血栓性疾病诊治进展
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血栓性疾病诊治进展血栓性疾病诊治进展
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所
阮长耿 余自强
血栓性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个脏器，常常造成严重后果。血栓性疾病的发生与血管损伤、局部血流改变以及血液成分的变化有关。随着临床各学科对血栓性疾病的认识不断提高，诊疗技术不断完善，人们更加关注血栓性疾病的发生机制，以寻求更加有效的防治手段；同时也更注重各学科间的交流和合作。这对于提高我国人民的健康水平和生活质量都具有重要意义。
1， 血栓性疾病发病现状
血管内血栓形成可发生于动脉和静脉血管，系遗传因素和后天获得性因素交互作用所致...
血栓性疾病诊治进展
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所
阮长耿 余自强
血栓性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个脏器，常常造成严重后果。血栓性疾病的发生与血管损伤、局部血流改变以及血液成分的变化有关。随着临床各学科对血栓性疾病的认识不断提高，诊疗技术不断完善，人们更加关注血栓性疾病的发生机制，以寻求更加有效的防治手段；同时也更注重各学科间的交流和合作。这对于提高我国人民的健康水平和生活质量都具有重要意义。
1， 血栓性疾病发病现状
血管内血栓形成可发生于动脉和静脉血管，系遗传因素和后天获得性因素交互作用所致，其中以动脉血栓形成引起的各种心脑血管疾病最为常见，后果也更加严重。动脉粥样硬化及其血栓栓塞性并发症在国内外都己成为人口死亡与致残的第一位原因，心脑血管系统疾病为人类的头号杀手。世界卫生组织（WHO） 1996年对全球各种疾病的死亡统计显示，冠心病、脑卒中和其它心脏病死亡人数占总死亡人数的28.8%，达1400万，据预测，到2002年，此比例将上升至36%。2002年WHO统计报告，每年大约有1700万人死于各种心脑血管疾病。2006年中国卫生事业发展情况统计公报显示，据对全国30个城市和78个农村县死亡原因的调查，2006年城市居民死亡原因中脑血管病占17.7%（死亡率93.7/10万），心脏病占17.1%（死亡率90.7/10万）；农村居民死亡原因中脑血管病占20.4%（死亡率105.5/10万），心脏病占13.9%（死亡率71.8/10万）；脑血管病和心脏病仍然是首位的死亡原因。
此外，根据卫生部居民慢性病患病率统计资料显示，2003年居民心脏病患病率为14.3‰，其中城市居民为32.8‰，农村居民为7.9‰；2003年居民脑血管病患病率为6.6‰，其中城市居民为13.0‰，农村居民为4.4‰。与1998年资料相比，我国居民心脏病和脑血管病患病率均有不同程度的升高。由此可见，心脑血管疾病逐渐成为我国卫生系统日益增长的巨大负担，严重威胁国民健康。近年来，随着我国膳食习惯的改变，人口的老龄化以及传染病的减少，各种心脑血管疾病的患病率呈上升趋势。对此我们应高度重视，加强宣传，积极寻求更
为有效的防治手段，努力控制我国心脑血管疾病的发病率与死亡率。
2， 血栓形成的机制与治疗靶点
正常人体拥有完善的生理性止血机制。在血管受损部位血小板发生粘附、聚集，凝血系统被活化，最终在损伤局部形成止血栓。如出现血管内皮损伤或血液成分发生变化，则会在血管腔内引起血栓形成，并导致相应脏器功能受损，引发相关临床症状。血小板作为血栓的主要组成成份，在血栓形成中，特别是在动脉血栓和微血管血栓形成中起着关键作用。当血管壁受损如动脉硬化斑块破裂暴露血管内皮下基质，血小板就会通过其表面膜糖蛋白（GP）Ⅰb与von Willebrand因子（vWF）结合而粘附于内皮下的胶原组织，同时通过其表面的胶原受体GPIa-IIa和GPVI直接与胶原相结合，从而牢固地粘附于内皮下胶原组织。粘附的血小板会发生一系列反应，释放血栓烷A2（TXA2）和血小板颗粒内容物（ADP等），最后导致血小板GPⅡb-Ⅲa复合物的构型改变，形成高亲和力受体，并通过与纤维蛋白原的结合而使血小板之间相互粘附、聚集成团，在血管破损处形成早期止血栓。因而有效抑制血小板功能是防治动脉血栓形成的主要方法之一。目前抗血小板药物的治疗靶点包括①抑制花生四烯酸代谢，如阿斯匹林；抑制血小板表面ADP受体P2Y12，如氯吡格雷。②阻断血小板活化的最终共同途径即GPIIb/IIIa受体拮抗剂，如阿昔单抗、Tirofiban等。③干扰血小板与内皮下胶原的初期黏附，如GPIb拮抗剂和vWF拮抗剂等，该项研究尚处于临床前阶段，具有良好的应用前景。
由组织因子引起的外源性凝血系统活化是凝血系统活化的启动阶段，经凝血放大途径产生的凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成牢固的止血栓。凝血和抗凝系统的失衡将导致血管内血栓形成，这在静脉血栓形成中显得尤为重要。目前抗凝治疗的靶点有①抑制相关凝血因子的合成，如华法令。②抑制凝血酶活性，如普通肝素和低分子量肝素，重组水蛭素等。③抑制因子Xa活性，如fondaparinux。
人体内纤溶系统可及时降解纤维蛋白，恢复血管再通。血管内皮细胞释放的组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）能激活纤溶酶原形成纤溶酶，后者将纤维蛋白降解为可溶性纤维蛋白降解产物。对于急性血栓性疾病及时给予溶栓治疗能明显降低致死率与致残率，目前临床上广泛使用的溶栓治疗靶点多为纤溶酶原活化阶段，如t-PA等，但存在对纤维蛋白选择性不高、出血等缺点。新一代溶栓剂包括t-PA的各种突变体、动物来源的纤溶酶原活化剂。此外，由抗血小板抗体耦联的导向溶栓剂是近年来发展起来的新方法，为血栓性疾病的诊断和治疗提供了新途径。
3， 动脉粥样硬化与动脉粥样硬化血栓形成
动脉粥样硬化主要累及大、中动脉，表现为内膜增厚，脂质沉着，出现泡沫细胞，形成动脉粥样斑块。斑块突入动脉管腔造成血管狭窄，若斑块破裂诱发血栓形成导致动脉远端组织缺血坏死，可引起严重临床事件。其中以冠状动脉和脑动脉病变后果最为严重。目前公认的动脉粥样硬化发生发展主要有两个阶段，第一阶段，经多年演变，稳定的动脉粥样硬化斑块形成，可引起一定程度的管腔狭窄；第二阶段，动脉粥样硬化病变进一步发展，斑块发展成不稳定动脉粥样硬化病变，此时易发生斑块破裂，继而形成动脉血栓，造成管腔完全阻塞。
动脉粥样硬化是一种多因素疾病，病因复杂，其确切病因尚未完全阐明，一般认为系由多个遗传因素和环境因素相互作用所致。根据国际动脉粥样硬化学会（IAS）预防指南，动脉粥样硬化危险因素分为三大类：潜在的危险因素，主要的、独立的危险因素以及新显现的危险因素。目前公认的主要的独立危险因素包括血脂异常，高血压，糖尿病，吸烟，肥胖，代谢综合征等；新显现的危险因素包括脂蛋白（a），高同型半胱氨酸血症，凝血和纤溶异常，感染和炎性反应以及氧化应急反应等。动脉粥样硬化的发病机制目前存在多种观点和学说，如脂质浸润学说，炎症学说，损伤反应学说，氧化学说和剪切应力学说等。动脉粥样硬化的发生也存在明显的遗传倾向，多种等位基因多态性和等位基因突变可能是遗传易感性的分子基础。由此可见，正由于动脉粥样硬化病因发多样性和发病机制的复杂性，因而在临床动脉粥样硬化疾病的防治中特别强调综合防治，以有效地阻止动脉粥样硬化病变的发生发展。
动脉粥样硬化与血栓形成的相互关系一直是动脉粥样硬化研究的热点之一，大量的实验和临床研究表明，在动脉粥样斑块基础上发生的血栓形成是动脉栓塞性疾病如急性冠脉综合征和缺血性脑卒中等的首要原因。动脉粥样硬化血栓形成常常表现为以下几种形式：①有动脉粥样硬化斑块的血管因慢性损伤导致内皮细胞脱落，暴露胶原引起血小板聚集，诱发附壁血栓形成，脱落后导致远端小血管栓塞。②血栓机化导致斑块快速增大，引起血管阻塞。③血栓形成过程中释放的血管活性物质引起血管痉挛。④不稳定斑块破裂，斑块内容物如脂质、胶原、组织因子等暴露，引起急性血栓形成，最终导致血管腔完全闭塞。在动脉粥样硬化血栓形成过程中，内皮细胞功能障碍、血小板与凝血纤溶系统异常为主要病理机制，其中血小板异常活化并启动血栓形成过程尤为关键。一方面，血小板通过其表面众多黏附受体发生血小板黏附、聚集等反应形成血小板血栓；另一方面，活化的血小板在损伤局部释放促炎细胞因子，如CD40L和IL-1β等，并通过P-选择素与白细胞形成“血小板-白细胞聚集体”，募集白细胞至损伤局部，在血管炎症反应中起重要作用。这一炎性反应过程与动脉粥样斑块的发生发展以及与血管再灌注损伤和血管重构密切相关。
4， 静脉血栓栓塞症
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。VTE属于临床急症之一，成功救治的关键在于提高医务人员的诊断意识、推广规范化诊疗方法。临床上VTE有较高的发病率，并呈现逐年增加的趋势，已成为重要的国际性医疗保健问。资料表明，2004年美国VTE发生率200万例/年，其中PTE约60万例/年，因VTE死亡5万人/年。2005年SMART研究结果表明，在亚洲2420例骨科手术患者中，VTE发生率2.3%，提示亚洲人骨科大手术后有症状的VTE发生率并不低，与西方国家报道的发生率相似。我国在VTE流行病学调查方面已取得一定成果，近期研究资料显示，住院脑卒中患者DVT总体发生率21.7%,其中缺血性脑卒中重度偏瘫患者DVT发生率40%；1606例骨科住院患者DVT的总体发生率在20%以上。
静脉血栓主要由纤维蛋白和红细胞组成，提示凝血系统的异常活化与静脉血栓的发生关系密切。深静脉血栓形成将导致相应部位静脉回流障碍，如发生栓子脱落将堵塞肺动脉或其分支导致PTE的发生，这是DVT最严重的并发症，目前已确认DVT和PTE是同一疾病过程的两种表现。VTE的发生也是多种因素综合作用的结果，遗传性危险因素包括抗凝蛋白缺乏和凝血因子活性因基因突变而异常增强，获得性危险因素包括肿瘤、手术、长时间制动、骨折、产后、肢体瘫痪、口服避孕药和抗磷脂综合征（APS）等。这两类因素常常相互作用，获得性危险因素常作为血栓形成事件的诱因，多种危险因素并存更易发生VTE。近期我们开展了中国健康人群血浆抗凝蛋白活性水平调查，初步结果显示，在3489例受检人中，三种抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）活性水平缺陷的比例分别为2.26%、1.06%和1.2%，显著高于欧美人群中抗凝蛋白缺陷发生率，提示抗凝蛋白缺乏可能是我国静脉血栓发生的主要遗传性危险因素。这一结论已在有关静脉血栓疾病患者的临床研究中得到证实。
恶性肿瘤与VTE的关系已引起重视。VTE患者，尤其是老年患者，肿瘤检出率可达20％；特发性血栓形成患者检出肿瘤的比例是继发性血栓形成患者的4~5倍。同时，VTE是肿瘤患者常见并发症(Trousseau综合征)，住院的肿瘤患者中初发或复发VTE可达20%，明显高于非肿瘤患者，肿瘤类型以腺癌居多；VTE也是肿瘤患者死亡的重要原因，约1/7死于肺栓塞。恶性肿瘤患者VTE发生机制主要包括血管损伤、凝血系统活化和血流淤滞；最近研究提示，癌基因激活与血栓形成直接相关，是血栓形成的基因基础。因此，对原因不明的或复发性VTE患者应仔细检查有无恶性肿瘤存在，对已确诊的恶性肿瘤患者可给予预防性抗栓治疗，减少VTE发生率。
APS是一种获得性自身免疫性疾病，其基本病理改变为血管内血栓形成，血栓发生率约30~40%，其中静脉血栓约占70%。APS体内存在的抗磷脂结合蛋白（主要为β2-GPI和凝血酶原）抗体通过激活内皮细胞、单核细胞和血小板，抑制抗凝蛋白活性导致血栓形成，引起动静脉血栓及产科并发症等一系列临床表现。2006年修订的APS国际诊断强调了抗磷脂抗体检测在APS诊断中的重要地位，其中狼疮抗凝物（LA）和抗β2-GPI抗体检测对诊断有重要价值，对预示血栓发生有判断价值。由于APS常伴发于其他一些自身免疫性疾病，因而对于自身免疫性疾病患者，尤其是原因不明的动静脉血栓形成患者应及时进行抗磷脂抗体检测，及早进行血栓预防治疗。
5，抗血栓治疗
引起血栓性疾病的病理生理机制包括血小板活化增加、血液高凝状态及纤维蛋白溶解异常，因而血栓性疾病的预防和治疗就针对以上三个环节，即抗血小板、抗凝和溶栓。根据血栓形成部位、原发病性质以及病人个体状况，抗血栓治疗方法的选择有所侧重，强调个体化原则。
（1）抗血小板治疗 血小板在动脉血栓性疾病中起着重要作用，阻断血小板在动脉粥样斑块上的沉着及随后的血栓形成是抗血小板药物治疗的的主要目的。临床观察已经证明抗血小板药物能明显降低冠状动脉、脑血管及周围血管动脉血栓的发生率。常用口服抗血小板药物包括环氧酶阻断剂阿斯匹林（ASA）和ADP受体拮抗剂噻氯匹啶和氯吡格雷，适用于动脉血栓形成的一级和二级预防，临床疗效肯定。2002年国际抗血栓协作组荟萃分析287项研究表明，抗血小板治疗可以使心脑血管和外周动脉疾病患者血管事件的发生减少22%；长期低剂量ASA（75-150mg/天）与高剂量一样有效；ASA对脑卒中病人的疗效相对较低；ADP受体拮抗剂优于ASA，ASA联合其他抗血小板药较单用ASA好。大规模、前瞻性临床研究（ CAPRIE、CURE）比较了氯吡格雷75mg/天对各种动脉粥样硬化血栓形成患者的防治疗效，结果表明，氯吡格雷在预防心肌梗死、脑卒中或周围动脉疾病患者血栓形成事件上明显优于ASA；对不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者，氯吡格雷可使缺血性事件的相对危险度降低20%；ASA和氯吡格雷联合使用具有明显的早期和远期效益。CREDO临床研究表明，氯吡格雷长期治疗能够显著降低经皮冠脉介入术（PCI）病人心肌梗死、脑卒中或死亡的发生率，相对危险度降低27%。以上研究均显示抗血小板治疗确可显著降低动脉血栓的发生率，联合使用抗血小板药物有协同作用。近来有关阿斯匹林抵抗或波力维抵抗现象多有报道，目前尚无确切的诊断标准。其发生机制可能与药代动力学变化有关，但更主要的可能与血栓形成多危险因素及血小板多途径活化等因素有关。GPIIb/IIIa受体拮抗剂能够阻断血小板活化的最终共同途径，阿昔单抗、Tirofiban和Eptifibatide是获准使用的三种静脉注射型GPIIb/IIIa受体拮抗剂。多项临床对照研究证明（EPILOG，RELAx-AMI，TACTICS-TIMI-18），GPIIb/IIIa受体拮抗剂对急性冠状动脉疾病有确切疗效，尤其可以减少冠心病介入治疗后急性闭塞和再狭窄的危险性。由于GPIIb/IIIa受体拮抗剂存在出血等不良反应，目前正在研制中的抗血小板黏附药物可以明显减少出血副作用，动物实验表明抗GPIb单抗6B4和抗vWF单抗82D6A3能够显著抑制动脉血栓形成，而出血时间无延长，表现出良好的抗栓药用前景。
临床抗凝治疗常使用低分子量肝素（LMWH）、普通肝素和华发令等药物，由于抗凝治疗过量可引起严重出血表现，因而在使用过程中需密切监测。LMWH和普通肝素适用于VTE预防和治疗、急性冠脉综合征、冠脉血管成形术等，对缺血性脑卒中患者无明显益处，不推荐常规使用；在抗栓治疗方面，LMWH较普通肝素有明显优势。华发令主要应用于VTE患者，包括遗传性或获得性易栓症，癌症及人工心脏瓣膜患者，对动脉血栓也初显一定效果。近年来，美国胸科医师学会与英国血液学会制定了一套较完整的血栓性疾病诊断与治疗指南，具有很高的科学性和很强的适用性，可作为临床参考，同时希望及早建立我国自己的抗凝治疗指南，以利于规范化和个体化治疗的结合。因子Xa抑制剂fondaparinux和直接凝血酶抑制剂ximelagatran具有起效快，副作用轻，不需监测等特点，在VTE预防和治疗方面有较好的效果。
溶栓治疗可以迅速溶解新鲜血栓，再通血管，及早恢复受损脏器功能。高效和高纤维蛋白选择性是溶栓药物的选择标准。溶栓治疗适用于急性冠脉血栓形成性疾病和VTE新鲜血栓的紧急救治，并强调早期使用；急性缺血性脑卒中的溶栓治疗有一定争议，建议对此类患者可在卒中初始3小时内静脉使用t-PA，同时严密观察有无脑出血副作用的发生。Tenecteplase（TNK-tPA）是一种t-PA的突变体，纤维蛋白选择性提高14倍，半衰期延长至18分钟，是一种安全有效的溶栓剂，已在临床使用。DSPA是来源于吸血蝙蝠唾液的一种纤溶酶原激活剂，其最主要特征是高度的纤维蛋白选择性，对纤维蛋白原影响小；在II期临床试验中证明DSPA是安全高效的溶栓剂。抗活化血小板或抗纤维蛋白单抗与溶栓剂耦联产生的抗体导向血栓溶栓剂，结合了单抗高选择性优点，在动物动脉溶栓试验中取得了很好的效果，具有良好的应用前景。
参考文献
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冠心病治疗进展
苏州大学附属第一医院
杨向军
冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉粥样硬化使血管腔阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，它和冠状动脉痉挛一起，统称为冠状动脉性心脏病，简称冠心病。随着冠心病发病率的不断上升，冠心病的防治已成为心血管领域的热点。而冠心病治疗药物的发展，特别是冠心病的介入治疗，使得冠心病的治疗策略发生了革命性的改变。
1、 冠心病的介入治疗
经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)是目前用于
恢复冠状动脉前向血流的主要方法，已成为治疗缺血性心脏病的常规治疗手段之一。介入治疗的主要问题是再狭窄，随着介入技术和术者经验的成熟，新的抗血小板药物的应用，术后的再狭窄率不断下降，介入治疗的适应征不断拓宽。
（一）适应征的选择
1． 单支血管病变的治疗选择
