实验四 苯佐卡因的合成-20110607

实验四 苯佐卡因的合成 一、实验目的 1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握酯化和还原反应的原理及基本操作。 3.了解苯佐卡因的一般特性 二、实验原理 苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。 苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，实验室制备方法中，第一步是酯化反应，以对硝基苯甲酸(熔点为239～241℃)为原料，在酸性介质中，与乙醇反应得到对硝基苯甲酸乙酯；第二步为还原反应，将对硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下还原为对氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡因。反应为： 苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇、氯仿或乙醚，极微溶于水，在稀酸中溶解。 三、实验材料与设备 1  玻璃仪器及规格 名称 规格 数量 分液漏斗 100ml 1 冰水浴缸 -- 1 三颈瓶 250ml 1 三颈瓶 100ml 1 球形冷凝器 -- 1 干燥管 -- 1 圆底烧瓶 100ml 1 量筒 100ml 1 量筒 50ml 1 烧杯 250ml 2 烧杯 50ml 若干 抽滤瓶 -- 1 乳钵 -- 1 滴管 1ml 2       表2设备型号及规格 设备名称 型号 厂家 旋转蒸发仪 R-1001N 郑州长城科工贸有限公司 电热恒温鼓风干燥箱 DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器 DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器 85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平 e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵 SHB-Ⅲ 郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪 SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司       表3  试剂及规格 名称 厂家 规格 用量 三氯甲烷 上海试剂总厂 分析纯 40ml 对硝基苯甲酸 广东光华化学厂有限公司 分析纯 6g 无水氯化钙 上海豪恩化工有限公司 分析纯 适量 碳酸钠 中国上海试剂总厂 分析纯 适量 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇 浙江三鹰化学试剂有限司出品 分析纯 适量 还原铁粉 天津市大茂化学试剂厂 化学纯 4.3g 氯化铵 上海化学试剂厂 分析纯 0.7g 浓硫酸 三明市三圆化学试剂有限公司 分析纯 2ml 浓盐酸 衡阳市凯信化工试剂有限公司 分析纯AR 90ml 氢氧化钠 中国上海试剂总厂 分析纯AR 适量         四、实验装置图 图1对硝基苯甲酸乙酯合成装置图 图2  苯佐卡因合成装置图 五、实验步骤 1．向干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g（0.036mol），无水乙醇24 mL(0.4mol， 过量)，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流2h（油浴温度控制在100~120℃）。（可旋转闪蒸去除未反应的乙醇，闪蒸温度为40℃） 2. 稍冷，将反应液倾入到150 mL50℃热水中，搅拌析晶，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细。 3. 向滤饼中加5倍量的水搅匀后加入40%碳酸钠溶液调至碱性(7.5~8.0)，搅拌几分钟，复测pH 应为7.5~8.0（？），抽滤干燥。称量，计算收率，熔点56~58℃。 4. 向100 mL三颈瓶中，加入水25 mL，氯化铵0.7 g，油浴加热（冷凝回流）至95～98℃，加入铁粉4.3 g，活化20 min。 