘婴儿便秘是否与食物过敏相关无一致意见有研究表明回避牛奶蛋白有助于症状的缓解有病例牛奶蛋白相关性婴儿便秘与肛瘘及直肠嗜酸性细胞浸润相关。.食物蛋白过敏导致便秘年幼儿便秘,大多数为功能性小婴儿便秘多数是原发动力障碍或解剖异常牛奶蛋白导致便秘，没有标记性诊断依据可确诊,早期发病，症状与引入配方乳相关，嗜酸C直肠结肠炎,去除饮食牛奶蛋白后症状明显改善.诊断步骤双盲、安慰剂对照食物激发是诊断的金标准婴(新生)儿食物过敏胃肠道病变大都为非IgE介导,目前检测大都针对IgE介导，如血清特异IgE测定、SPT常(-),无益于诊断大多需要综合性的检查，评估重点是消化道内镜及黏膜组织学检查必要时可考虑AAF/eHF诊断性治疗和激发试验.诊断步骤可靠、详细的临床资料具有50%的诊断价值：＊某些症状(如眼肿、流泪、皮疹、腹泻等)出现与某种食物摄入有关＊可疑食物的摄入量，摄入可疑食物到出现症状的时间＊进食相同食物出现相同症状＊最近一次出现症状的时间＊症状出现的频率＊有无其他因素影响，如运动＊诊治情况，如曾诊断为何疾病，治疗效果如何＊有无食物污染的可能性等＊2周的儿童饮食日记、相关症状及用药情况(前瞻性、较可靠)体格检查：易累及的器官系统，如呼吸系统、消化系统和皮肤，出现相关体征，但无特异性。.诊断步骤排除饮食（可能需要元素饮食，如氨基酸配方)，食物排除出现症状缓解有助于诊断，但确诊尚需要激发试验。食物激发试验：双盲安慰剂对照试验（DBPCFC）“金标准”时间/剂量/方式，不同疾病应个体化小肠结肠炎综合征可能导致休克肠病/嗜酸性粒细胞胃肠炎可能需要延长食物喂养进行激发的时间激发后一旦出现症状，立刻停止，注意观察迟发性反应。.诊断中华儿科杂志2013;51(3):183-6..非IgE介导食物过敏的诊断婴儿食物过敏的诊治建议：目前确认的食物过敏标准仍限于IgE介导速发型反应非IgE介导食物过敏尚无标准的诊断方法，仍由食物激发试验确诊中华儿科杂志2011,49（5）.防治策略及时预防早期发现早期干预避免、减少过敏原暴露抑制致敏后疾病发生.预防母亲妊娠及哺乳期干预：因存在“宫内致敏”和通过食物抗原乳汁达婴儿体内的可能，有建议有过敏史的母亲妊娠期、哺乳期限制摄入牛奶蛋白、鸡蛋、鱼、花生和坚果等易致敏食物。母亲妊娠期限止饮食，仍需充分的循证医学证据；哺乳期限制饮食应有食物过敏的依据.预防纯母乳喂养：高危儿应纯母乳喂养至少4个月，有助于降低2岁内儿童特应性皮炎及牛奶过敏的累积发生率母乳喂养可减少婴儿期异种蛋白摄入母乳提供SIgA以及可溶性因子可诱导婴儿胃肠道屏障和免疫应答的早期成熟母乳中的生物活性成分如益生菌、益生元、不饱和脂肪酸等对过敏性疾病有重要的预防作用,.预防低敏配方：不能纯母乳喂养的高危儿，采用水解配方可阻止或延缓特应性皮炎的发生，pHF和eHF均有效，尚无AAF的相关资料。eHF优于pHF，但价格昂贵，不推荐为预防首选。不主张采用豆蛋白或羊奶配方预防婴儿牛奶过敏。.预防固体食物引入：WHO推荐在6月龄后引入固体食物，包括高度致敏的食物，如鸡蛋、鱼、花生等，可能对高危儿及早产儿有帮助。是否能预防特应性疾病，尚存争议，因婴儿产生黏膜免疫耐受的关键时期可能在4-6月龄。.饮食治疗通过回避过敏食物而阻止过敏症状的发生。治疗药物治疗通过药物使已出现的过敏症状得到缓解。益生菌治疗粪菌移植.治疗除上述两种治疗方法外，还可采用：免疫耐受治疗，也称为脱敏治疗，对于少数经常需要且营养价值较高的食物，可采用口服脱敏方法。由于食物免疫耐受治疗有时可诱发过敏症状,所以应从食用极少量过敏的食物开始并以克计算来逐渐增加食物的数量。.饮食治疗2000年美国儿科学会（AAP）建议：有食物过敏的人乳喂养婴儿的母亲宜限制牛奶蛋白、鸡蛋、鱼、花生和坚果摄入，补充矿物质（钙）和维生素；高危婴儿应纯人乳喂养或低敏配方奶粉，或部分水解配方奶粉补充喂养；6个月龄后引入固体食物，1岁后食用其他奶制品，2岁后食用鸡蛋，3岁后使用花生、坚果、鱼等食物；除花生外高危妇女妊娠时可不限制食物摄入。AMERICANACADEMYOFPEDIATRICS:HypoallergenicInfantFormulasCommitteeonNutrition：PEDIATRICS2000，Vol.106(2),pp.346-349.饮食治疗饮食治疗——目前治疗食物过敏唯一有效的方法。严格避免特定食物抗原的摄入食物替代治疗≤2岁CMPA患儿应完全回避含有牛奶蛋白成分的食物及配方，并以低过敏原性配方替代。为避免长期回避造成儿童营养不良或过早接触致敏食物，建议每3-6个月评估重新评估以调整回避型饮食治疗时间。.饮食治疗非IgE介导的食物过敏多为消化道症状，症状多较严重，需要使用AAF。考虑到非IgE介导的食物过敏发生机制，因而需要长时间使用方能见效。.饮食治疗人乳喂养的牛奶过敏婴儿：建议继续人乳喂养，但食物过敏原可通过乳汁，因此母亲应回避含牛奶蛋白的食物。若效果不明显，宜选用eHF或AAF牛奶回避可能影响母亲的营养素摄入，哺乳期母亲也应进行营养素评估.饮食治疗非人乳喂养的牛奶过敏婴儿：中度食物过敏，考虑首选深度水解蛋白配方（eHF）。不能耐受深度水解蛋白配方，或重度牛奶过敏，或多食物过敏，采用氨基酸配方（AAF）。过敏症状严重，非IgE介导的食物蛋白肠病等伴生长障碍，建议首选氨基酸配方（AAF）。.微生态治疗通过调节菌群比例，增强肠道屏障功能，减少炎症介质的释放，诱导口服耐受等作用.微生态治疗.微生态治疗.主要内容.功能性粪菌移植治疗过敏性结肠炎武汉同济医院儿科学系粪菌移植资料.武汉同济医院儿科学系粪菌移植资料功能性粪菌移植治疗过敏性结肠炎..