目前认为单支前降支近端病变可首选经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）及支架术介入治疗。如果从避免再次血运重建手术角度出发，可考虑内乳动脉冠脉搭桥术（CABG）或微创CABG（Mini CABG）。
2．多支血管病变的治疗选择
综合来看介入治疗和搭桥术对多支血管病治疗效果：（1）短期（30天）到长期（1年、3年或5年）的生存率、病死率、心肌梗塞（MI）发生率，多支血管PTCA与CABG差异无显著性；（2）多支血管PTCA组随访期间的再次血管重建率比CABG显著升高，与其完全血运重建的比例低于CABG组（61%～81%和87%～98%）以及PTCA本身的再狭窄率高有关；（3）CABG组术后无心绞痛比例及生活质量均高于PTCA组，而PTCA组恢复工作时间比CABG组早5周；(4)糖尿病多支血管病人CABG的5年生存率显著优于PTCA组，心脏性病死率、症状复发及需再次血运重建率低于PTCA组；（5）首次手术费用CABG组为PTCA（不含支架）的2倍，但5年花费两者相近，糖尿病多支血管病CABG更经济；（6）CABG后5年生活质量指数优于药物组，10年时两组相似；10年生存率、MI率两组差异无显著性，但CABG可改善射血分数＜0.50 病人的10年生存率。
3．左主干病变介入治疗
未被保护左主干的介入治疗也是人们近年来开拓和探索的另一个新的领域，它代表介入技术和术者经验的成熟，已从绝对禁忌证转变为相对禁忌证，在高水平的临床中心已成为选择性的常规治疗手段。从1999年来少数专家报道的例数不多的材料来看，在这些术者手中，未被保护左主干病变的支架治疗结果是理想的，手术成功率达90%以上，术后1年心脏意外和再次血运重建发生率为18%，2年为23%。但有报道未被保护左主干介入手术组病死率高达9.1%，而被保护左主干组病死率仅0.5%，因而认为不宜提倡；也有报道左主干介入治疗术后的猝死率高于其他病变。因此对未被保护左主干病变介入治疗有待于进一步研究，适应证选择从严为宜。从未被保护左主干介入治疗的安全性考虑，其适应证顺序为：长左主干体部孤立病变、左主干口部孤立病变、不影响前降支和（或）回旋支开口的左主干末端病变、左主干末端和前降支及回旋支开口部的前三叉病变。应再次强调未被保护左主干病变介入治疗需从严掌握，因人而异慎重考虑。对大部分病人和医院宜首选CABG。。
4． 急性心肌梗塞治疗的选择
对于适合再灌注治疗的急性心肌梗塞患者是首选溶栓，还是行直接PTCA或支架置入一直有争论。溶栓治疗的优点是简便易行，适用于各级医院，若在救护车上及早给予溶栓，则可以赢得更早的再灌注，但其最大的缺点是血管开通率低及开通不完全。直接PCI(PTCA或支架)的优点为能够获得完全、持续的前向开放，TIMI 3级血流率高达98%。，与组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)相比，直接PTCA显著降低30天的联合终点指标(死亡、再梗塞和卒中（13.7%对9.6%）。越来越多的证据表明，急性心肌梗塞患者介入治疗的疗效好于药物治疗。
直接支架置入可进一步降低急性心肌梗塞患者30天的病死率(支架2.4%、直接PTCA4.5%、溶栓6.4%)。支架的临床益处就是降低血管再狭窄。目前临床使用的冠状动脉内支架已有20多种，随着术者经验的积累，过去认为不适合介入治疗的病变目前也可以进行支架置入治疗。一些适用于特殊病变的支架也已面世，如用于分叉病变的Jostent B、Bard Bifurcation支架；边支病变的NIRSide、Jostent S；开口病变的Pura-Vario A及冠状动脉瘤或穿孔的Jostent Coronary Stent Graft等。对过去认为不适合置入支架的病变，如小血管、分叉、广泛的弥漫性病变，也进行支架置入治疗。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂同时作用于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和
血管平滑肌细胞表面蛋白受体，可同时抑制血小板聚集和平滑肌细胞迁移，对再狭窄具有抑制作用。临床试验表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂显著降低PCI术后30天时缺血事件的发生率，不增加并发症，进一步拓宽了介入治疗的适应征。
5．慢性完全闭塞病变的治疗选择
开通慢性完全闭塞病变的必要性取决于是否有存活心肌。侧支供血在功能上仅相当于90%狭窄的前向血流，虽能维持心肌的存活，当耗氧量增加时会诱发缺血甚至出现静息性心绞痛，血运重建对此类病人有绝对必要性。资料显示单支完全闭塞冠脉开通后，3年病死率降低30%，在多支血管病伴完全闭塞的情况下，先开通完全闭塞病变可以减少其供血血管病变行介入治疗的风险。对供血区域小的血管段闭塞病变可采用药物治疗，如：（1）前降支或左旋支的远端；（2）右冠状动脉的后降支或后侧支之一；（3）多支钝缘支或多支对角支中的一支；（4）非优势右冠状动脉；（5）极小的左旋支。
在AHA 2006年公布动脉闭塞研究（OAT）引起了一场对闭塞病变是否需要开通的争论。OAT研究入选了2166例ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）患者，其梗死相关动脉（IRA）在心梗后3-28天仍处于闭塞状态，这些患者随机分组分别接受常规PCI治疗（n=1082）和PCI及药物治疗（n=1084），临床随访发现PCI组患者4年累积主要终点发生率为17.2%，药物治疗组为15.6%（HR 1.16，95% CI 0.92-1.45；P = 0.20）。两组患者非致命性再发心肌梗死发生率分别为6.9%和5.0%（HR 1.44，95% CI，0.96-2.16； P = 0.08），两组患者致命性再发心肌梗死、NYHA IV级心力衰竭和死亡的发生率无统计学差异。我们是否应根据OAT的研究结论放弃动脉开放？
1） OAT研究结果质疑：
（a）入选时间过长，入选患者人数较少导致研究效力下降：OAT研究的入选时间为5年，该研究入选3200例急性心肌梗死（AMI）患者，但最终仅入选了2166例患者，这些患者来自26个国家200多个中心，平均每个中心入选11例患者，每年每中心仅入选2例患者！对于一个医学中心而言，很难想象每年仅有2例符合研究条件的患者，遗憾的是该研究作者并没有解释剔除其余患者的具体原因，这些患者不能够反应我们临床实践的全貌；（b）OAT研究入选的患者仅仅占众多AMI患者的极小一部分：OAT研究入选的患者绝大部分为单支血管病变，而且约50%的病变为右冠脉病变，同时该研究剔除了左主干病变、小血管病变、严重成角病变和肾功能不全的患者，因此OAT研究中入选的患者并不能充分反应我们的临床工作；更为重要的是（c）OAT研究长期临床随访率较低：OAT研究在第二年即有近一半的患者失访，其2年临床随访率为66%，3年降低至44%，4年随访率为25%，5年随访率仅为8%！这个缺陷将进一步降低OAT研究的效力；（d）OAT的研究对象多为存活心肌较少的患者：OAT研究剔除了静息心绞痛和负荷试验中出现严重心肌缺血的患者，这个剔除标准又不能不让读者产生疑惑：OAT的研究对象是否多为存活心肌较少的患者？另外，（e）OAT研究中仅有8%的患者使用了药物洗脱支架（DES）：OAT研究1年冠脉造影随访结果显示PCI治疗组血管开通率仅为89%。笔者首先强调的是对这一点我们不能过分指责，因为任何一个临床研究都不能完全避免受到当时技术和器械的制约，但我们可以设想如果OAT研究中普遍使用DES，血管开通率将会更高，这在一定程度上可能会对临床结果产生影响。
毋庸置言，对于最初12 小时未接受再灌注治疗的STEMI 患者，能否从晚期PCI获益一直存在争议（合并心源性休克者除外）。PCAT、PRAGUE-2 和CAPTIM 研究提示晚期PCI 可能获益。与OAT研究结果相似，DECOPI研究将发病后2～15 天的首次STEMI 患者随机分为PCI 组或药物治疗组，尽管6 个月时PCI组的LVEF 和血管开通率显著高于药物组，但在平均34 个月的随访中两组的主要终点发生率相似（8.7% vs. 7.3%）。必须指出的是由于DECOPI研究患者的入选率和事件发生率均低于预期，因此DECOPI研究结果的说服力不足。从上面对OAT研究的分析中不难看出，OAT的研究对象是经过严格挑选的，这些患者并不能真正反映我们当前的医疗实践，可以毫不夸张的说，OAT的研究结论对大多数心肌梗死患者的治疗策略选择缺乏普遍指导意义。
2）OAT研究的启示
在OAT研究中有一个现象尤值得注意：PCI组达到TIMI 3级血流者仅为82%，而无复流或缓慢复流者约18%，如此高比例的无复流或缓慢复流势必影响OAT研究中PCI患者的预后。另外必须指出的是，OAT研究中约有25%的患者在心肌梗死后3-5天接受PCI治疗，而这个时期正是无复流或缓慢复流者的高发期，尽管OAT研究的作者没有对此进行分析，但我们不能不产生疑虑：OAT研究是否因手术时机不当，而导致高比例的无/缓慢复流？如果手术时机选择恰当（发病2周后），是否能进一步改善PCI组患者的临床疗效？
3）OAT研究结果是否适合慢性闭塞病变？
毫无疑问，OAT研究结果不适合慢性闭塞病变（CTO）患者。目前已有大量研究表明开通慢性闭塞血管可以改善患者的长期预后。在这些研究中，以Suero等人对20年间CTO病变PCI治疗后生存率变化的回顾性分析最为著名。该研究入选了单中心20年间2007例CTO病变患者（不包括桥血管闭塞病变），与PCI治疗成功的患者相比，PCI治疗失败患者其住院期间严重心脏不良事件的发生率较高（5.4%比3.2%，P=0.02），10年临床随访结果显示，CTO病变PCI治疗成功患者其10年生存率与非CTO病变相似，同时显著高于PCI治疗失败患者（10年生存率：73.5%比65.0%，P=0.002）。与之相似，在TOAST-GISE研究中也证明了开通CTO病变的益处，该研究结果表明PCI治疗成功的患者，其1年心源性死亡率或心肌梗死发生率（1.05%比7.23%，P=0.005）、需要CABG患者比例（2.45%比15.7%，P<0.0001）明显低于PCI治疗失败的患者，其6年死亡率为1.1%。
6． 稳定性心绞痛的治疗
自1977年经皮冠状动脉介入治疗（PCI）开始临床应用至今已经有近三十年历史，虽然人们一直坚信为病情稳定的冠心病患者实施PCI可以使患者获益，但至今尚无确凿的循证医学证据。另一方面，近年来冠心病的药物治疗却取得了长足进展，大量随机化临床试验有力论证了他汀类药物、抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、以及β受体阻滞剂在冠心病治疗中的地位。COURAGE研究即是在此背景下启动的。COURAGE研究共入选2287例病情稳定的冠心病患者，被随机分为接受（n＝1149）或不接受PCI（n＝1138）治疗。随访2.5～7年，随访的中位数时间4.6年。结果显示，两组患者的主要终点（死亡或心肌梗死）没有差别，药物加PCI组为211例次（19%），单独药物治疗组200例次（18.5%）；次要终点也没有差别（死亡、心肌梗死、脑卒中、或因急性冠脉综合征住院）。加用PCI的主要获益是心绞痛症状缓解。PCI组患者在接受PCI治疗后早期心绞痛的缓解较明显（1年时，PCI组缓解率为66%，药物组为58%；3年时，PCI组缓解率为72%，药物组为67%）。随访5年时两组患者的心绞痛均显著缓解无统计学差别，联合PCI的患者组在活动受限评分、生活质量西雅图问卷和心绞痛频发的程度上明显优于单用药物患者。
COURAGE研究的最主要优势在于例数多，得出的结论是成立的（对稳定性冠心病患者，在标准的药物治疗基础上，再加上介入治疗并不降低死亡率）。但是在过去，很多人把这个结论忽略了。认为PCI都可以减少心肌梗死，应该说对某些特殊病变如左主干病变、严重三支病变以及合并心功能衰竭患者，血运重建可能延长寿命，减少心肌梗死。对于一般的稳定型冠心病患者介入治疗主要是缓解缺血，当药物治疗缓解症状不理想时，介入治疗才需应用。
COURAGE并不是很完美的，它是从三万多个病人中，筛选3000多个符合入选标准的病人，说明研究是经过严格筛选的，其中700多个病人（25%）没有被随机（400个是医生不同意随机），在随访期中，有1/3的病人转入介入组，这些因素都可能给结果的判断带来偏差，所以不能说稳定性心绞痛病人都没有必要做介入治疗。在该研究发表之前，我国的指南也是规定稳定性心绞痛介入治疗要用在药物治疗之后仍有心绞痛或心肌缺血的患者。
介入治疗在急性心肌梗死、高危的非ST段抬高的急性冠脉综合征，可以减少死亡。Courage研究提示对于稳定的冠心病患者，只是缓解心绞痛和心肌缺血。因此，遵循指南原则，实现理想的循证用药，加上指导患者改变生活方式（戒烟、运动）是最重要的基本治疗，不论是否血管重建治疗都绝对必要。在稳定的冠心病患者，经充分使用循证药物，仍不能满意控制心绞痛症状的患者，再行PCI亦为时未晚。
二、冠脉内支架术的进展
1． 支架的进展：包括材料（不锈钢、钽金属、钴铂合金、镍钛合金、记忆金属）、类型（球囊膨胀型、自膨胀型）、形态结构（管状、缠绕型、环状联接、网状）、规格（不同长度、不同直径、耐高压）、性能（纤细、可视性、柔软性、血管适应性、缩短率、弹性回缩率、金属表面积、网孔大小）等方面的改进。
2． 支架植入技术的进展：支架选择、操作技巧、投照体位运用、球囊预扩张、置放压力及置放后高压扩张、血管内超声在支架术中的应用等方面的改进，对提高成功率和降低并发症、改善手术安全和置放效果起重要作用。
3． 支架应用拓宽了介入治疗适应证：包括长病变（长支架）、小血管（小支架）、分叉病变、冠脉口病变、静脉桥病变、各种高危病变和高危病人（EF低、老年人）等。AMI的直接支架术（primary stenting）和未被保护左主干支架术是近年来冠脉内支架术的两大新领域，标志着冠心病介入治疗进入高度成熟阶段。
4． 抗血小板抗凝治疗的进展：新的联合用药（抵克力得+阿司匹林）明显降低了支架术的急性/亚急性血栓形成及血管闭塞并发症，简便了用药和检测手段，缩短了住院日，也减少了血栓/出血并发症，使支架术发挥更大威力。
5． 支架术后再狭窄及其处理：①球囊高压扩张；②内膜消融（debulking）：包括激光、旋切或旋磨；③支架内再植入支架。但再次介入处理后仍有同样的再狭窄问题。
6． 降低再狭窄率：（1）局部放射治疗：包括β或γ射线的放射导丝、放射球囊和放射支架；（2）血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；（3）各种新型支架：( 包被支架：药物包被、特殊金属包被、细胞包被、多聚体包被、纤维蛋白包被、静脉包被，(放射性支架，(基因支架；（4）基因治疗：通过分子生物学方法促进损伤内皮修复及抑制平滑肌细胞增殖，目前尚处于研究阶段。
2、 冠状动脉血管内放射治疗再狭窄
再狭窄问题一直制约着PTCA或支架的发展。PTCA后再狭窄的发生率高达40%～60%。置入支架虽能减轻弹性回缩和减少血管重塑的发生，但仍有20%左右的再狭窄率。如何防治PTCA后再狭窄已成为当今心血管防治研究中一个国际性的热门课题，冠状动脉内放射治疗(ICRT)是防治PTCA后再狭窄重要方法之一。
PTCA后血管再狭窄的主要环节是血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移增殖所致内膜增生，放射治疗防治血管再狭窄的机理主要是将小剂量的β放射源通过导管置于血管成形部位, 从而抑制血管平滑肌细胞增殖。
冠脉内照射治疗的安全性是人们关注的问题。由于血管内照射治疗的β发射体所释放的辐射吸收剂量远远低于引起直接靶血管损伤的辐射剂量，并且所照射的组织(动脉、静脉、心肌、心包)是自发致癌力非常低的组织，所以，辐射致癌的危险性是非常低的。
冠脉内近距离照射治疗PTCA后再狭窄的结果虽令人满意，但仍存在许多局限性，如β射线存在壁内剂量梯度衰减，影响有效治疗剂量；放射源穿透力强，照射时间长，防护要求高；放射活性支架可降低内皮细胞密度，延长内皮愈合过程；放射性物质可从金属支架上脱落；放射性衰变的物理特性致使放射活性支架不能较长时间的阁置储存等。
随着分子核医学的不断发展，90年代中后期又崛起一门核素治疗学——放射性反义治疗。目前仅用于肿瘤治疗的实验研究，是否能用于心血管病的治疗有待研究。放射性反义治疗是利用放射性核素标记人工合成的反义脱氧寡核苷酸(ASODNs)，通过ASODNs特异地与靶基因结合，达到基因治疗和放射治疗的双重目的，即：①ASODNs抑制靶基因表达，诱导细胞凋亡，防止新内膜形成；②核射线杀伤增殖细胞，抑制新内膜形成，阻止外膜纤维化，影响血管重塑
三、冠状动脉成形术后再狭窄的药物治疗
1．普罗布考 普罗布考是具有降血脂的抗氧化剂，在体内外试验中都表现出抑制平滑肌细胞增生，改善PTCA后血管重塑的作用。动物实验具有良好的抗再狭窄作用，但在一些小规模临床试验中发现预防PTCA后再狭窄效果尚不令人满意。
2．血小板膜糖蛋白受体抑制剂
血小板表面整合素糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，是引起血小板聚集的最终共同途径，当受体结合血液中的大分子，特别是纤维蛋白原和von Willebrand因子以后，交联受体于邻近的血小板，产生血小板聚集，形成血栓，诱发局部炎性反应。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，可以直接结合到血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体上，可阻断血小板凝集过程。
3 抗增生药物