5. 向三颈瓶内慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈搅拌，回流反应90 min。 6. 待反应液冷至45℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH 7~8，加入30 mL氯仿，搅拌3~5 min，抽滤；用10 mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液。（通风橱操作）。将滤液倾入100 mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层。（氯仿的密度为1.49g/m3） 7. 对氯仿层分别用5%盐酸30 mL反萃取三次，静置后保留水层，合并三次萃取的水层，氯仿层直接回收。 8. 合并液用40% 氢氧化钠调至pH 7～8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。 9. 将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴70℃上加热溶解。 10.稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。 11.将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，室温真空干燥（苯佐卡因在40℃左右易发生分解），测熔点（88~91℃），计算收率。 六、实验注意事项 （1）本次实验的主要内容为对硝基苯甲酸的酯化和硝基的还原。酯化反应中要保证系统无水，否则会使收率降低；另外，酯化反应需要加浓硫酸作为催化剂，滴加时应缓慢逐滴加入，否则会使乙醇碳化。 （2）硝基还原反应以铁粉作为还原剂，铁粉为黑色且比重较大，加入后在瓶底形成黑色粘稠物，反应过程中要提供转子足够的功率将铁粉搅拌起来，以起到较好的还原作用。另外铁粉要活化，否则还原效果不佳。 （2）在向对硝基苯甲酸乙酯粗品中加水之前理论上需要进行减压蒸馏，以除去混合物中的乙醇（对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，存在的乙醇会使产量降低）。但由于加入的水量足够大，可以使醇浓度极低，而且粗品均不溶于水，那么对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法，可以有效精简实验操作步骤。 （3）向对硝基苯甲酸乙酯粗品中中加入碳酸钠调至碱性的目的，是使未反应的对硝基苯甲酸成盐，即可以溶于水，达到纯化产物的目的。 （4）用盐酸萃取苯佐卡因氯仿溶液三次的过程均取水层保留，因为盐酸与对氨基苯甲酸乙酯发生成盐反应而溶于水；氯仿层要进行反萃，以更多的提取其中的产物。 （5）析晶的过程最常用的是使溶液缓慢冷却，缓慢降温可以使得到的晶体较大，较密实，晶型和成色均较好；如果选择骤冷，得到的晶体较小，晶型差，并且容易结块。本实验中对硝基苯甲酸乙酯的反应液是倾入到50℃的水中，再降至室温缓慢析晶，避免了晶体结块，产物状态较好。有的教材是将反应液直接倾入冰水中，析出结晶，晶体太细，难以过滤。 （6）加入固体碳酸钠时要慢慢加入，以防止大量泡沫而溢出。 七、实验现象记录 实验现象 备注（现象解释及注意事项） 振荡后呈浑浊的黄绿色，加转子油浴回流反应一段时间，颜色为淡黄色溶液，反应终点仍为淡黄色， a. 1g对硝基苯甲酸需要110ml乙醇才能溶解，故加入药品后呈浑浊的黄绿色 b. 由于加热使对硝基苯甲酸的溶解度加大， 故混悬液逐渐变为淡黄色溶液 c. 发生酯化反应后，溶液为淡黄色，生成了对硝基苯甲酸乙酯，同时因为该反应为可逆反应，反应体系中仍有对硝基苯甲酸 倒入50℃热水中，为白色乳浊液，底部有一定量的黄色油状物质，析晶为片状，并且晶体带淡黄色，滤渣称重为8.2g a.苯甲酸和对硝基苯甲酸乙酯在50℃热水中有一定的溶解度，故为白色乳浊液（对硝基苯甲酸乙酯）和黄色油状物质（苯甲酸）的混合体系 b.之所以不选择直接倒入冷水中是为了避免遇冷水骤冷，使晶体较小，晶形差，易结块 c.溶析结晶：乙醇和水为互溶体系，加入足够量的热水，使醇浓度降低，即“争夺了”苯甲酸和对硝基苯甲酸乙酯的溶剂，从而析出晶体 研磨，加入5倍量水（40ml）后为黄色混悬液，调PH7.5-8后，为白色混悬液，抽滤，干燥（真空干燥）后称重为6.532g，测熔程为57-58℃(56-58℃) a.