3.1 曲匹地尔 曲匹地尔是PDGF受体竞争性拮抗剂。PDGF作为有丝分裂原的一种，参与血管壁损伤后引起的增殖反应。大多数PDGF来源于脱颗粒血小板的α颗粒，也可来自活化的内皮细胞，巨噬细胞，甚至是内膜平滑肌细胞本身。PDGF在体内外试验中均表现出促进平滑肌增殖作用，因此，抑制PDGF，可以阻止平滑肌细胞增殖。
3.2 曲尼司特 曲尼司特（tranilast）作为一种抗过敏药物，但动物试验和
体外试验都表现抗RS的作用，其确切机制不太清楚，可能通过抑制PDGF或/和肾素血管紧张素诱发的平滑肌细胞增生有关。
3.3 拉帕霉素 拉帕霉素（rapamycin）是大环内酯类抗生素免疫抑制剂，
临床上主要用于预防器官移植排异反应，对细胞增殖也具有强的抑制作用。
3.4 苏拉明 苏拉明作为抗丝虫病药物，也用于抗肿瘤。属于非特异性抗增殖药物，可干扰多种细胞蛋白质合成，从而抑制平滑肌细胞的迁移和增殖。
3.5 Halofuginone (Hal) Hal系抗球虫药物，能够抑制Ⅰ型胶原基因表达，抑制动脉损伤后内膜过度增殖，抑制血管内皮细胞增生。
3.6 多巴胺 血管壁上存在多巴胺D1-样受体，血管D1-样受体兴奋剂通过抑制PKA 、PKC活化，磷酸酯酶D活化，和有丝分裂原活化蛋白激酶活性而抑制VSMC迁移和增殖。
四. 急性心肌梗死后左心室重构的治疗
1．闭塞动脉再通 急性心肌梗死后6 h～8 h梗死相关动脉再通，可明显降低心肌损害程度，改善愈后。
2． 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 卡托普利在急性心肌梗死后应用
对心脏有保护作用，可以减少心室扩张，室间隔肥厚和非梗死组织的纤维化。ACEI逆转重构的机制主要有：（1）降低心脏前后负荷，减小心室充盈压和左室舒张末期容量，以减轻心室扩张，改善心功能；（2）影响胶原代谢，减少非梗死区的胶原沉积和纤维化过程，抑制非梗死区的扩展。ACEI的使用存在两个问题：一是何时开始使用，二是使用多大剂量最合适。ACEI的开始使用时间可分为立即（24小时内），早期（几天内），晚期（几周或几月内）。通常在有胸痛发生后立即应用ACEI的患者是没有选择性的，而晚期应用者多为选择性，即这些患者具有明显的心功能不全甚至心衰，因此这些患者的要求更高。研究表明心肌梗死后早期（1周）和晚期（3月）开始使用ACEI（lisinopril 10 mg，1次/d）对重构的影响、增加患者生存率、对心脏血流动力学的改善作用相似，早期治疗可阻止心室重构和心功能不全的发展，而晚期治疗则可逆转心肌肥厚和重构，改善心功能不全。还有两点是可以肯定的：（1）立即应用ACEI是安全的。虽然有人认为早期应用ACEI可影响梗死区的胶原沉积，延迟瘢痕愈合，增加室壁瘤的发生率，但是ACEI降低心脏前后负荷，降低心室灌流压，减少舒张末期压和舒张末期容量，增加心肌供血，特别是对防止和逆转非梗死区的重构，利多弊少。（2）ACEI应长期应用。ACEI对心肌梗死患者的有益作用已经肯定，对心室重构的逆转作用也有长期疗效。由于重构是一个长期过程，尤其是对已发生重构者，更要长期使用ACEI，才有较好的逆转作用。早期的研究中，ACEI使用较大剂量以获得更好的疗效。但目前认为，小剂量ACEI副作用小，应用范围广，与大剂量的长期疗效差异不大。特别是一个经济学概念效能/价格比的提出，更要求小剂量使用。
3． 其他药物治疗 硝酸酯类可改善心肌梗死后早期心室重构，而且不影响
梗死瘢痕的胶原沉积。在早期血管再通后，使用效果较好，适当剂量的长期应用也可限制晚期的重构。有研究表明，硝酸酯类和ACEI联合治疗心肌梗死后心室重构有协同增强作用。钙离子拮抗剂对重构没有明确的逆转作用，特别是对已出现心功能不全或心衰的患者更应慎用。α-受体阻滞剂对缺血性心脏病或特发性扩张性心肌病所致的充血性心衰患者有益，通过降低收缩末期容量和舒张末期容量，增加EF值而改善心室重构。另有一些动物实验表明，某些激素和细胞因子可改善心功能和左心室重构，如生长激素等，但机理尚不完全清楚，应用于临床也需要一段时间。
五、他汀类药物在急性冠脉综合征早期应用的价值
他汀类药物在冠心病二级预防中的价值在CARE、LIPID、4S等多个大规模临床试验中已得到证实。4S试验中辛伐他汀每日20～40mg治疗组病人死亡率比对照组降低30％，这一效果在随访8年后仍然保持，其他主要临床终点事件(如冠脉事件、新发生或加重的心绞痛、需再次血管重建)也相比对照组有显 著降低(＞25％)。
由于辛伐他汀在HCD二级预防的有益作用，预示他汀类药物在急性冠脉综合征(非ST段抬高的心肌梗死、ST段抬高的心肌梗死及不稳定心绞痛)病人中早期 应用可能有益。一些正在进行的前瞻性临床试验也旨在探讨他汀类药物的早期应 用问题。研究发现，辛伐他汀等他汀类药物在急性冠脉 综合征中的作用不仅限于降脂，其对血管内皮功能、血小板聚集及血管炎症等也起到有益作用。多个前瞻性研 究表明急性冠脉综合征病人应用他汀类药物预后有明显改善，并且其降低发病率、病死率的程度远远高于减小斑块的程度。
最近瑞典Registry of Cardiac Intensive Care公布的 一项回顾性研究结果表明，急性心肌梗死病人早期应用 他汀类药物，病人生存率可显著增加。该试验病人在住 院期间即开始接受他汀类治疗，一年死亡率明显减低 (37％，p＜0.001)，而且在他汀类开始治疗几个月内即 显示出有益作用。该试验分组分析结果表明早期血管重 建术(急性心肌梗死14天内)病人1年死亡率明显减低 (36％)，早期应用他汀类结合早期血管重建治疗的1年 死亡率降低达64％(p＜0.001)。此项研究收入了瑞典 CCU l995～1998年22000多例患者，提示早期应用他汀类治疗及早期血管重建是有益的。
六. 晚期冠心病治疗的新进展
目前，随着PTCA、CABG以及治疗药物的不断发展，多数冠心病患者的病情可得到控制，但仍有近10%的冠心病患者因冠状动脉病变弥漫，或病变血管细小等无条件进行CABG及PTCA治疗，药物治疗又不能满意地控制其心绞痛症状，这部分患者称为晚期冠心病患者。寻找治疗晚期冠心病的新途径，是心血管病研究和治疗的重大课题。
1．激光心肌血运重建术
70年代中期，随著激光技术在医学域应用的较大进展，Mirhoseini等首先应用CO2激光对实验犬左室缺血心肌打孔直达心腔，造成许多直径1毫米以内的孔道，由于左室腔和心肌内毛细血管间的收缩压差可达7.33Kpa，左室氧合血可经激光击穿的孔道进入心肌血窦内，以改善氧供和心肌代谢，称之为激光心肌血运重建术（TMR、TMLR）。此方法可有效地缓解晚期冠心病患者的心绞痛症状，提高患者的劳动耐力，从而改善其生活质量，但同单纯药物治疗相比尚没有支持其可增加患者心功能和降低患者死亡率的临床依据。
激光心肌血运重建术的方法按手术途径分为心外膜法（TMR、TMLR）和心内膜法（PTMR），后者无需开胸，使用类似PTCA所用的导管将导管送入左心室到达病变部位，用激光自心内膜向心室壁打孔，该方法的优点是创伤小、可达到所有血管供血心肌。最近推出的NOGA系统可提供心脏整个心搏周期心室腔三维图象，据此心电机械图象可准确地判断梗死区存活心肌的有无和多寡，以此为导向选择性地对靶部位行直接心肌血运重建术（DMR），为心肌血运重建术的完善向前迈进了一步。
2．基因治疗
促进缺血区域新生血管的形成或促进缺血区侧枝循环血管的生长是当前国际上研究治疗缺血性心脏病的热门课题。
目前研究较多的是血管内皮生长因子（VEGF）及纤维母细胞生长因子（FGF），临床应用可采用 经静脉、冠脉及心肌直接注射给药，血管内皮生长因子(VEGF)是特异作用于血管内皮细胞的高效促分裂剂，它可以通过VEGF的受体促进内皮细胞增殖和血管新生 (Angiogenesis)，有利于侧枝循环的建立。现已成功地克隆出VEGF及受体基因，动物实验提示应用重组VEGF基因治疗冠状动脉和外周血管闭塞性病变，均可有效地促进新生血管生成和侧枝循环建立。
近年来的实验研究为基因治疗的临床应用虽提供了深厚的理论基础，但仍存在很多尚未解决的问题： VEGF基因治疗的主要限速因素是基因转移的方法，至今尚无简单易行、安全可靠的转基因方法，虽然病毒载体转移效率高，但有较强的毒副作用。国内外目前多采用开胸心肌内直接注射法，这种方法转基因效率低，手术危险大且技术复杂，不利于在临床推广；近年来，也有少数报告经导管/球囊转基因，但由于使用的导管、球囊不能长时间留置于体内持续释放基因，而且基因经导管到达病变部位的过程中及到达病变部位后，VEGF基因均可被血流冲刷掉，一方面也使病变局部的VEGF基因减少，影响治疗效果，另一方面易造成于血性播散，可能产生不利影响。已有实验证实这些因子经静脉注射可促进潜在的肿瘤生长，诱发糖尿病视网膜病变，促进局部水肿及炎症性反应的发生，某些血管生长因子由于刺激纤维细胞及平滑肌细胞的生长而可能加速冠脉的狭窄；也有报道大剂量注射bFGF可诱发贫血、血小板减少、膜性肾病及骨质增生等。因此，探索转基因方法并验证其安全性及可靠性由为重要。
总之，基因治疗的前景较好，但尚需较长时间不断地探索研究，有望将其推向临床，为晚期冠心病患者提供一个更新的治疗手段。
胃肠道肿瘤诊治进展
苏州大学附属第一医院消化内科
陈卫昌
我国肿瘤的死因调查显示，死亡率排前四位的恶性肿瘤分别是胃癌、食管癌、肝癌和肺癌。近年来，结肠癌、胰腺癌的发病率亦呈上升趋势。早期发现、早期诊断、早期治疗是提高胃肠道肿瘤患者生存率的关键。
一、常见胃肠道肿瘤的诊断进展
1．食管癌
（1）内镜检查 内镜是食管癌主要的普查和诊断手段。色素内镜技术的广泛应用使食管癌的诊断技术得以迅速发展。常用的染色剂为碘溶液，其原理基于成熟的食管鳞状上皮含有糖原，当遇到碘时被染为橙色或深棕色；当鳞状上皮发育不良或癌变时，其糖原含量减少或消失，病变区域不被碘染色；亚甲蓝可被具有吸收能力的上皮细胞摄取而染色，用于Barrett食管的诊断。
（2）超声内镜（EUS） EUS不仅可以检测上胃肠道内的病变，诊断黏膜下肿瘤，鉴别良恶性溃疡，而且可以准确判断病变浸润及邻近转移的程度，其判断的准确率可达90%左右，但对远处转移无能为力，其探测范围限于食管周围。EUS与组织活检结合更能显示出方法的优势。
（3）荧光技术 一般是应用300W短弧氙灯为光源，然后让病人口服一荧光光敏剂，在一定时间后检测肿瘤药物荧光，所有恶性病变区域均呈现红色或淡兰色荧光，而无荧光区则为良性。但荧光诊断受测量环境影响较大，常用的激光波长范围较窄，对组织的穿透能力较差，并且，荧光光敏剂本身的毒副反应尚有待于进一步解决。
（4）影像学检查 CT检查有助于判断食管癌与邻近器官结构的关系，有无转移，增强CT还有助于判断食管癌对血管有无侵犯和侵犯程度。MRI与CT的诊断价值相似。PET检查较少用于早期食管癌的诊断，主要用于对淋巴结转移及远处转移的判定。但检查费用较高，尚难以普及应用。
（5）肿瘤标记物和基因技术 目前尚没有一种理想的肿瘤标记物，部分标记物的联合检测可能具有辅助诊断作用，如VEGF、CEA、CA199、CA50、TPA等等。有基因检测用于食管癌诊断的报道，如P53、端粒酶等，但研究结果不一，尚不能满意。
（6）钡餐造影 临床上常用，对中晚期食管癌具有诊断作用，但食管癌早期可无特异性表现或呈阴性。
2．胃癌
（1）内镜诊断 近年来，胃镜检查技术的不断更新、发展，诊断准确率大幅提高，对胃癌特别是早期胃癌的诊断作用不可替代。常规胃镜检查结合活检病理其准确性可达97.4%，敏感性93.8%, 特异性99.6%，内镜的活检数目与诊断率也有一定关系。染色内镜即是采用黏膜色素染色协助诊断早期胃癌，常用的色素染色有靛胭脂法、美蓝法、甲苯胺兰染色法、美兰-靛胭兰染色法、刚果红-美兰染色法。这些染色法可以清楚的显示胃黏膜表面的微细结构、肠化区微小病灶。正常黏膜一般不染色，癌细胞和核固定染料牢固，易于染色，且染色持续时间长，从而提高了早期胃癌的诊断率。荧光染色法亦明显提高了早期胃癌的诊断率。临床实践中，主要应用胃镜激光激发荧光素钠检测法、胃镜激光激发血卟啉法、血清内源性荧光光谱法等。放大内镜就是将内镜图象放大，从而便于诊断和活检；放大内镜可以更好的观察到黏膜形态、毛细血管特征，准确程度基本与病理学诊断相符合。EUS对早期胃癌的诊断正确率可达88%-99%，在胃癌的浸润深度方面，总的准确率为83.1%，对黏膜癌、黏膜下癌及浆膜癌的诊断正确率分别为84.1%、78.8%、60%。
（2）分子生物学诊断 免疫组化技术检测细胞核的DNA含量、非整倍体的定量分析，利用DNA非整倍体型作为早期胃癌的标记。胃癌单克隆抗体的研制和应用研究也取得了许多新的进展。第四军医大学采用放射免疫显像作导向肿瘤定位诊断，用131I标记胃癌单抗MG7显示胃癌病灶。上海瑞金医院以131I标记抗胃癌单抗RWs4作胃癌显像。目前，国内外所得的胃癌单抗阳性率为70%-90%，胃癌单抗对胃癌的诊断可望具有临床应用前景。几年来，国内外学者通过对胃癌基因过度表达或突变的研究，以求寻找特异性指标，作为早期或超早期诊断的手段。如P53基因表达是早期胃癌的重要参考指标，胃癌中P16基因缺乏是胃癌的晚期表现，也有学者发现P16抑癌基因启动子超甲基化是胃癌发生中的早期常见事件。测定端粒酶活性具有较大价值，端粒酶有可能成为恶性肿瘤早期诊断、高危筛查及微转移灶追踪的一种新的分子生物学方法。
3．肝癌
全球50%以上的肝癌发生在中国，不同地域的年龄分布明显不同。大多数HCC伴有HBV或HCV相关的慢性肝病。HCV感染是西方国家终末期肝病的首位原因，HCV本身有直接致癌能力。预防措施：1）接种疫苗，避免感染；2）治疗慢性肝病；3）降低黄曲霉菌素B1的摄入量；4）加强血色病的筛查。
肝癌的早期发现、早期诊断策略
（1）对高危人群的筛查是主要途径。高危人群每6个月监测AFP和B超，有助于发现早期肝癌，提高患者生存率。
（2）超声、CT、MRI等影像技术的进展，使诊断1cm以下的小HCC不再困难，超声造影有助于评价HCC的血管分布和血供情况。三维成像技术的发展为诊断和治疗提供了新的手段。
（3）探索AFP阴性HCC的诊断标志物是一热点。IL-6、IL-10有助于识别低AFP的HCC。GPC3可用于HCC的早期诊断和筛查，诊断伴肝硬化HCC的阳性率为90%。GPC3、IGSF1、PSK-1是表达上调最明显的膜蛋白，可作为诊断标志物和治疗靶点。
4．大肠癌
（1）大便隐血试验 大便潜血是早期大肠癌的特征性表现之一。大便潜血试验（FOBT）是大肠癌临床检验和普查最常用的方法。化学法和免疫法比较常用。愈创木酯试验检查前需限制膳食。免疫化学法明显优于愈创木酯试验，提高了检测的特异性和患者的依从性，不足之处依然是检测大便隐血灵敏度有限。FOBT的基础是结肠和直肠内的癌和息肉出血，灵敏度和特异性有限，但由于为非侵袭性、简单、有效、便宜等优点，广泛应用于高危人群和50岁以上的普通人群初步筛检大肠癌。
（2）仿真结肠镜检查 仿真结肠镜（virtual colonoscopy）或CT结肠成像术（computed tomography colonography，CTC）是一种模拟传统结肠镜检查的成像技术，通过使用结合多次螺旋CT扫描的计算机程序而产生患者结肠内部的二维或三维图像。CTC尤其适用于各种主、客观原因无法完成结肠镜检查的患者，也为患者提供了是否需要进行大肠息肉切除术的选择，具有更好的依从性。磁共振结肠成像术(magnetic resonance colonography ,MRC)是另一种新兴的大肠癌筛检技术，在大肠癌的诊断和筛检中具有较高的灵敏度和特异性。
（3）粪便大肠脱落标志物检测 随着粪便脱落细胞分离和收集技术的发展，检测粪大肠脱落标志物成为目前非侵袭性大肠癌筛检技术研究的热点。研究发现粪大肠脱落细胞学检测对于大肠恶性肿瘤的诊断具有较高的灵敏性和特异性，而检测粪便内脱落肿瘤细胞的DNA标准物筛检大肠癌是很有前途的一种新兴非侵袭性筛检技术，具有以下优点：所检测基因突变均为大肠癌特异性较高者；标志物恒定，分析仅需一份大便标本；具有很高的灵敏度和特异性；依从性更好；假阳性率低；近端大肠癌检出率高。但亦有很多不足之处，如缺乏人群筛检资料的支持、基因检测数目和更特异基因的选择、费用过高等。粪便内脱落的蛋白标志物分为两类：一类是非大肠上皮细胞的蛋白成分，如钙卫蛋白（calprotein）等，另一类蛋白标志物是大肠上皮细胞本身的蛋白成分，分析细胞内的蛋白质，亦称蛋白组学（proteomics）,有可能在蛋白水平对个体疾病过程（尤其是肿瘤）作出全面的判断。亦有关于检测粪大肠脱落细胞特异性基因转录水平表达并用于大肠癌筛检的研究（如CD44外显子）。
5．胰腺癌
早期发现是获得最佳疗效的关键，在我国现有条件下，提高对胰腺癌的警惕性，广泛的科普宣教，重视高危人群，有针对性的进行筛查，才能提高早期诊断率，尽早发现胰腺癌。胰腺癌高危人群包括：（1）年龄大于40岁，有上腹部非特异症状的患者；（2）有胰腺癌家族史；（3）突发糖尿病患者，40%的胰腺癌患者在确诊时并发糖尿病；（4）慢性胰腺炎患者；（5）导管内乳头状黏液腺瘤患者；（6）家族性腺瘤息肉病患者；（7）良性病变行胃大部切除者，特别是术后20年以上的人群；（8）有吸烟、饮酒史，以及长期接触有害化学物质者。
对临床上怀疑胰腺癌的患者和胰腺癌高危人群，合理选择检查手段。一般从无创性检查开始筛查。如B超、EUS、CT、MRCP和血清标志物检测等。B超检查简便、经济、无创等优点；CT可作为常规检查手段，尤其是多排螺旋CT，对胰腺癌的诊断和术前可切除性评估具有较大的价值。ERCP下收集纯胰液，刷取脱落细胞行细胞学检查，以及癌基因突变和肿瘤标志物的检测。联合检测CA199、CA50、CA242、CEA等，并与影像学检查结果联合检测，可提高阳性率，有助于胰腺癌的诊断。
二、胃肠道肿瘤的治疗进展
治疗的目标应是能够延长病人的无瘤生存期和总的生存期，尽量减少远近期毒副作用，提高病人的生存质量。手术、化疗依然是治疗的主要手段，介入治疗、激光、微波、热疗、免疫生物治疗等亦有长足的发展。分子靶向治疗、新化疗方案，以及两者的联合应用成为未来化疗的一大趋势。术前充分评估可切除性，合理选择治疗方案，分期治疗，采用个体化的治疗原则，在努力延长患者生存时间的同时，重视患者生活质量的改善也是未来肿瘤治疗的一大方向。
房颤和室性心律失常的规范化治疗及进展
苏州大学附属第一医院心内科
蒋彬
2006年7月，中国生物医学工程学会心律分会（CHRS）和中国医学会心电生理和起搏分会（CSPE）联合发布了新版的《心房颤动：目前的认识和治疗建议（二）》。与2001年版相比，更加重视循证医学的证据，对房颤研究的新进展，目前治疗房颤的手段进行了全面细致的阐述。室性心律失常是器质性心脏患者发病和死亡的主要原因，也是心脏结构正常者猝死的主要机制。过去十余年内已发表了相关治疗的几个大型临床试验，使室性心律失常治疗发生了很大的变化。美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会和欧洲心脏病学会（ESC）参考了19个相关的治疗指南、5个声明和312篇文献，联合写成室性心律失常治疗和心脏猝死（SCD）预防指南（ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death-executive summary Eur Heart J 2006: 27(17):2099-2140），他代表了当今在此领域治疗最权威的共识。中国生物医学工程学会心律分会也拟组织我国有关专家撰写“室性心律失常治疗和心脏猝死预防中国心律学学会共识”。这些指南和共识基本上代表了现在心律失常治疗和用药的观点。在诸多降低心律失常死亡率方法中，药物治疗是最基本的。但心律失常药物治疗在心血管药物治疗上是研究滞后的领域，不仅药物发展不快，且抗心律失常药物（AAD）总与促心律失常作用并存，因此治疗上要权衡利弊，规范化的治疗。当前药物治疗的关键要正确地应用现有药物，把其不良反应限制在最小范围，尽可能地发挥它的治疗效能，使患者从治疗中得益。
药物治疗在抗心律失常中的地位
近20年心律失常的非药物治疗发展很快，非药物治疗与药物治疗都很重要，适用非药物治疗者，可不选用药物治疗而或治愈。非药物治疗不能获益者，仍可采用药物治疗。
目前心动过缓者，常见为病窦综合征或Ⅲ度房室传导阻滞，已知尚无有效药物，对此只有选用人工起搏治疗，能持久稳定地提升患者心率。而现在各种生理型起搏器基本可模拟自身心律的状态，临床上根据患者病情、状态、经济条件，可选用各种合适的起搏器。
至于阵发性心动过速，包括旁道参与的折返、房室结双径、房扑、特发性室速等，射频消融的成功率很高，并发症又很小，因此对这些心动过速的长期防治不再选用药物，应选用消融治疗。
房颤的非药物治疗，特别是导管消融治疗，随标测技术和对房颤电生理认识的提高，成功率有了很大的提高。但导管消融能否作为房颤的一线治疗仍有争议，房颤导管消融的适应征仍在不断修改。因此房颤的药物治疗，包括控制心室率、转复和维持窦性心率、以及预防栓塞事件，仍是目前治疗房颤的主要策略。
在猝死的防治上植入自动复律除颤器（ICD）起了很大的作用，已有大规模的临床试验（AVID、MADIT等）证明它优于药物（胺碘酮）。
尽管有这些非药物治疗的发展，但药物治疗仍然是心律失常的基础治疗，无论是心动过缓者或心动过速者也需在药物治疗的基础上采用非药物治疗。因此抗心律失常的药物治疗是心脏病领域内的基本治疗之一。
房颤（AF）的治疗
1. 分类：AF是常见的心律失常，按复律情况分为：①阵发性AF，即AF发作后自动复律者；②持续性AF，即AF发作后不加干预不能恢复成窦性心律；③持久性AF，即AF发作后由于种种原因已不能复律者。
2. AF治疗：按不同的AF有不同的选择，但总的目标是一致的，AF的治疗：①原则上恢复窦性心律和维持窦性心律；②即使不能重建窦律，则需控制心室律，缓解病人症状；③抗凝治疗，以减少栓塞并发症。
3. AF复律：AF维持24h以上，预计自动复律机率不大，又无复律的禁忌症，则应予复律。器质性心脏病者，左房已有扩大，复律前①应做抗凝准备；②抗心律失常药物准备。AF复律通常选用华法令抗凝，调整剂量到INR2.0—3.0左右；抗心律失常药物选用①无器质性心脏病（特发性AF），或至少心脏不大、心功能良好者可选用普罗帕酮150mg q.8.h 2—3天，电复律；②有器质性心脏病或心脏已扩大者选胺碘酮治疗为宜，如无紧急复律指征者，胺碘酮0.2 tid×7天，0.2 Bid×7天，0.2 qd×7天，三周后电复律；如需紧急复律者，胺碘酮150—300mg静注后电复律。复律成功后，可维持原有的药物四周左右，包括华法令。凡复律者都应考虑是否有病窦综合征。以前使用的奎尼丁复律，或用奎尼丁作复律准备，现已少用。奎尼丁在AF复律中是有效的药物，仅因为奎尼丁现在药源少，使用奎尼丁的经验在减少，另外AF复律多已选用电复律，电复律安全可靠，因此奎尼丁使用越来越少。
4: AF控制心室率：AF无论急性发作或慢性AF，心室率在120次/分以上者多伴症状，因此宜把AF的心室率控制在70-90次/分左右，或把心率与脉搏数控制到相近。控制心室率，不同的对象采用不同的方法，年龄65以上AF者以洋地黄类为首选；年轻心功能良好者，选用β-阻滞剂为主，氨酰心安、倍他乐克均为有效的药物；胺碘酮口服或静注也能有效地控制心室率。预激合并AF者禁用西地兰、地高辛、异搏定等，控制心室率宜用胺碘酮、普罗帕酮或β-阻滞剂。
5. 慢性房颤治疗：所谓慢性AF即持久性AF，已无复律指征，治疗目的为控制心室率和长期抗凝治疗。如心室率在90次/分以上，体力活动心室率达120次/分以上宜长期选用地高辛或β-阻滞剂，地高辛只能控制静息心室率，因此为控制活动时心室率，常采用地高辛+β-阻滞剂。AF心室率控制标准为休息时70-80次/分左右，活动时在100次/分以下。慢性AF发生栓塞的机率较高，阿司匹林不能防止左房血栓，因此如要达到有效的抗凝，则应选用华法令，但华法令应根据INR调整剂量，如果患者在风心瓣膜病、人工瓣膜、左房扩大、全心扩大、心功能不全的基础上合并AF，尤其以往有栓塞史者，应长期用华法令抗凝。
6. AF治疗选择节律控制还是选择心率控制？按常理思考AF患者恢复窦律和维持窦律应属于生理治疗，理应优于心率控制治疗，但已有的临床试验表明，无论是节律控制或室率控制二者都是AF的有效治疗。在节律控制上要选用AAD，在治疗难度上安全性上低于心率控制，在远期维持窦律上AAD也有一定的难度，且增加住院次数而影响病人的生活质量，因此节律控制有一定的不足。AF的远期治疗可采用心率控制，但心率控制在症状改善、心功能恢复不及节律控制，有些病人失去心房收缩后，即使心率获得控制，但症状不见改善。AF的远期治疗选择节律控制，还是心率控制取决于病人的个体特征。老年人AF心室率不快又无症状者，或AF无症状仅在体检时发现，对此类患者不必恢复窦律，远期采用控制心率和抗血栓治疗，还有一部分AF发生于病窦综合征的基础上，如果恢复其窦律，则心率缓慢，甚至出现长间歇停搏，需人工起搏治疗，对此可采用控制心率和抗血栓治疗，以免使治疗复杂化。但AF症状明显者，有的即使心率控制，症状也不改善；或年轻体力活动度大者，AF后体力活动受到较大的限制；也有AF后心衰加重，心功能下降，尤其舒张期心衰者；也有AF后逐步发展成心动过速型心肌病；孤立性AF年轻者，对这些患者应接受复律和维持窦律治疗。随着AFFIRM、RACE、STAF、PIAF等研究结果的相继发表，这个争论已告一段落。
7. 房颤的抗凝治疗：很多医生仍然将AF简单视为一种“非致命性心律失常”，对其危害认识不足。这种认识不足还体现在低估了房颤引发中风的风险。抗凝治疗是房颤治疗策略中的重要一环。要高度重视AF患者的抗凝治疗。治疗建议：（1）持续性或永久性AF，尤其有血栓栓塞高危因素存在，应进行抗凝治疗；（2）阵发性AF，有血栓栓塞促发因素，或有心房扩大，应进行抗凝治疗；（3）华法令是首选，注意出血事件增高的风险， INR要达标。（5）推荐阿司匹林用于华法令禁忌，脑卒中危险性低，小于65岁的无器质性心脏病证据的AF患者。
8. 射频消融治疗房颤：射频消融治疗房颤作为一种新兴的手段，目前还不能说很成熟。但随着技术的不断成熟和发展，手术适应征也在不断扩大。现在的建议：对于年龄小于75岁、无或轻度器质性心脏疾患、左房直径小于50mm的反复发作的阵发性房颤患者，在有经验的电生理中心，可以考虑作为一线治疗手段。对药物治疗无效的伴或不伴器质性心脏病的持续性或永久性房颤患者，也应积极开展导管消融治疗的临床研究，以进一步探讨其方法学和疗效。
室性心律失常的治疗
1. 分类：室性心律失常和SCD的分类，按血流动力学分稳定和不稳定室性心律失常，前者症状轻微，后者表现为先兆晕厥、晕厥、SCD和心脏骤停（或心脏停搏）。心脏骤停指未料及的心律失常事件引起的循环骤停，但经治疗干预（除颤）而逆转的事件；SCD指未料及的心律失常事件引起的循环骤停，在发生症状1h内死亡。按心电图室速分非持续性、持续性室速、束支折返性室速、双向性室速、尖端扭转性室速（TdP）、以及室扑和室颤（室颤）等。
2. 检查：评价室性心律失常患者的常规12导联心电图、运动心电图、动态心电图，强调左室功能和影像检查、冠脉造影在SCD治疗中重要性，电生理试验对SCD危险分层、室性心律失常诊断和指导消融治疗中不可少。规范这些检查，每种检查都应有目的、有针对性，属于I类推荐的检查，基本是不可少的。
3. 治疗：推荐室性心律失常的治疗用药：（1）β-阻滞剂能有效地抑制室性早搏和室性心律失常，降低各种心脏病伴或不伴心衰者的SCD，β-阻滞剂是安全有效的AAD，是AAD治疗的一线用药。（2）胺碘酮和索他洛尔，从整体远期生存优势来看，多数研究表明并不优于安慰剂，有少数研究和一个大型荟萃分析显示胺碘酮能降低心梗左室功能不全和非缺血性扩张型心肌病患者猝死率，但从心衰SCD研究上（SCD-HeFT）显示，胺碘酮与安慰剂比，未能显示提高生存率。索他洛尔在抑制室性心律失常上有效，但有较大的促心律失常作用，未显示能降低死亡率。
AAD用于ICD置入尚不够标准的患者，或置入ICD后有除颤风暴的患者，胺碘酮与β受体阻滞剂联合应用可加强疗效。
ICD的疗效获得了肯定，几个前瞻性多中心临床试验表明，心梗和非缺血性心肌病左室功能障碍高危患者，ICD治疗比常规或传统AAD治疗降低死亡率23％－55％，死亡率降低取决于参与试验患者的危险程度，越高危者得益越大。ICD置入之前，都需接受最佳的药物治疗，并预计较好的状态能生存一年以上，才适合置入ICD。
自动体外除颤器（AED）可在发生室颤后数分钟内达到除颤目的，可用于院外配置在公共场所，如学校、运动场、机场、航空器和高密度人群环境。缩短发生室颤后除颤时间。
室性心律失常的消融治疗，属于I类推荐者有分支型室速、预激伴房颤和辅助ICD减少电风暴；也有持续性室速，虽为SCD低危者，但药物不易纠治、不能忍受药物或不愿长期接受药物治疗，亦属I类推荐消融指征。同时明确无症状、不频发的室早不应接受消融治疗(Ⅲ类推荐)。
对于药物和ICD效果不好，消融也不成功的反复发作的室速，可在外科直视下消融或切除心律失常病灶，手术应在有经验的中心进行。左侧颈胸交感神经节切除用于先天性长QT综合症患者。冠脉血管重建，经远期随访显示改善存活率，降低SCD率；冠状动脉阻塞，尤其左总干，前降支近端阻塞并发室性心律失常，再血管化是降低室性心律失常发生率的重要手段。
可见目前只推荐了β阻滞剂和胺碘酮、普鲁卡因胺用于室性心律失常治疗，ICD置入是降低SCD率的主要手段，AED适用于院外除颤抢救，室性心律失常的消融和手术治疗有明确的规定。冠脉血运重建虽不是治疗室性心律失常的直接方法，但冠心病者改善心肌供血是降低心律失常事件的重要措施。
4. 急诊治疗：
（1）心脏骤停，多为无脉性室速和室颤所致，应立即进行复苏抢救（I，A）和体外除颤（单相电击360瓦秒）（I，B），并静注胺碘酮，以求复律后保持稳定窦律（I，C），纠正可逆的病因如缺氧、电解质紊乱、机械因素、低血容量等（I，C）。（2）急性冠脉综合症（ACS）发生在48h内的室颤已减少，此可能与积极的血运重建，缩小心梗面积和增加了β-阻滞剂应用有关。预防性应用利多卡因降低了室颤的发生率，但增加了死亡率，此可能与应用利多卡因后诱发心动过缓有关，故对此治疗已放弃。急性心肌梗死（AMI）预防性应用β-阻滞剂能降低室颤发生率。纠正低镁、低钾也有助于降低室颤发生率。（3）持续性单形性室速，QRS波增宽的心动过速在其诊断不清时，按室速治疗（I，C），伴血流动力学不稳定，直流电复律纠正（I，B）；如果血流动力学稳定，推荐静注普鲁卡因胺(Ⅱa，B)，但我国已无此药，改用胺碘酮也是适用的，推荐胺碘酮用于血液动力学不稳定室速、电击无效或电击后复发的病例，也推荐用于普鲁卡因胺或其他药物纠治室速的复发（Ⅱa，C）。AMI并发的稳定单形性室速也可选用利多卡因（Ⅱb，C）。维拉帕米和地尔硫卓不能用于原因不明的宽QRS波心速，尤其有心功能不全史者(Ⅲ，C)。（4）反复单形性室速：心电图特征为连发的室早或一串串频发的短阵室速（非持续性室速），它与再发性室速不同，后者指持续性室速复发。反复单形性室速具特发性室速的性质，多数见于右室流出道起源，推荐静注胺碘酮、β阻滞剂和普鲁卡因胺（Ⅱa，C）。（5）多形性室速：持续多形性室速多伴血流动力学障碍，应电转复（I，B）；当疑及缺血或不能排除，静注β阻滞剂（I，B）或接受冠脉造影、血运重建治疗（I，C）；只要不是异常复极引起（先天或后天LQTS），可静注胺碘酮（I ，C）。AMI引起的多形性室速，也能静注利多卡因（Ⅱb，C）。（6）尖端扭转型室速（TdP）：常由异常复极，QT间期延长或心动过缓引起，因此停用相关药物、纠正电解质紊乱、人工起搏为首选治疗（I，A）。长QT间期基础上发生TdP，静注硫酸镁可中止（I，B），QT间期正常发生的TdP ，静注硫酸镁无效。长间歇依赖的TdP，起搏治疗（I，B）。后天性LQTS伴TdP，异丙肾上腺素也能中止（I，B）。（7）不间断室速，由急性心肌缺血引起的再发性或不间断室速，也可表现为多形性，推荐静注普鲁卡因胺或胺碘酮，接着血运重建和β阻滞剂治疗（I，C）。也有频发或不间断单形性室速，在消融治疗后，接着静注胺碘酮或普鲁卡因胺（Ⅱa，B）。（8）对于室速风暴可接受静脉胺碘酮和β受体阻滞剂联合治疗（Ⅱb，C）。室速风暴指频发室速需多次转复，多形性室速风暴静注β阻滞剂治疗。不间断的含义指复律后仅维持几个窦搏，继续呈室速状态，因此在治疗上需寻找产生不间断心律失常的基质。
5. 远期防治：室性心律失常和SCD的远期治疗与相关的疾病有关。
（1）心肌梗死伴左室功能不全：冠心病者存在SCD风险，因此血运重建，改善心肌供血，就能降低猝死率（I，B）；心梗合并心衰，积极控制心衰，改善心功能，也能降低室性心律失常发生率（I，C）；心梗>40 天，LVEF≤30-40%，NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级，猝死一级预防置入ICD（I，A）；如有血流动力学不稳定的持续性室速或心脏骤停，猝死二级预防置入ICD（I，A）。心梗左室功能不全伴有室速对β阻滞剂反应不佳，加用胺碘酮（Ⅱa，B）。非持续性室速也是慢性冠心病中常见的心律失常，但尚无证据说明抑制非持续性室速，能提高生存率，因此非持续性室速者并不要求常规治疗，但非持续性室速者电生理检查能诱发出持续性单形性室速，则是置入ICD的指征。心梗者不能应用IC类AAD（Ⅲ，A）。（2）扩张性心肌病（非缺血性）（DCM），近年确定DCM5年死亡率20％，其中猝死占30％（8-51%），疾病的初期室性心律失常很常见，但晕厥、SCD在疾病早期很少发生，多见于疾病晚期。DCM伴明显的左室功能不全，并发室速/室颤者应置入ICD（I，A）。DCM，LVEF≤30-35%，NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级，为降低SCD，一级预防置入ICD（I，B）。DCM并发室速/室颤，接受胺碘酮是不得已而为之（Ⅱb，C）。DCM，LVEF≤35%，频发室早或非持续性室速，是否需置入ICD，DLVEFINTE试验表明，在最佳内科治疗基础上加用或不加ICD，二组死亡率无差别。（3）肥厚性心肌病（HCM）：多数HCM无症状，SCD可是首发表现，SCD可由心肌缺血、流出道梗阻、房颤触发。SCD直接与左室壁厚度有关，室壁厚<20mm，20年内无死亡。死亡者40％的室壁厚≥30mm。但HCM伴室速/室颤者应置入ICD（I，B）；HCM伴SCD高危因素，如房颤，室壁厚≥30mm，不可解释的晕厥、自发非持续性室速等，应置入ICD（Ⅱa，C）；HCM伴室速/室颤不接受ICD，只能应用胺碘酮（Ⅱa，C），如伴高危因素胺碘酮可作一级预防（Ⅱb，C）。（4）致心律失常源性右室心肌病（ARVC），常见心律失常有室早、非持续性室速和持续性室速、室颤等，SCD可是ARVC的首发表现。有过室速/室颤者应置入ICD（I，B）。ARVC扩展累及左室、家族成员有猝死，遇此情况，即使是原因不明的晕厥，也应置入ICD（Ⅱa，C），不接受ICD者应用胺碘酮治疗（Ⅱa，C）。（5）心力衰竭猝死常见于急性、慢性心衰和左室收缩功能障碍者，急性心衰合并室性心律失常，耐受性很差，需立即转复。心衰，LVEF≤40％，有过室颤或血流动力学不稳定室速或室速伴有晕厥者，应选ICD作二级预防（I，A）。MI>40天，伴左室功能不全，LVEF≤30－40％，NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级接受ICD作一级预防（I，A）。DCM伴心衰，，LVEF≦30－35％，NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级，接受ICD作一级预防（I，A）。心衰者QRS波≧160ms（至少>120ms，并有心室不同步的其他证据），NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级，LVEF≦35％，应置入CRT-D（Ⅱa，B），仅置入CRT能否降低SCD死亡率，尚有争议。心衰患者发生室速或室上速，当转复失败或转复后复发，应用胺碘酮（I，B）。胺碘酮、索他洛尔、β阻滞剂也用于置入ICD频发放电者（I，C）。心衰患者发生非持续性室速，尚无证据说明增加死亡率，因此仅限于非持续性室速产生症状者选用胺碘酮。（6）遗传性心律失常 ① 长QT间期综合症(LQTS)，QTc间期>500ms是预示心脏事件的指标，一旦诊断LQTS应该应用β阻滞剂（I、B），并改变生活方式，避免竞争性体育活动，LQT1者尤应避免游泳，LQT2者尽量避免突然的声响（睡眠中铃声），避免应用延长QT间期药物和低钾低镁（I、B）。已有心脏事件者（晕厥、SCD）应用β阻滞剂同时置入ICD（I、A），也有接受左侧心脏交感神经切除（Ⅱa、B）。 ② Brugada综合症，具特征性心电图改变，呈RBBB，STV1-3抬高，猝死多为多形性室速或室颤，常发生于休息或睡眠中，因此有过心脏骤停者应置入ICD（I、C）,发生电风暴者可应用异丙肾上腺素（Ⅱa、C)，也可应用奎尼丁口服（Ⅱb、C）。③儿茶酚胺依赖多形性室速，它的特征为体力活动或急性精神刺激诱发室性心律失常，静息心电图正常，一旦诊断就应接受β阻滞剂治疗（I、C）,心脏事件存活者置入ICD（I、C）。（7）特发性室速，心脏结构正常，起自右室流出道是最常见的类型，可用IC类药物中止室速发作（Ⅱa、C），也有起自左室流出道或左侧传导束分支。不论起自RV或LV应用β阻滞剂、非吡啶类钙通道阻滞剂均能减少发作（Ⅱa、C）。药物治疗难以纠正者接受消融治疗（I、C），ICD置入能中止持续性室速发作（Ⅱa、C）。（8）药物引起的心律失常： ① 洋地黄中毒，双向性室速和房性心动过速伴房室传导阻滞带有特异性，由洋地黄中毒引起，重者应用抗洋地黄抗体降低血洋地黄浓度（I、A）。过去应用利多卡因、苯妥因钠治疗室性心律失常，现在已不推荐（Ⅲ、C），建议补钾补镁治疗，把血钾维持4mM/L以上(Ⅱa、C)。 ② 药物致LQTS，表现TdP，停用相关药物（I、A），静注硫酸镁（Ⅱa、B），或应用人工起搏、异丙肾上腺素提高心率，抑制TdP发作（Ⅱa、B）。③钠通道阻滞剂中毒表现不间断室速，停用相关药物（I、A），当房扑表现1:1房室传导时可加用非吡啶钙拮抗剂（Ⅱa、C），当室速难以转复、频发时，可静注碳酸氢钠或氯化钠（Ⅱb、C）。