调PH是为了使对硝基苯甲酸成盐溶于水，搅拌几分钟后复测PH是为了保证所有的对硝基苯甲酸成盐，从而保证纯化； b.调完后为白色混悬液且熔程较接近真实值均说明此时抽滤产物为对硝基苯甲酸乙酯 铁粉预先进行活化，然后进行还原反应，整个体系变成黑色。 a. 还原铁粉放置时间久了表面会氧化，减弱活性，因此需要活化，从而保证它的催化活性 b.铁粉在转子的作用下分散在整个体系中，故颜色为黑色，此时对硝基苯甲酸乙酯被还原 加入40ml氯仿后萃取，将滤液倒入分液漏斗中，静置后分层，上层为有点浑浊的液体，下层为较澄清透明的液体，呈油状。 加入氯仿是为了使油溶性物质萃取入氯仿层中，氯仿密度比水大，故在下层 用盐酸反萃取时，加入第一次盐酸，上层为黄绿色，下层为乳白色；加第二次盐酸，上层为澄清，下层为乳白色，颜色变深；第三次盐酸现象同第二次。 A．油溶性物质除了产物苯佐卡因外，还有可能有未被还原的对硝基苯甲酸乙酯，故用盐酸进行反萃取，这利用了盐酸与对氨基苯甲酸乙酯成盐溶于水的性质，从而达到纯化产物的目的 B．在第二次萃取时，上层变为澄清主要是因为氯仿层中的对氨基苯甲酸乙酯已经在第一次反萃取时被大部分萃取，下层颜色变深则是因为氯仿层的物质也得到了一定的纯化 结晶抽滤后为淡黄色，并夹杂有白色，加入乙醇溶解后呈淡黄色 萃取时在分离水层和氯仿层时没有分得很彻底，故仍会带有一些白色，但这些白色是少量的 加活性炭脱色，得淡黄色澄清溶液 活性炭有效地吸附了颜色 用4层滤纸过滤，抽滤后得细小白色晶体。 此次得到的晶体非常小，故用了4层滤纸来过滤     八、实验结果与分析讨论 苯佐卡因最后称重为2.545g，熔程为90-92℃（一般熔程为88-91℃） 反应物为对硝基苯甲酸乙酯，其质量为5g，其摩尔量与产物的摩尔量的比值为1：1， 故产物的摩尔量为5/195=0.0256mol，其理论质量为0.0256×165.19=4.24g，故产率为： 实际产量：理论产量=2.545/4.24=60% 苯佐卡因测得的熔点值接近真实值，故整个纯化过程是比较成功的。 此次产率不高，我认为原因有以下几点： 1.最终产物的晶体非常细小，导致虽然用了4张滤纸，但是仍有一部分细小晶体无法停 留于滤纸上而造成损失，这是因为晶体析出的速度太慢，为了急于求成，用了冷水和冰 箱冷却的方法，正确的方法是自然冷却。 2.在将滤渣转移到乳钵中研析的过程中，由于研的过细，有些粉末吸附于乳钵上，用 水也难以洗涤下来，故对于颗粒的研磨程度应该把握好度，从而尽量减少它的吸附。 3.因为这个反应本身为可逆反应，本身反应的产率就不可能达到特别高，为了增加可逆 反应的正向进行的趋势，反应物应有一者大大过量，由于乙醇较易制取，故选择乙醇作 为大大过量的对象。 4.铁粉的活化不是特别充分：铁粉在第一次活化时，由于烧瓶没有触及磁力搅拌器底部， 且铁粉的质量比较大，故第一次活化时转子根本无法搅动铁粉，虽然进行了第二次活化， 但是在第一次活化时比较低效率地消耗了一部分氯化铵，故总的来说，活化的效率降低。 九、心得体会 1.回流温度取决于反应体系，选择的温度只要能使体系回流即可 2.在这次反应体系中，无水乙醇为0.4mol，而对硝基苯甲酸为0.036mol，无水乙醇大 大过量，这是因为无水乙醇既要作为溶剂，又要作为反应物；而浓硫酸的作用不仅是催 化剂的作用，而且还兼具脱水剂的作用，这是因为酯是很容易水解的，故用浓硫酸能抗 水解。 3.无水体系的构建除了所使用的仪器装置保证无水外，还有保证在反应过程中外界对其 不会产生水的影响，故接了干燥管。 4.油浴和水浴的差别： 水浴和油浴都是热浴的方法，用于均匀加热，水浴一般上到95度， 温度再高蒸汽就会 太多，可能会导致水进入无水体系中；油浴温度高，使用油浴就是得注意油的燃点，一 定要小心使用。还有就是最好使用专业的油浴装置，如果没有好的控温设备就得随时看 着，最好的油浴材料就是二甲基硅油，可以加热到250度，而且没有异味，但是价格较 贵，用量不大的时候可以使用。 5.在本次实验中，油浴锅中误进了一些水，处理的方法是拿吸管伸到水滴内部，把它吸 走，剩余的小水滴再用蒸发的方法除去。 6. 还原铁粉放置时间久了表面会氧化，减弱活性，因此需要活化，从而保证它的催化 活性。 7.为了减少反应体系某些物质的挥发或蒸发从而提高利用率，有时是为了防止易挥发组 分进入空气影响环境，甚至对人体产生不良影响，往往在有机反应中采用加热回流的方 式进行加热。