指南反映当今的治疗水平。但现实的问题，发展中国家医疗资源还不那么丰富，医疗技术还有差距，因此贯彻指南要因地制宜，如ICD置入可能要有更严的要求，AAD的应用要不断累积经验，相关检查要有严格指征，消融治疗应有技术准入制度，有序地推广指南中规范的各项措施，但这不妨碍有条件的医院对有条件的患者采用最佳的治疗，也不妨碍学习指南中的规范，按指南原则恰如其分地治疗患者。
现代影像技术在临床上的应用
苏州大学附属第一医院放射科
郭亮
近二十年来，随着计算机技术的迅速发展和各种医学图像三维重建和灌注等后处理技术的出现，医学影像学领域从三维图像重建发展到仿真影像学、功能影像学。利用螺旋CT、MRI的薄层无间断扫描等技术所获得的容积数据，重建出能直观地展示人体器官内表面的立体图像，尤其是管腔器官的内表面解剖及病变的三维仿真图像；获得血流动力的容积数据，重建可以直接地显示病变组织的血供、新生血管极其成熟情况，从而为临床影像诊断提供了一种全新的途径。
1. HRCT高分辨率CT(high—resolution CT，HRCT)：HRCT主要有以下3个要求：(1)薄层扫描(1～2mm)；(2)采用高分辨骨算法重建；(3)缩小视野。其优点为：明显提高了空间分辨率，有助于对不同部位的病灶边缘细节的观察显示。其影像表现与常规CT所见一致，但应用HRCT在显示病灶形态、结节征象及显示率上明显优于常规CT扫描，特别是螺旋高分辨CT(HHRCT) 在显示分叶征、毛刺征、棘突征等恶性征象以及细微解剖结构上比常规CT扫描上显示要明显、可靠，还能更清晰的显示其早期的病变征像。其缺点为：(1)噪声增加，伪影增多；(2)容易因患者轻微呼吸变化而遗漏<10mm 的病灶；(3)剂量过大。为了减少因噪声增加所致的伪影，就必须提高管电流至300～400mAs，而患者接受x线量就过大。有研究认为患者接受x线量可达120～140mGy_l 。因此，HRCT广泛常规应用仍有顾虑。
2. 螺旋技术的应用使能够获得多平面重建(M ultiplanar reconstructions ，MPRS)和三维重建影像(Threedimensionar rec0nstfucti0n，3D)。MSCT可以通过容积扫描数据在任意角度重建图像，克服横断面扫描角度的限制，其三维重建图像能够达到实际意义上的各向同性成像，为显示的各类征象提供了新的手段；加之MSCT图像后处理软件的不断更新、发展，三维重建技术被用来观察肺结节的细微形态改变成为可能 因此，MSCT的MPRS除了能显示CCT所显示的早期肿瘤的基本征象外，更易于发现肺内和腹部孤立结节病灶：更容易显示肺叶及肺段支气管狭窄，可对中央型肺癌进行早期诊断； 其3D重建可提供病灶与周围结构的立体关系，可显示肿瘤的血供情况，对周围组织结构侵犯 ，有利于肿瘤癌的诊断和治疗计划的制定。MSCT的多平面重建成像可从不同方位较连续地观察支气管和空腔脏器，对于发现支气管、空腔脏器内的早期病变有较大的价值。
3. 阴影显示法( SSD)
阴影显示法( SSD)法 是通过计算所有大于扫描物体表面某个确定阈值的相关像素，连接起一个表面数学模式成像。它预先设定一个阈值最低值，得到可以从任意角度投影成像的三维表面轮廓影像，显示病灶表面结构。该方法为观察＜5mm、无恶性征象的结节动态变化，作出早期鉴别诊断的最有效的检查方法。
4. 仿真内镜，可以通过设定一系列的参数范围，对空腔性器官进行视点在腔内的观察，所得图象类似内镜检查的结果。主要用于大支气管、消化道腔内和表面的病变。
5. 动态增强CT或CT灌
部分肺内结节单纯依据形态学特征和密度特征来鉴别良恶性较困难，目前认为，将形态学表现和动态增强CT或CT灌注联合应用对病变定性是最有价值的，也是最值得临床推广的方法。由于恶性结节的血供在质和量方面均与良性结节明显不同，因此，无创性地评价增强后血流动力学特征是目前最为关注的热点课题。一般认为，恶性肿瘤超过一定体积时，若继续生长必定启动血管生成。新生血管不仅为肿瘤提供营养，也为其提供转移途径，因而血管生成是肿瘤生长和转移的关键因素。血管生成是一个复杂的过程，由肿瘤和肿瘤相关炎症细胞释放的因子介导完成。其中血管内皮生长因子是一种血管通透性因子，对肿瘤血管生成也起重要作用。另外，促血管生成素亦是影响血管生成的重要血管生成因子。文献报道，可利用动态增强CT检查中肿瘤的强化峰值来评价肿瘤内的微血管密度。MSCT扫描速度快,时间分辨率高,放射剂量小。理论上，在放射剂量允许的范围内，扫描间隔不超过1s，更有利于孤立性肿瘤结节血流模式的定量评价。MSCT动态增强提供了一种定量评价孤立性肿瘤结节血流模式的非侵袭性方法，有利于孤立性肿瘤结节的鉴别诊断。CT 灌注成像可提供关于肿瘤血流灌注的定量信息，为评价其性质和进行良恶性鉴别提供了新的思路和依据，结合形态学表现，可更好的对肿块作出诊断。
6．Plaque imaging（斑块成像）
冠状动脉粥样硬化性心脏病及其继发的心肌梗塞成为危害人类健康的主要疾病之一，目前对冠状动脉粥样硬化性心脏病的研究越来越受到人们的重视，使之成为心脏病学最为关注的问题。冠状动脉钙化是粥样硬化的标志和早期征象之一，检出冠状动脉钙化即意味着粥样硬化的存在。
（1）斑块分类（Schroeder和Kopp等）
软斑块 ：（富含脂质）
CT值 －42—47hu
中等密度斑块： （富含纤维和平滑肌）
CT值 61—112
钙化斑块： （富含钙质和纤维）
CT值 126—736
（2）钙化积分的意义
多项研究证实：
冠心病组冠状动脉钙化发生率显著高于非冠状动脉钙化组。冠状动脉狭窄程度与斑块负荷的增加并不平行。钙化积分与狭窄程度的相关性差。
（3）易损斑块（vulnerable plaque）
ACS（急性冠脉综合征，约占冠心病30％－40％），是冠心病病人发生不良预后及猝死的主要原因。而ACS病人中有80％是由于斑块破裂引起，可见对于易于破裂的斑块诊断具有重要意义
（4）CAG斑块形态分型
Ambrose等及Lo等的分型方法将病变
分为3型。
I型：表面光滑的向心或偏心、且基底部
较宽的病变；
II型：① 基底部较窄或尖角状(两者表
面光滑或不光滑)的病变；
② 龛影；
③ 表面凹凸不平或火山口样的病变(向心或偏心)；
Ⅲ型：长段不规则狭窄病变
一般认为I型斑块为稳定型斑块，II型—Ⅲ型斑块为易损斑块。
（5）易损斑块的MRI的实验研究
巨噬细胞与斑块的去稳定化
巨噬细胞能合成MMPs(基质金属蛋白酶）降解所有细胞外的大分子成分如蛋白聚糖、弹性蛋白和纤维连接蛋白，引起AS斑块的纤维帽破裂。斑块内泡沫细胞死会急剧增加脂质池内脂质的含量，加重斑块的不稳定性 。分泌的一些炎性细胞因子，介导血管内皮的生成，促进斑块新生血管的形成，给炎细胞进入斑块提供了更多通路，导致斑块不稳定性进一步增加 。
具巨噬细胞有靶向功能的新型ＭＲ造影剂超微型超顺磁性氧化铁（Ultrasmall superparamagnetic iron oxides,USPIOs）可被动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞吞噬，蓄积在血管壁斑块内。由于其特有的T2/T2*缩短效应，使动脉斑块处出现信号缺失，从而显示斑块部位，同时也证实了斑块内炎性活动的存在－巨噬细胞侵润。由于巨噬细胞是AS斑块内炎症活动的主要作用者，而斑块内炎性活动又是不稳定斑块的重要标志。因此，可以通过测量和计算血管横断面减低值来间接估计斑块内巨噬细胞的数量，以评估斑块内炎性活动的程度，进而为评价斑块的稳定性提供量化指标。
7．MRI评价心肌活力
现代医学已由传统的经验医学向实验医学发展，对疾病的诊断已从传统的定性诊断向定量诊断发展，从形态学向功能学发展。对急性心肌梗塞而言，已不满足于能进行定位诊断，还需准确计算和评估梗塞范围，并对病人的心功能状态和预后作出有具体的评价。随着快速磁共振技术的发展，动态观察心肌灌注过程成为可能，大量研究表明，磁共振对心肌梗塞可提供形态学及功能学方面的信息，在评价心肌活力方面MRI也作了大量研究。MRI快速成像序列的发展使得MR心肌灌注成像技术不断完善，结合MRA、cine-MRI、VEC-MRI以及MRS等技术，能够综合评价心肌的功能、代谢状态，并作出有关预后判断。
肺栓塞诊治进展
苏州大学附属第一医院呼吸内科
凌春华
肺栓塞(Pulmonary embolism, PE) 是内源或外源性栓子堵塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征, 其中肺血栓栓塞症(Pulmonary thromboemlism, PTE) 是最常见的一种类型。通常所称PE即指PTE。PTE 发病率、误诊率、致死率高,需临床高度重视。
1、 危险因素
最为常见的栓子来源于下肢深静脉。下肢深静脉血栓的形成与下肢血栓性静脉炎、下肢静脉曲张、长期卧床肢体活动减少等因素有关。
心房颤动、红细胞增多症、多发性骨髓瘤、糖尿病等患者易于并发血栓病, 导致肺动脉栓塞。
妊娠期、长期口服避孕药患者, 因其血液中纤维蛋白原含量增高, 血液呈高凝状态, 导致其血栓发病率增加。
恶性肿瘤也能增加肺栓塞的发病, 可能与其导致血液中纤维蛋白原含量增加致凝血机制异常有关。此外瘤栓脱落也可能导致肺栓塞的发生。
创伤性骨折, 尤其是下肢、骨盆骨折患者多有发生肺动脉脂肪栓塞的报告, 此外, 分娩期羊水栓塞, 潜水后空气栓塞, 深静脉置管后引起的血栓、菌栓均可导致肺动脉栓塞。
二、临床表现
典型肺梗死三联症包括呼吸困难、胸痛及咯血。多数患者仅有一两个症状。有资料统计, PE 的临床症状中, 难以解释的呼吸困难占84% ,胸膜型胸痛74%、焦虑59%、咳嗽53%、咯血30%、出汗27%、晕厥13%。
肺栓塞的体征无明显特异性, 常见的有心率增快>100 次/分、呼吸增快> 25 次/分、低血压以收缩压降低为主( <90mmHg)、口唇紫绀, 患者肺部呼吸音减弱, 可闻及湿罗音、胸膜摩擦音等。最有意义的体征是反映右心负荷增加的颈静脉充盈、搏动及下肢深静脉血栓形成所致的肿胀、压痛、僵硬色素沉着和浅静脉曲张等。一侧大腿或小腿周径较对侧增加1cm , 即有诊断意义。
三、实验室和其它检查
1、血浆D-二聚体检测
D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物, 当体内凝血和纤溶系统激活时, 外周血D-二聚体水平可显著提高, 是体内高凝状态及微血栓形成的指标。D-二聚体测定可作为PE 的敏感、快速、廉价的初步筛选指标。当D-二聚体> 500 ug/L , 则有可能为肺栓塞。如患者有PE危险因素, 则高度怀疑肺栓塞。当D-二聚体< 500 ug/L , 危险因素评价如为低危人群, 则可除外PE诊断。D-二聚体对PE 诊断的敏感较高(92%～ 100%) , 但特异性差, 在各类血栓性疾病及呼吸系统多种疾病中,D-二聚体均可升高。另外, 随着年龄升高,D-二聚体水平升高的特异性下降, 因此D-二聚体检测的临床最大价值在于其阴性结果。
2、血气分析
急性肺栓塞患者大多数可出现低氧血症(PO2< 80mmHg), 低碳酸血症(PCO 2< 35mmHg), 及肺泡- 动脉血氧分压差(A-aDO2) > 25mmHg。
3、心电图改变
有症状的PE 多有心电图非特异性的一过性表现, 可达70% 以上 , 仔细动态观察, 密切结合临床, 对筛选PE有帮助。常见心电图改变是电轴右偏、右胸前导联及II、III、avF 导联T波倒置、顺钟向转位至V 5、完全性或不完全性右束支阻滞。较特征性的改变是肢体导联SIQIIITIII型，即I 导联S 波变深(> 1. 5mm ) , III 导联出现深的Q 波和T 波倒置。
4、超声心动图(UCG)
超声心动图能显示位于主肺动脉与左右主干的血栓。有关PE 的征象包括:右心室扩张,右心室/左心室比例增加,近端肺动脉扩张,三尖瓣反流,右室流出道湍流,下腔静脉增宽。另外，超声心动图的价值还在于: ①鉴别诊断,特别对除外心肌梗死、感染性心内膜炎、主动脉夹层、心包填塞有价值; ②评估PE 的病理生理改变,预测预后及评价疗效;③外周血管超声检测静脉血栓与血流状态。
就目前而言, 超声心动图及多普勒检查能高度怀疑PE ,在一定程度上可判断病情的严重程度,并可作为观察疗效的手段。研究表明,经食管UCG优于经胸超声,其对于PE 诊断的敏感度为80. 5 % ,特异度为97. 2 %;而经胸超声的敏感度为56 % ,特异度为90 % 。
5、X线胸片
80 %患者在发病后12～36h 或数天内出现X 线胸片改变。其中65 %表现为肺实变或肺不张,48 %表现为胸膜渗出,也可出现区域性肺血管减少、中心肺动脉突出、右下肺动脉干增宽伴截断征、肺动脉段膨隆及右心室扩大征、患侧横膈抬高等。最典型的征象为横膈上方外周楔型致密影(Hampton 征)，但较少见。X线胸片检出或提示的PE常是临床典型的病例,其敏感性、特异性均较低。
6、放射性核素
肺通气/ 灌注(V/ Q) 放射性核素扫描是无创伤性诊断PE 的方法,应用广泛。但诸多胸肺疾患均能产生假阴性、假阳性结果。肺通气/ 灌注扫描常见的结果包括: ①肺通气扫描正常,而灌注缺损,高度怀疑PE ; ②病变部位无通气,也无血流灌注,应怀疑肺实质性病变,不能诊断PE ; ③肺通气扫描异常,而灌注正常,为肺实质疾病; ④通气/ 灌注扫描均正常,可排除症状性PE。
7、螺旋CT
螺旋CT肺动脉造影(CTPA) 是近年发展起来的影像学新技术,是诊断PE 可靠、安全、简便、无创的检查方法,除碘过敏者外,几乎没有并发症,不但可以清楚显示血栓部位、形态、与管壁关系及内腔受损状况,还可同时评价肺实质的病变。螺旋CT诊断PE 的直接征象:半月型、环型充盈缺损,完全阻塞及轨道征;间接征象为:主肺动脉、左、右肺动脉扩张,血管断面细小、缺支等。CTPA 对于所有血管内PE 诊断的敏感度57 %～100 % ,特异度78 %～100 % ;对中央型肺栓塞诊断的敏感度和特异度均为100 %;
多层螺旋CT 大大地缩短了扫描时间,使得在一次屏气下全肺行1mm的薄层扫描得以实现,对周围肺动脉的观察能力明显增强,因此提高了肺动脉栓塞的诊断正确率,尤其是亚段肺动脉栓塞的诊断能力明显提高。目前已经可以替代常规肺动脉造影,可以作为一线检查方法。
8、MRI
传统MRI 不能辨别肺段和亚段的肺血管。随着设备性能不断提高, 近年来应用MR 技术诊断PE 尤其是造影增强血管造影(MRA ) , 其诊断效果越来越好。国外有报道其敏感度高达100% , 特异度为95%, 其诊断能力已达DSA 水平, 并可显示外周肺动脉血栓。部分学者认为MRA + CTPA 将共同取代X线选择性肺动脉造影而成为“金标准”。
9、肺动脉造影
肺动脉造影是诊断肺栓塞的金标准, 其敏感性与特异性均约达到98%。常见征象有: ①肺动脉内见充盈缺损；②肺动脉截断现象； ③肺野无血灌注, 肺纹理不对称的稀疏、减少; ④肺动脉分支充盈、排空延迟, 反映栓子不完全堵塞。肺动脉造影是一种有创性检查, ，发生致病性或严重并发症的可能性为0.1-1.5%，检查时使肺动脉压力一时性升高，故限制了临床的广泛使用。目前观点是仅用于复杂病例的鉴别诊断。
10、下肢深静脉血栓形成(DV T ) 检查
肺动脉栓塞的栓子绝大多数来源于下肢深静脉。因而对下肢深静脉进行影像学检查, 能给予肺栓塞的诊断提供重要的依据。静脉造影、血管多普勒、放射性核素静脉造影等检查, 对下肢深静脉血栓的检测有重要价值。
四、治疗
1、一般治疗
患者应绝对卧床, 胸痛严重者给吗啡、度冷丁、可待因等镇痛药。对于低血压或休克患者可静脉滴注多巴胺、阿拉明等, 维持体循环收缩压在90 mm Hg 以上。升压药无效时也可加用肾上腺皮质激素。对低氧血症的患者，给予吸氧。当合并呼吸衰竭时，使用经鼻罩双水平正压无创机械通气或经气管插管行机械通气。
2、溶栓治疗
可以减少肺栓塞的病死率。主要机制为:快速溶解栓子,迅速改善肺灌注,恢复血流通气比例,增加有效气体交换;去除静脉内栓子,减少肺栓塞复发;快速溶栓可以防止血管慢性阻塞,减少肺高压的危险。
溶栓治疗的指征为:大块肺栓塞或肺栓塞伴循环衰竭者。 溶栓治疗的绝对禁忌证: ①活动性内出血; ②近2 个月内发生出血性脑卒中或行颅内手术。溶栓治疗的相对禁忌证: ①2 周内大手术、分娩或创伤; ②10 d内胃肠道出血或检查; ③血压> 180/ 110 mm Hg ; ④血小板计数< 100 ×109 / L ; ⑤有出血性疾病。溶栓时间为发病后14 d 内,以6 h 内的溶栓治疗效果显著。
目前用于PE 治疗的溶栓药物有链激酶( SK) 、尿激酶(U K) 和重组组织型纤溶酶原活化剂(rt-PA) 。这三种药物都可直接或间接将纤溶酶原(PLg) 转变成纤溶酶( PLn) ,后者可以快速裂解纤维蛋白使血栓溶解。
链激酶是C 组溶血性链球菌的蛋白激酶中的一部分,现已能用基因重组技术制备。SK能与纤溶酶原形成复合物,形成的SK-纤溶酶复合物又促使未结合的纤溶酶原激活。使用方法:30min 静脉滴注25 万单位;其后24h ,每小时10 万单位，10-24小时。SK抗原性很强,再次使用必须至少间隔6 个月,否则易引起严重过敏反应。
尿激酶可以从人尿液或胚胎肾细胞中提取,是一种高分子质量和低分子质量混合物。U K 没有抗原性,它能直接将纤溶酶原转变成纤溶酶。使用方法:①4 400U/ kg 静脉滴注10min ,然后每小时2 200U/ kg，12小时；②20 000 U/ kg，持续静滴2小时。
t-PA 以往由黑色素细胞瘤培养物提取,现已用重组方法大量制备,称为重组t-PA(rt-PA) 。rt-PA 没有抗原性,也能将纤溶酶原转变成纤溶酶,但与SK和U K相比,对纤维蛋白的特异性更强,出血副作用较少,但价格较昂贵。使用方法:50-100mg ,静脉滴注2h。rt-PA溶栓时，必须同时应用肝素治疗。
3、抗凝治疗
可防止血栓发展和再发,增强自身纤溶机制溶解已存在的血栓,常用的抗凝药有肝素、低分子肝素和华法林。
肝素作用主要是与抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ) 结合,阻止纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体。此外,肝素还能抑制因子Ⅸa、Ⅺa 和Ⅹa 活性和减少血小板释放5-羟色胺等作用。对于有中-高危险程度的肺栓塞病人,在明确没有使用肝素禁忌证情况下(如急性胃肠出血等) ,应采用标准肝素强化治疗方案。首次静脉推注标准肝素3000～5000U 。然后以每千克体重每小时18U静脉持续推注1-2周，使部分凝血酶原时间(aPTT)维持于正常值的1.5-2.5倍。肝素抗凝可能会引起血小板减少症。若血小板降低30%以上，或血小板计数﹤100×109/L，应停用肝素。
低分子肝素为第二代肝素,低分子肝素为肝素与凝血因子Ⅹ结合的五糖衍生物。抗血栓作用主要归因于抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ) 介导的对因子Xa 的选择性抑制作用。低分子质量肝素平均分子质量在3968～6449u 之间,比标准肝素抗凝更有效,而发生出血并发症和血小板减少症的概率却很低。用法为：0.3ml，皮下注射，每12小时
1次， 共7天。
华法令为口服抗凝剂。当肝素达到有效治疗水平，临床症状明显缓解时,开始重叠口服华法令3-5天，起始剂量约为4. 0 mg 。以后根据凝血酶原时间( PT) 的国际标准化比率( INR)调整剂量,使用药期间INR维持在正常值的2～3 倍。服用时间6个月以上。华法令的主要并发症是出血，可以用维生素K拮抗。
4、手术治疗
急性肺栓塞手术治疗主要是肺栓子取出术。手术指征:明确的大块肺栓塞,虽经积极复苏措施仍有难治性低血压的病人。
5、介入治疗
PE 介入治疗主要包括导管内溶栓、导管血栓捣碎术、局部机械消散术、球囊血管成形术、腔静脉滤器置入术等,其适应证包括: ①急性大面积PE ; ②血流动力学不稳定; ③溶栓疗效不佳或有禁忌证; ④PE伴进展性低血压; ⑤严重呼吸困难、休克、晕厥、心跳骤停者; ⑥溶栓禁忌证者; ⑦开胸禁忌证者和/ 或伴有极易脱落的下腔静脉及下肢静脉血栓者。
五、预后
肺栓塞的病死率相当高。美国每年有60 万肺栓塞病人,其中1/ 3 最终死亡。其中急性发病人数的10 %在1 h 内突然死亡。生存时间超过1 小时,诊断确切并接受适当的治疗,死亡率仍高达8 %。因此，提高对此疾病的认识程度,积极预防才能有效降低该病的危害。
缺血性脑血管病诊治若干临床问题
苏州大学附属第一医院神经内科
董万利
目前脑血管病呈五高：发病率高，患病率高，死亡率高，致残率高，经济社会危害高。脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。据卫生部统计中心发布的人群监测资料显示，无论是城市或农村，脑血管病近年在全死因顺位中都呈现明显前移的趋势。城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在20世纪90年代初脑血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。脑血管病是致残率很高的疾病。据统计，在存活的脑血管病患者中，约有四分之三不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40%。目前，全国每年用于治疗脑血管病的费用估计要在100亿元以上，加上各种间接经济损失，每年因本病支出接近200亿元人民币。
一、中国脑卒中的流行现状
发病率: 120～180/10万人口，每年新发病例: >200万
死亡率: 80～130/10万人口，每年死亡病例: >150万
患病率: 400～700/10万人口，全国脑卒中患者: 600～700万
二、脑梗塞及其发病机制
脑梗塞指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化及其相应的临床表现。
病因和发病机制复杂，主要应从以下三方面理解。
1.引起脑血栓形成的三方面主要因素—VIRCHOW。血管壁病变；血液成分；血液动力学
改变
2.急性脑梗塞后的病理损害机制如下图
3. 认识血栓性疾病的分子标记物—溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid）
溶血磷脂酸是一种多功能的“磷脂信使”，有3种受体，神经鞘氨醇1-磷酸有5种。以前老的命名为Edg(内皮分化基因)编码蛋白，现在顺序命名为相应受体。作用主要有2个方面：一个是诊断学方面，由于溶血磷脂酸的释放特点，它有可能作为一个分子标记物， 标示血小板等细胞的活化， 预警血栓形成的危险性。另一个是病理机制方面，溶血磷脂酸具有致动脉硬化和血栓形成的作用。
产生的大概过程是：血小板在受到刺激后， 相关的磷脂酶活性增高，迅速产生大量的溶血磷脂酸，进而发挥一系列的生物学作用。如果发现血浆溶血磷脂酸水平增高就说明体内血小板可能处于活化状态， 进而标志可能有形成血小板血栓（包括微血栓）的危险。虽然血浆溶血磷脂酸增高本身不一定都是血小板激活来源的，但是溶血磷脂酸增高会导致血小板的激活。因此最终结果都反映了血小板被激活的事实。这就使得用溶血磷脂酸作为预警分子更加有力、适用范围更宽。同时因为血小板激活是形成血栓的基础，这种正反馈的作用也放大了溶血磷脂酸促进血栓形成的作用。
溶血磷脂酸是低密度脂蛋白的活性部分。低密度脂蛋白在动脉硬化、血管内皮细胞病变和心脑卒中过程中所起的重要作用已经被公认。溶血磷脂酸是动脉粥样硬化所导致血栓产生的关键分子、促进内皮素(ET-1)的释放、与红细胞的作用（启动红细胞的血栓前性质）、还可以调节活化血小板与可溶性纤维蛋白原接合的受体、启动溶血磷脂酰胆碱乙酰化。因此溶血磷脂酸比血栓素A2（TXA2）对于血小板聚集的作用更强。多方面的作用提示它可能是缺血性心脑血管病发生过程中的核心分子。（其祥见附文）。
三、影像诊断和评估要点
在根据发病时间、临床表现、病因及病理进行分型分期，综合全身状态，实施个体化治疗。其中最重要的是影像学诊断的合理选用和正确读片。
1、计算机体层成像（computed tomography，CT）
头颅CT平扫是最常用的检查，但是对超早期缺血性病变和皮质或皮质下小的梗死灶不敏感，特别是后颅窝的脑干和小脑梗死更难检出。
在超早期阶段（发病6小时内），CT可以发现一些轻微的改变，即早期征象：大脑中动脉高密度征；皮层边缘（尤其是岛叶）以及豆状核区灰白质分界不清楚；脑沟消失等。通常平扫在临床上已经足够使用。若进行CT血管成像（CTA），灌注成像（CTP），或要排除肿瘤、炎症等则需注射造影剂增强显像。
有最新资料显示CTP和CTA原始图像早期显示脑梗塞可与PWI、DWI蓖美，从病理生理方面确定溶栓适应症，指导治疗决策。
2. 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）
1）常规MRI扫描。
纵向弛豫时间（T1）是指90°脉冲后，Mz恢复到63%的时间，T1愈短，信号愈强。纵向弛豫是质子群通过释放已吸收的能量而恢复原来的高、低能态平衡的过程。由于能量转移是从质子转移至周围环境，故称自旋-晶格弛豫（spin-lattice relaxation）。能量转移快，则T1值短，反之亦然。T1愈短，则信号愈强。
横向弛豫时间（T2）是指90°脉冲后，原磁化分量Mxy衰减到原来值的37%的时间，T2愈短，信号愈弱。因能量是在质子间相互传递，故又称自旋-自旋弛豫（spin-spin relaxation）。固体中质子相干性丧失很快，故固体T2值短，信号弱。而水一类的小分子质子一直以相位进动，相干性可以保持很长时间，故纯液体T2值长，信号强。
敏感性远高于CT，常规T1及T2序列是反映总的含水量变化，脑缺血急性期总的含水量尚无明显变化，因而，常规T1及T2对发病几个小时内的脑梗死也不敏感。
2）弥散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）
DWI是一种能提供与常规SE序列完全不同的成像对比,其原理是在常规SE序列基础上,在180度聚焦射频脉冲前后各加上一个位置对称极性相反的梯度场。在梯度场作用下水分子弥散时其中的质子横向磁化发生相位分散,不能完全重聚,导致信号衰减,故形成了DWI上的异常信号。
可以早期显示缺血组织的大小、部位，甚至可显示皮层下、脑干和小脑的小梗死灶。早期梗死的诊断敏感性达到88%～100%，特异性达到95%～100%。
DWI的意义及作用:
（1）主要反映的是细胞内水肿,细胞毒性水肿。血管源性水肿的水分子弥散受到了抑制。
（2）对缺血改变极敏感，极早反映缺血事件，急性期必选扫描方式。
（3）能够区分新旧病灶，新病灶为高信号。
（4）比常规T1、T2相更真实的反应缺血状态。
（5）对小的梗塞亦较敏感。
（6）可做为梗死恢复期的评价标准。
（7）可对肿瘤病灶进行区分。
3）灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）
PWI是用来反映组织微循环的分布及其血流灌注情况、评估局部组织的活力和功能的磁共振检查技术。根据成像原理可分为三种法，对比剂首过灌注成像、动脉血质子自旋标记法及血氧水平依赖对比增强法。
4）液体衰减反转回复（fluid affenuated inversion recovery，FLAIR）
序列俗称水抑制序列，实质上是自由水如脑脊液（CFS）逆转为低信号的极重度T2WI像。FLAIRS的作用及意义
（1）反映的是细胞间,组织间的结合水,而将 (T2所见脑室系统内的)自由水抑制掉。
（2）新旧梗死同时反映。
（3）脑室旁的白质疏松改变亦敏感。
（4）比T2更敏感。
3.脑缺血半暗带？
概念：围绕梗死中心周围的缺血性脑组织，其电活动中止，但保持结构上完整和正常的离子平衡。治疗的目的在于抢救半暗带，是治疗的基础。用敏感可靠方法确定半暗带的存在、大小和供血属性，是决定治疗（尤其溶栓治疗）和判断预后的基础。
反映脑细胞损伤病理状态的DWI和反映血流动力学变化的PWI开始应用于卒中的临床干预，并转化为急性卒中的神经影像学研究热点。未经治疗卒中患者的早期弥散异常面积随着时间窗的延长扩大为早期灌注异常的大小。同时数家给予患者再灌注治疗（溶栓或神经介入）的研究显示弥散异常的病变扩大受限，也表明确实存在可挽救的区域。另一个观察发现，虽然随着时间窗的延长弥散/灌注失配会随之下降，但是这种有意义的失配可能在发病后24h或更长的时间内仍旧存在。通过早期的弥散/灌注成像研究给卒中临床带来一个希望的理念：弥散/灌注失配基本上代表脑缺血半暗带。根据这个模式，弥散异常代表核心不可逆的损伤组织。然而，基于弥散/灌注失配即为半暗带的这种的模式受到了挑战：1、失配模式的失配区域可能被高估。2、弥散异常的部分区域可能是可逆的。目前，改进的卒中神经影像学的半暗带模式已被提出：半暗带包括弥散/灌注失配的区域（减去良性血流减少区域，加上最初弥散异常的部分区域）。这个改进的模式重要的应用是超过3h的治疗时间窗基于MRI的影像学发现可能用于指导再灌注（溶栓和神经介入等）治疗患者的选择和没有传统弥散/灌注失配的卒中患者可能仍就能从血管再通的治疗中获益。
新的缺血模式分为四区: 从内到外为
中心坏死区或梗死区(Core)
弥散异常区 (Diffusion abnormality)
灌注异常区(perfusion abnormality)
良性血供减少区(benign oligemia)
半暗带：DWI与PWI之间变化的区域。
四．治疗
在超急性期和急性期采取积极、合理的治疗措施尤为重要。那些措施肯定对缺血性脑血管疾病有效哪？
（一） 脑血管病危险因素的预防
脑血管病的一级预防系指发病前的预防。即通过早期改变不健康的生活方式，积极主动地控制各种危险因素，从而达到使脑血管病不发生或推迟发病年龄的目的。从流行病学角度看，只有一级预防才能降低疾病的人群发病率。脑血管病的危险因素分为可干预与不可干预两种，种族、家庭史、年龄和性别是不可干预的危险因素。可干预的一些主要危险因素包括高血压、心脏病、糖尿病、吸烟、酗酒、血脂异常、颈动脉狭窄、体力活动、饮食习惯等。
1.高血压
不同阶段治疗原则和目标不同。
1）没有中风（一级预防），积极治疗达标<130/85mmH2O,目的保护心脑肾等脏器。
2）急性缺血性卒中（<4周，治疗），一般（<200/110mmH2O）不降压，防止脑低灌注。
3）康复期（二级预防），施当降压达<180/90mmH2O，防止脑中风复发。
表1：血压水平的定义和分类（WHO/ISH,中国高血压防治指南）
类 别
收缩压 （mmHg）
舒张压 （mmHg）
理想血压
正常血压
正常高值
1级高血压（“轻度”）
亚组：临界高血压
2级高血压（“中度”）
3级高血压（“重度”）
单纯收缩期高血压
亚组：临界收缩期高血压
＜120
＜130
130～139
140～159
140～149
160～179
≥180
≥140
140～149
＜80
＜85
85～89
90～99
90～94
100～109
≥110
＜90
＜90
高血压的治疗目标主要是提高控制率，以减少脑卒中等合并症的发生。患者收缩压与舒张压的达标同等重要，且重点应放在收缩压的达标上。当血压水平<140/90mmHg时可明显减少脑卒中的发生。有糖尿病和肾病的高血压患者，降压目标应更低一些，以<130/80mmHg为宜。提倡健康的生活方式对预防高血压非常重要。
表2 防治高血压的非药物措施
措 施
目 标
减重
膳食限盐
减少膳食脂肪
增加及保持适当的体力活动
保持乐观心态和提高应激能力
戒烟、限酒
减少热量，膳食平衡，增加运动，BMI保持在20～24。
北方首先将每人每日平均食盐量降至8g，以后再降至6g；南方可控制在6g以下。
总脂肪＜总热量的30%，饱和脂肪＜10%，增加新鲜蔬菜每日400～500g，水果100g，肉类50～100g，鱼虾类50g，蛋类每周3～4个，奶类每日250g，每日食油20～25g，少吃糖类和甜食。
如运动后感觉自我良好，且保持理想体重，则表明运动量和运动方式合适。
通过宣教和咨询，提高人群自我防病能力。提倡选择适合个体的体育、绘画等文化活动，增加老年人社交机会，提高生活质量。
不吸烟，限酒，嗜酒者男性每日饮酒精＜20～30g，女性＜15～20g，孕妇不饮酒。
急性缺血性卒中的血压调控，梗死后如何干预血压？
（1）生理表明：当血压降低10mm Hg时，则CBF减少2-7%。
（2）梗死时，血压的调控：血压在180-200/100 mmHg以内，可不考虑降压。血压低可适当升压，注意要个体化分析。
（3）维持稍高的血压到多久? 应根据fMRI来定,估计最少1周-2周。
（4）血压高过标准时，降压原则要求降压幅度不超过20%。
（5）卒中恢复期对颈动脉狭窄≥70%的单侧者，收缩压应控制在140-150mmHg，双侧者收缩压应在 150-170mmHg。
2.高血脂与高半胱氨酸血症
大量研究已经证实血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低与心血管病有密切关系。近期国内外有不少研究表明，应用他汀类等降脂药物可降低脑卒中的发病率和死亡率。所以建议一般人群应以饮食调节为主，对高半胱氨酸血症患者，可考虑应用叶酸和维生素B族予以治疗。
饮食营养不合理要纠正
有研究提示，每天吃较多水果和蔬菜的人卒中相对危险度约为0.69（95％可信区间为0.52～0.92）。每天增加１份（或１盘）水果和蔬菜可以使卒中的危险性降低6％。
3．二级预防
首次卒中后6个月内是卒中复发危险性最高的阶段，有研究将卒中早期复发的时限定为初次发病后的90天内，所以在卒中首次发病后有必要尽早开展二级预防工作。
二级预防的主要目的是为了预防或降低再次发生卒中的危险，减轻残疾程度。针对发生过一次或多次脑血管意外的患者，通过寻找意外事件发生的原因，治疗可逆性病因，纠正所有可干预的危险因素，在中青年（<50岁）患者中显得尤为重要。
降压治疗应于卒中急性期过后患者病情稳定时（一般为卒中后4周）开始。
（二）发病后常用治疗
脑梗死的治疗不能一概而论，应根据不同的病因、发病机制、临床类型、发病时间等确定针对性强的治疗方案，实施以分型、分期为核心的个体化治疗。
1.卒中单元
到目前为止，卒中单元是治疗卒中的最佳方法。它的效果优于目前所有的治疗方法，包括溶栓、抗凝、抗血小板等。
卒中单元（stroke unit）是指改善住院卒中患者的医疗管理模式，专为卒中患者提供药物治疗、肢体康复、语言训练、心理康复和健康教育、提高疗效的组织系统。卒中单元的核心工作人员包括临床医生、专业护士、物理治疗师、职业治疗师、语言训练师和社会工作者。特点：（1）针对住院的卒中患者，因此它不是急诊的绿色通道，也不是卒中的全程管理，只是患者住院期间的管理；（2）卒中单元不是一种疗法，而是一种病房管理系统；（3）这个新的病房管理体系应该是一种多元医疗模式（multidisciplinary care system），也就是多学科的密切合作；（4）患者除了接受药物治疗，还应该接受康复治疗和健康教育。但是，卒中单元并不等于药物治疗加康复治疗，它是一种整合医疗（integrated care）或组织化医疗（organized care）的特殊类型；（5）卒中单元体现对患者的人文关怀，体现了以人为本。它把患者的功能预后以及患者和家属的满意度作为重要的临床目标，而不像传统的理念仅强调神经功能的恢复和影像学的改善。
卒中单元可以明显降低病死率和减轻生活依赖程度。
2. 溶栓治疗
已有确切的证据表明，缺血性脑卒中发病3h内应用重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）的静脉溶栓疗法，不仅显著减少了患者死亡及严重残疾的危险性，而且还大大改善了生存者的生活质量。
（1）适应证
① 年龄18～75岁。
② 发病在6h以内。
③ 脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重（NIHSS 7～22分）。
④ 脑CT已排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。
⑤ 患者或家属签署知情同意书。
（2）禁忌证
① 既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。
② 近3个月有脑梗死或心肌梗死史。但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外。
③ 严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病史。
④ 体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。
⑤ 已口服抗凝药，且INR>1.5；48小时内接受过肝素治疗（aPTT超出正常范围）。
⑥ 血小板计数<100，000/mm3。
⑦ 收缩压>180mmHg，或舒张压>100mmHg。
⑧ 妊娠。
⑨ 不合作。
（3）药物治疗方法
①常用二种药的比较
UK
r-tPA
最早发现纤溶酶原激活物
第二代溶栓药
肾脏分泌的丝氨酸蛋白酶
黑色素瘤细胞株cDNA重组
双链结构
单链结构
半衰期：14±6mins
半衰期：8mins
对纤维蛋白非特异性作用
对纤维蛋白特异性作用
溶栓效果确切、价格便宜
不产生全身纤溶状态
有引起出血的可能
溶栓效果优于UK
我国临床应用经验较多
但症状性出血并不低于UK
②给药方法
① 尿激酶：100万IU ~150万IU，溶于生理盐水100~200ml中，持续静滴30min。
② rtPA：剂量为0.9mg/kg ( 最大剂量90mg)， 先静脉推注10% (1min)，其余剂量连续静滴，60min滴完。
（4）溶栓治疗时的注意事项
① 将患者收到ICU或者卒中单元进行监测。
② 定期进行神经功能评估，在静脉点滴溶栓药物过程中1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此后1次/60 min，直至24h。
③ 患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，紧急进行头颅CT检查。
④ 血压的监测：溶栓的最初2h内1次/15 min，随后6h内为1次/30 min，此后，1次/60 min，直至24h。如果收缩压≥185mmHg或者舒张压≥105mmHg，更应多次检查血压。可酌情选用β-受体阻滞剂，如拉贝洛尔、压宁定等。如果收缩压>230mmHg或舒张压>140mmHg，可静滴硝普钠。
⑤ 静脉溶栓后，继续综合治疗，根据病情选择个体化方案。
⑥ 溶栓治疗后24小时内不用抗凝、抗血小板药，24小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mg/d，共10天，以后改为维持量75～100mg/d。
⑦ 不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管。
③建 议：
（1）对经过严格选择的发病3h内的急性缺血性脑卒中患者应积极采用静脉溶栓治疗。首选rtPA，无条件采用rtPA时，可用尿激酶替代。
（2）发病3~6h的急性缺血性脑卒中患者可应用静脉尿激酶溶栓治疗，但选择患者应该更严格。
（3）对发病3~6h的急性缺血性脑卒中患者，在有经验和有条件的单位，可以考虑进行动脉内溶栓治疗研究。
（4）基底动脉血栓形成的溶栓治疗时间窗和适应证可以适当放宽。
（5）超过时间窗溶栓多不会增加治疗效果，且会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓，恢复期患者应禁用溶栓治疗。
3、降纤治疗
很多证据显示脑梗死急性期血浆中纤维蛋白原和血液粘滞增高。蛇毒制剂可以显著降低血浆纤维蛋白原水平，尚有增加纤溶活性及抑制血栓形成作用，更适用于合并高纤维蛋白原血症患者。
（1）巴曲酶
国内已应用多年，积累了一定临床经验。国内曾有一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，入组者为发病72小时内的颈内动脉系统脑梗死患者，结果显示巴曲酶治疗急性脑梗死有效，可显著降低纤维蛋白原水平，症状改善快且较明显，不良反应轻，但亦应注意出血倾向。
（2）降纤酶
近期国内完成的大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验证实，应用国产降纤酶可有效地降低脑梗死患者血液中纤维蛋白原水平，改善神经功能，并减少卒中的复发率，发病6小时内效果更佳。值得注意的是纤维蛋白原降至130mg/dl以下时增加了出血倾向。
（3）其他降纤制剂
如蚓激酶、蕲蛇酶等临床也有应用。
建 议：
（1）脑梗死早期（特别是12小时以内）可选用降纤治疗；高纤维蛋白原血症患者更应积极降纤治疗。
（2）应严格掌握适应证、禁忌证。
4.抗凝治疗
抗凝治疗的目的主要是防止缺血性卒中的早期复发、血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧枝循环。但急性期抗凝治疗虽已广泛应用多年，但一直存在争议。
建 议：
（1）一般急性脑梗死患者不推荐常规立即使用抗凝剂。
（2）使用溶栓治疗的患者，不推荐在24小时内使用抗凝剂。
（3）下列情况无禁忌证（如出血倾向、有严重肝肾疾病、血压>180/100mmHg）时，可考虑选择性使用抗凝剂：
① 心源性梗死（如人工瓣膜、心房纤颤，心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等）患者，容易复发卒中。
② 缺血性卒中伴有蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活性蛋白C抵抗等易栓症患者；症状性颅外夹层动脉瘤患者；颅内外动脉狭窄患者。
③ 卧床的脑梗死患者可使用低剂量肝素或相应剂量的LMW预防深静脉血栓形成和肺栓塞。
5、抗血小板制剂
已经有一些研究验证阿司匹林或其他抗血小板制剂治疗缺血性卒中的效果。
（1）阿司匹林
两个大型研究结果(IST、CAST)显示缺血性卒中早期使用阿司匹林对于降低死亡率和残疾率有一定效果，症状性脑出血无显著增加，但与溶栓药物同时应用可增加出血的危险。
（1）多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早（最好48小时内）开始使用阿司匹林。
（2）溶栓的患者应在溶栓24小时后使用阿司匹林，或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂（详见第二章）。
（3）推荐剂量阿司匹林150～300mg/d，分2次服用，4周后改为预防剂量。
6、扩容
对一般缺血性脑梗死患者而言，目前尚无充分的随机临床对照研究支持扩容升压可改善预后，但对于脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可酌情考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症。
7.降颅压
成人颅内压（intracranial pressure,ICP）增高是指ICP超过200mmH2O。ICP增高是急性脑卒中的常见并发症，是脑卒中患者死亡的主要原因之一。脑血管病患者出现头痛、呕吐、视乳头水肿，脑脊液压力增高提示颅内压增高。其治疗的目的是降低颅内压，防止脑疝形成。
1）水肿形成时间与衍化
梗塞后30分钟，缺血区就有水肿；
6小时形成缺血水肿区；
24-48小时达顶峰，持续时间视梗塞大小而异。
2）脑梗塞患者脑水肿成分改变
梗塞24h——B-B-B破坏, 血管源性水肿；
24--72h——细胞损伤，混合性水肿；
>72h——细胞毒损伤--细胞毒性水肿.
3）脱水剂
晶体脱水剂:甘露醇,甘油磷酸果糖
利尿剂:速尿
消炎:皮质固醇类激素
胶体脱水剂:人体白蛋白
4）药物选择
<6 小时 不用脱水剂
6-48小时 甘露醇
>48小时 甘油果糖，白蛋白,Steroid（？）
应用时间： 甘露醇( 半量)，<3天；
甘油果糖 7-10天
5）控制脑水肿综合措施
· 头和上身抬高20-30度
· 不用糖水和低渗盐水静滴
· 保持正常血容量，使MABP控制>110mmHg
· 保持呼吸道通畅，CO2分压维持35-40mmHg，也可通过过度换气、肌注鲁米那控制脑水肿
· 维持血清渗透压>310-320mosmol/kg，可用甘油果糖、甘露醇、速尿等。
五、若干脑血管病的特点
（一）脑栓塞
较脑血栓形成有如下的特点
1．形成机制方面是外来栓子脱落，随血流到一内径相近的血管造成堵塞。其中有刺激血管壁收缩将栓子卡于栓塞处，下游缺血缺氧，引发梗死形成的级联反应。可见由于血管痉挛栓子可栓塞比本身大的血管，记住这一点就把握了本病特点。
2. 由于血管痉挛栓子可栓塞比本身大的血管，痉挛解除，易再通。早期再通可完全恢复；晚期再通（血管壁已发生缺血性损害）——出血性梗塞。因此早期用扩容、解痉和改善微循环药，甚至仅一般挂水有的患者也可再通痊愈。
3. 陈旧栓子对溶栓基本无效，反增加出血性梗塞的出血量，加重病情。理论上梗死后出血（包括镜下）几乎95%以上，但一般都是在坏死区渗血，不加重病情，仅有约15~20%造成新损害、扩大水肿范围，病情加重甚至威胁生命。
（二）认识慢性脑血管病
主要指多发性脑梗塞和多次大小卒中（甚至包含脑出血后遗症）脑损伤的累积，往往确切发病时间不清，经年累月逐渐出现，有的期间可有几次明显的中风过程。
表现为：
1） 血管性痴呆或人格改变
2） 假性球麻痹。
3） 类帕金森综合征。
4） 四肢力差、行走吃力和轻共济失调。
血管性痴呆
临床特点：
1.具有脑血管病的危险因素；
2.大部分有脑卒中反复发作病史，认知障碍随脑血管病的病情恶化与好转而波动，有阶梯性进展；
3.病程可长达10-20年，其间大部分患者生活基本或部分自理，认知功能选择性减退，部分功能相对保留；
4.一些患者可同时合并AD。
（三）静脉窦血栓形成(cerebral venous and sinus thrombosis, CVST )
1．定义：是由多种病因导致的以脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为特征的一组特殊类型的脑血管病。CVST约占全部脑血管病的10%，误诊率高达50%。
2．解剖复习：
浅组静脉
· 主要收集皮质和皮质下髓质的静脉血
· 可分为三组:大脑上静脉、大脑中静脉、大脑下静脉
深组静脉
· 主要收集深部髓质、基底核、间脑、脑室等处静脉血，汇集成一条大静脉注入直窦
· 可分为:大脑大静脉，大脑内静脉 ，丘纹静脉,隔静脉 ，基底静脉
深、浅静脉均先注入静脉窦
3. 病理机制：
静脉窦血栓形成→回流静脉阻塞→相应引流区域脑组织血液循环障碍→脑肿胀、静脉性梗死、出血
4. 静脉窦血栓的病因
分感染性血栓和非感染性血栓二类。
非感染性血栓形成的常见危险因素：妊娠 围产期 口服避孕药；血液病和凝血因子异常（白血病、血小板增多症、真性红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等）；自身免疫性疾病（白塞病、SLE、抗磷脂抗体阳性、类风湿性关节炎）；营养不良、脱水、癌症等消耗性疾病；外科手术及创伤；长期服用类固醇药物；先天性或获得性心脏病。
需要重视的是——妊娠、产褥期及口服避孕药的女性。妊娠、产褥期妇女凝血因子Ⅶ 、Ⅹ增多；口服避孕药引起凝血酶原、凝血因子Ⅶ 、Ⅸ、Ⅹ增多，促进血栓形成。
各种感染可能通过改变凝血的级联反应引起高凝状态，从而导致CVST。HIV感染导致的CVST正逐年上升。
通常需进行详尽的检查才能确定 CVST 的潜在病因，部分患者发病原因不明确，大约40％的CVST为自发性。因此提醒我们医务工作者对cvst需要提高警惕！
5. 临床表现
本病的临床表现无特异性甚至很隐匿，但归纳起来有两大症候群，即高颅压症状和局灶性神经功能损害症状。
各年龄组均可发病，年轻患者居多；常无高血压、动脉硬化病史。常见症状为头痛、恶心、呕吐、视力下降、视乳头水肿、癫痫发作、局灶性神经功能缺损。其中头痛是最常见的症状，疼痛多剧烈而弥漫。局灶性或全身性的癫痫发作在CVST中远较出血性卒中常见,在围产期CVST患者其癫痫发生率可高达76%。伴发脑实质出血或蛛网膜下腔出血较脑动脉性血栓多见。多表现为多发小灶性皮质内出血,且多位于顶叶或顶枕交界区。由于血栓形成和体内纤溶过程同时进行,故CVST临床症状具有典型的波动性表现。分布不符合动脉血栓导致的脑功能障碍的特点。
6. 影像学表现
CT：直接征象平扫时可看到束带征、高密度三角(Delta)征（增强后可见到Delta征）。间接征象 脑室变小、脑白质低密度、静脉性脑梗死。
在已经证实的颅内静脉系统血栓中有约20%的病例CT扫描是正常的，在仅表现为单纯颅内压增高、而无局部神经系统体征的患者中，其比率更是高达50%。因此仅凭CT检查，有一部分患者将被漏诊、误诊。
MRI：检查对本病比较敏感。表现为正常静脉窦的流空信号消失，取而代之的是不同时期血栓的信号，其不同的表现与血栓的代谢过程有关。
MRV：血栓形成后，管腔血流中断，信号丢失，表现为病变段血管不显影或明显不均匀狭窄。
MRV与常规 MRI相比有如下优点:可进一步证实CVST的存在，明确血栓范围及血管狭窄程度；治疗后随访，可显示血管是否再通及血流恢复情况，有助于疗效观察。
但是，在进行 MRV 成像数据采集时，与扫描平面平行的血流信号会减弱或丢失，以致该处显示不清造成狭窄或闭塞的假象，同时 MRV对脑内较小静脉的敏感性差。
临床工作中MRI与MRV有机结合，可以取长补短，提高诊断准确率，而且还可以除外正常变异的静脉窦。
DSA：是目前诊断 CVST 的金标准，主要表现为静脉窦充盈缺损或不显影。可以显示静脉窦血栓形成的部位、范围以及静脉异常回流和代偿循环情况，但是不能显示血栓本身和继发的脑组织改变。
7. 诊断
遇到以下情况需高度怀疑CVST！
1）患者有静脉窦血栓形成的易患因素，如产褥期、脱水、口服避孕药、发热、年老体弱等。
2）进行性颅内压增高，而无明显的神经定位体征，尤其CT检查正常者。
3）无明显原因的头痛、呕吐、视力下降，意识障碍，伴或不伴癫痫发作，且病情迅速进展，不能用各种脑炎、脑膜炎、出血等解释者。
6. 治疗
制定针对具体患者的个体化的综合治疗，包括病因、对症、抗栓治疗病因治疗。
对感染性血栓形成应积极控制感染、处理原发病灶。抗生素的应用原则——强调：及早用药、合理选药、剂量足够、疗程宜长。
对非感染性血栓形成也应在针对原发病治疗的基础上，尽力纠正脱水、增加血容量、降低血粘度、改善脑血液循环。
对症治疗。脱水降颅压、控制高热、癫痫发作等。
抗栓治疗——抗凝、溶栓。
肝素抗凝治疗是安全、有效的。在保守治疗无效时，抗凝治疗联合血管内溶栓、破栓是一种比较理想的微创治疗方法。
由于在病变部位、血栓质地和并发症等方面存在诸多差异。因此，应视患者具体情况选择不同的治疗方法联合应用。
六、 脑卒中临床工作注意几点：
1）脑血管病首先要了解血管。心脏以上，必要时腹主动脉、下肢动脉、及周围血管全面检查。
2）影像检查方法：除一般检查外，适时选择DWI、PWI、FLAIR、CTA、CTP、MRA、MRV、DT-MRI等。
3）注意脑栓塞和动脉-动脉栓塞。
4）脑梗死的血压调控（不轻意使用降压药）和不过度降颅压，不是单纯用药而是各种有效措施并重。
5）抗栓、溶栓治疗与神经保护并重：挽救半暗带
6）早期神经康复极其重要。
幽门螺杆菌感染的诊治现状
苏州大学附属第一医院消化内科
陈卫昌 林茂松
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是定植于胃粘膜表面及粘膜层的微需氧菌，自1983年澳大利亚学者Warren和Marshall首次从慢性胃炎患者胃粘膜中分离培养出该菌以来，经过近20年的不懈努力，人们发现H.pylori与消化系统的许多疾病相关，改变了人们对慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等常见的胃十二指肠疾病的认识，从而极大地提高了此类疾病的防治水平。目前，人们对H.pylor的诊断和治疗中的许多问题逐渐形成了共识。
H.pylori为革兰氏阴性的螺杆状细菌，其生长营养需求较高，适合于微氧环境，H.pylori能定植于低pH值的人胃环境中是依赖于其所具有的毒力因子即定植因子（尿素酶、鞭毛、粘附素、蛋白酶）、维持因子（超氧化物歧化酶、抑酸蛋白、磷脂酶）、细胞空泡毒素（VacA）、细胞毒素相关蛋白(CagA)。
H.pylori的感染率发达国家显著低于发展中国家，亚太地区感染率可达20%~90%。H.pylori一般主要是从儿童时期获得，其在人与人之间的传播主要是密切接触后的口-口和（或）粪-口途径，并且除非治疗否则终生存在。
H.pylori致病机制仍并不完全明确。目前一般认为H.pylori可依赖其本身动力、黏附机制、尿素酶等穿透黏液层，定植于胃黏膜上皮表面和黏液底层产生致病因子如代谢产物、酶、毒素、自由基及各种细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等）、脂多糖等诱导黏膜局部炎症和机体全身免疫反应，损伤胃黏膜，而其诱导释放的炎症介质和生长因子还能促进黏膜上皮细胞增殖。另一方面脂多糖、氨及p53蛋白的高表达等可诱导上皮细胞凋亡，当增殖和凋亡失衡时则可能会发生消化性溃疡或胃癌等。
一、幽门螺杆菌（H.pylori）相关性疾病
1．H.pylori相关性胃炎
H.pylori引起的胃炎是最常见的慢性感染，在欠发达地区可高达100%，其病理学特点为上皮细胞脱落、变性，慢性炎性细胞浸润，萎缩，肠化生等，可分为浅表性胃炎和萎缩性胃炎，根据炎症部位的不同又可分为胃窦炎、胃体炎和全胃炎。临床上可无症状或伴有消化不良症状。
2．H.pylori相关性消化性溃疡
目前认为H.pylori导致十二指肠球部溃疡（DU）的原因是：H.pylori在发生了胃上皮化生的十二指肠黏膜上定植，损伤其黏膜；H.pylori感染后导致的高胃泌素血症，使得胃酸分泌增加；H.pylori在胃内产生的细胞毒素、炎性介质损伤十二指肠黏膜。研究发现80%~100%的DU患者存在H.pylori感染，根除H.pylori不仅加速溃疡愈合，而且降低了其复发率。
H.pylori与胃溃疡（GU）关系密切，H.pylori致GU的机制可能为在慢性胃炎的基础上胃黏膜屏障受损所致。Barry Marshall认为GU70%来自于H.pylori感染，其他则多为NSAIDs, 而H.pylori与NSAIDs的关系目前争论似已结束，现在认为H.pylori和NSAIDs是消化道溃疡的两个独立的危险因子，最新的病例对照资料显示单纯根除H.pylori不足以预防NSAIDs引起的溃疡，长期使用NSAIDS前根除H.pylori可降低NSAIDs溃疡的发生率，使用NSAIDs过程中根除H.pylori不能加速NSAIDS溃疡的愈合。
3．胃癌
已知胃癌的发生是一个多因素、多步骤的过程，它是H.pylori感染、环境因素、宿主因素之间相互作用的结果。感染H.pylori并不一定会发生胃癌，但多数研究均证明H.pylori感染增加了胃癌的危险性。欧洲13个国家的17个研究中心参与的流行病学研究表明H.pylori感染与胃癌的发生和死亡相关，H.pylori感染每增加10%，胃癌死亡率增加18%，胃癌发病率增加27%。Watanabe和他的同事通过H.pylori诱导出健康蒙古沙土鼠的胃癌模型为H.pylori感染可导致胃癌提供了直接的证据。H.pylori感染导致的不同临床结局，关键因素是H.pylori感染后所致胃炎的严重程度和病变分布，胃黏膜有严重炎症、低酸分泌和萎缩的情况下可往往发生胃癌。
4．H.pylori与胃黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤
正常胃黏膜缺乏淋巴组织，胃黏膜相关性淋巴样组织（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤的发生、发展依赖于H.pylori的感染，细菌感染后通过直接（自身抗原）和间接（H.pylori特异性的肿瘤内T细胞）的免疫刺激作用引起了活跃的B细胞亚群的增生以及自由基的释放，从而引起遗传的异常和反应性B细胞的恶性转化。临床实验证实大约77%的胃MALT淋巴瘤在根除H.pylori后可得到完全缓解，大多数病人在根除H.pylori后12月内即达到缓解。根除H.pylori后肿瘤消失的时间不一，从几周到数月不等，可通过随后的内镜检查和胃黏膜活检进行随访。对于那些H.pylori再感染而导致复发的患者仍可通过根除H.pylori来治愈。
5．H.pylori与胃食管反流病（GERD）
H.pylori与GERD的关系历来是有争议的，虽然至今它们的关系仍无肯定的结论，但2000年Maastricht-2共识报告及我国2003年安徽桐城全国HP共识会议均认为根除H.pylori与多数GERD无关，一般不加重已存在的GERD，理论上认为H.pylori分泌的氨可中和酸，胃体胃炎时酸的分泌受到抑制，胃泌素释放增加可致LES张力增高，因而H.pylori对食管具有一定的保护作用。但Malfertheiner的一项研究表明即使是在有以胃体炎症为主的胃溃疡病人中根除H.pylori并没有增加烧心感发生的危险性。H.pylori阳性、需长期服用质子泵抑制剂（PPI）的GERD患者，H.pylori可能会诱发或加重黏膜萎缩，从而有可能增加胃癌发生的危险，因此此类患者应根除H.pylori。
6．H.pylori与功能性消化不良（FD）
H.pylori感染与FD的关系仍不明确。对FD是否根除H.pylori也有争议。FD是指局限于上腹部的疼痛或不适，在过去的12月中症状至少存在12周，经内镜等检查未发现可解释症状的器质性病变。其病因和发病机理不明，目前认为是多种因素引起的临床综合征，H.pylori感染可能是其病因之一。Maastricht-2共识报告认为对有H.pylori感染的FD患者进行根除治疗，且首诊检查选择无创检查，可达到好的费用-效益比（cost-effecttive）。但国内意见认为对FD患者，胃镜是优先考虑的检查方法，根除H.pylori可使大多数病人胃黏膜炎症消退，并可降低胃癌发生的危险性，但仅能使少数病人的消化不良症状缓解。
7．H.pylori与胃肠外疾病
近年来人们发现H.pylori感染除了与消化系统疾病有密切关系外，其与胃肠外疾病似有关联。如H.pylori感染可增加心脑疾病的危险因素，引起心肌缺血、坏死，以及脑卒中的发生；H.pylori感染导致的胃泌素增加可刺激同为来自于内胚层的呼吸道上皮的增生，从而可能与肺癌的发生、发展有关；硬皮病、酒渣鼻患者根治H.pylori后临床症状可得到明显改善。此外，H.pylori感染与特发性血小板减少性紫癜（ITP）、类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺疾病等之间的关系也引起了人们的关注。其可能机制是H.pylori感染作为一种慢性持续性感染，通过慢性炎症免疫反应、毒素的释放、自由基的生成等引起感染局部和远处损害，从而导致或加重除胃肠疾病以外的其他系统的疾病。当然，这些方面临床上尚有许多问题远未解决，其因果关系如何有待于阐明。
二、幽门螺杆菌（H.pylori）感染的诊断
1．诊断方法
随着对幽门螺杆菌（H.pylori）研究的不断深入，其实验诊断技术也日趋完善和准确。目前对H.pylori感染的诊断标准原则上要求可靠、简单，以便于在临床上实施和推广。根据检查时是否要行内镜检查可将检查方法分为二类：非侵入性和侵入性。
（1）非侵入性检查法
①尿素呼气试验（UBT） 该方法利用H.pylori能产生尿素酶的特点，将用13C或14C同位素标记的尿素让受检者口服，H.pylori产生的尿素酶可将尿素分解产生的13CO2或14CO2，通过检测13C丰度或14C的活力可判断受检者感染H.pylori的状况。此方法目前被认为是除细菌培养以外的“金标准”。根据使用的同位素不同又可分为13C和14C呼气试验，二者各有优缺点，13C无放射性，使用安全，但费用昂贵，14C价格低，但具有放射性，大规模应用可造成环境污染，临床上可根据不同的要求和条件选用。当尿素被上消化道其他产尿素酶细菌分解后可造成UBT结果的假阳性，而呼气收集不足、胃手术史、近期服用过抗生素、铋剂和PPI等均可造成假阴性。因此在判断是否根除时应在停药4周后检测，对于近期使用PPI的患者可在停用PPI1~2周后检测。
②粪便抗原检测(HpSA) 此方法是近两年来发展起来的一种非侵入性检查方法，美国FDA已批准其正式应用于临床，我国近两年也在临床上逐步推广。该方法采用酶联免疫分析双抗体夹心法直接检测粪便中的H.pylori，不需要口服试剂，操作简单，适用于所有年龄和发病类型的患者，无毒副作用，敏感性和特异性均高，国外一项大型研究表明其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为95%、91.9%、92.1%、90.5%。与UBT一样，HpSA试验也受到PPI、铋剂使用的影响，所以一般应在停药1~2周后再行检测。由于HpSA试验具有UBT一样的准确性和可靠性，且价格更低，因此这是一种很有前途的检查方法，将来有可能会替代UBT而广泛应用于临床。
③血清学试验 由于H.pylori菌体表面存在多种抗原组分如尿素酶、黏附素和鞭毛素成分及细胞毒素可引起宿主的细胞和体液免疫反应，其中IgG型抗体产生后可长期存在，所以目前的血清学试验主要是检测血清中IgG型抗体。该方法快速、简便，敏感性高，适合于流行病学调查，并且通过检测CagAIgG抗体还可检出毒力菌株。但是须说明的是因为H.pyloriIgG抗体可长期存在，试验阳性只表明曾感染过H.pylori，不能证明现症感染。
（2）侵入性检查法
①细菌培养 H.pylori分离培养是判断其感染的直接依据。方法是取胃黏膜活检标本后，尽快（4小时内）接种在固体培养基上，置于37的微需氧环境中，大约10天后观察菌落形态以及作生化鉴定从而判断是否存在H.pylori感染。该试验是诊断H.pylori 感染的“金标准”，但其所需费用高，费时较长，技术要求高，所以一般只用于科研工作。
②快速尿素酶试验（URT） 由于H.pylori具有较强的尿素酶活性，可水解尿素产生氨和CO2，氨可引起pH值增加，从而使pH指示剂颜色改变，URT就是利用此特点而发展的一种方法。具体方法为经胃镜取活检，取材部位一般应在胃窦及胃体小弯处，尽量避免有溃疡、糜烂和肿物的部位活检。URT具有很高的诊断准确率，所需费用低，诊断速度快，因而是胃镜室诊断H.pylori感染最常用的方法。但室温过低、取材小、以及服用PPI、铋剂或抗生素等均可出现假阴性，而胆汁反流时则可出现假阳性。
③组织学检查 由于H.pylori具有典型的形态特点，其在胃黏膜上可呈“S”、“C”或“海鸥状”，因此将活组织包埋、切片后可通过HE染色、Giemsa染色、Warthin-Starry银染色等直接观察H.pylori的感染，其优点是可同时进行胃黏膜的病理学诊断且特异性较高，但敏感性稍低，且易受活检及观察者等因素的影响。但常规染色以外利用H.pylori抗体的免疫组织化学法却是一个高敏感和特异的方法，它是组织学检测的“金标准”。
④聚合酶链反应（PCR） 部分H.pylori基因序列目前已明确，这使通过PCR检测H.pylori感染成为可能。将黏膜标本作匀浆处理后加以裂解液获得足够DNA，然后与引物、核苷酸及Taq酶等一起在PCR仪上扩增，所得产物行琼脂糖凝胶电泳分析。PCR诊断快速、敏感，对胃黏膜标本要求低，新鲜和石蜡标本均可应用。但由于其敏感性高，易因为交叉污染而导致假阳性结果。目前该方法仅用于分子流行病学和鉴定H.pylori菌株等研究。
2．诊断标准
根据2003安徽桐城共识意见，用于临床H.pylori的诊断：任1项现症感染的诊断方法阳性即可诊断H.pylori感染；用于科研的诊断：细菌培养阳性或其它任两项阳性
3．根除H.pylori后的疗效判断
2003安徽桐城共识意见认为明确是否根除的检查时间应在治疗结束至少4周以上，方法建议采用UBT或HpSA，如临床上需要进行内镜检查，也可采用活检标本检测，此时标本应同时取胃窦、胃体部位。临床判断可仅用RUT，，科研判断时则要再加上一项基于活检标本的检查，两种方法均阴性时可定为H.pylori根除。
三、幽门螺杆菌（H.pylori）感染的治疗
幽门螺杆菌（H.pylori）自发现以来已证实与许多疾病有关，1994年国际癌症研究中心更是将其定为人类胃癌的第一类致癌物，因此对其治疗的研究一直是H.pylori研究领域的热点，但仍有许多争议的问题、疑惑，过去的10多年里人们对治疗方面提出了许多方法和建议，变化之快使许多医生迷失了方向。因此，形成一个共识就成为必要。2000年欧洲Maastricht-2共识，以及2003年在此基础上结合我国国情形成的安徽桐城共识意见，在①谁应该治疗（适应症问题）？②如何治疗（治疗方案问题）？③如何避免或克服耐药问题？等等诸如此类问题上至少给了我们到目前为止一个较为明确的解释。
1．治疗适应征—治疗对象的选择
关于H.pylori感染治疗的适应症，国内外均有自己的标准，我国的标准与欧美及亚太地区大体相同。Maastricht-2共识中基于5个水平（①设计良好有恰当对照的研究；②设计良好的定群或病例对照研究，稍有缺陷的研究，有说服力的间接依据；③病例报道，有较明显缺陷的研究，或提示性的间接证据；④临床经验⑤无充足证据可形成意见）论据基础上在3个水平（①极力推荐②劝告③不确定）上做推荐。其中极力推荐的适应征：①消化性溃疡②MALT淋巴瘤③萎缩性胃炎④胃癌术后⑤胃癌患者一级亲属⑥个人强烈希望治疗者。而在劝告指征中则包括了FD、GERD、NSAIDs应用者。我国安徽桐城共识意见中的具体治疗指征，见表1。
表1 Hp的根除指征
H.pylori阳性的下列疾病 必须 支持 不明确
消化性溃疡 √
早期胃癌术后 √
胃MALT淋巴瘤 √
有明显异常的慢性胃炎 √
计划长期使用NSAIDS √
部分FD √
GERD √
胃癌家族史 √
个人强烈要求治疗者 √
胃肠道外疾病 √
2．如何治疗—治疗方案的选择问题
在 Maastricht-2共识中将第一次和第二次根除方案综合起来进行考虑，其中一线治疗：PPI（RBC）标准剂量每日两次+克拉霉素500mg（C）每日两次+阿莫西林1000mg每日两次（A）或甲硝唑500mg（M）每日两次，至少服用7天。二线治疗：PPI标准剂量每日3次+次枸橼酸铋120mg每日3次+甲硝唑500mg 每日2次+四环素500 mg每日3次，至少7天。如再次治疗失败，则应根据患者具体情况进行处理。
我国学者在此基础上结合本国实际，在安徽桐城共识意见中提出了符合我国实际情况的治疗方案，见表2。
表2 推荐的根除Hp治疗方案
药物及剂量 疗程
一线方案
PPI/RBC（标准剂量）+A（1.0g）+C(0.5g) Bid×7d
PPI/RBC（标准剂量）+M (0.4g) +C(0.5g) Bid×7d
PPI/RBC（标准剂量）+ A（1.0g）+F(1.0g) 或M (0.4g) Bid×7d
B（标准剂量）+ F(1.0g) 或M (0.4g)+ C(0.5g) Bid×7d
B（标准剂量）+ M (0.4g)+T(0.75g或1,00g) Bid×14d
B（标准剂量）+ M (0.4g)+ A（1.0g） Bid×14d
二线方案
PPI（标准剂量）+ B（标准剂量）+ M（0.4g,Tid） Bid×7-14d
+T(0.75或1.00g)
PPI（标准剂量）+ B（标准剂量）+ F(1.0g) Bid×7-14d
+T(0.75或1.00g)
3．如何避免耐药的产生
我国是一个人口大国，H.pylori感染率高，如何避免耐药菌株的产生，不仅可提高根除率，而且可节省医疗卫生资源。在安徽桐城共识意见中提出了以下建议：①严格掌握H.pylori根除的适应征，选用正规、有效的治疗方案；②联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药；③加强基层医生对H.pylori治疗知识的普及和更新；④对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前应先做药敏试验，避免使用对H.pylori耐药的抗菌药；⑤不断开发治疗H.pylori的新药，包括中西医结合治疗；⑥由于H.pylori的耐药，PPI三联方案必要时可使用2周；⑦对一线治疗失败者改用补救疗法时，尽量避免使用硝基咪唑类药物，应改用其它药物如呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等；⑧努力研究开发H.pylori疫苗，让H.pylori感染的免疫防治变成现实。
参 考 文 献
1．P.Malfertheiner,F.Megeraud,C.O’morain,et al.Current concepts in management of Helicobacter pylori infection—The Maastricht2-2000 consensus report.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-180.
2．中华医学会消化病学分会。幽门螺杆菌若干临床方面的共识意见（2003.安徽桐城）。中华内科杂志2004；43：316-317。
3．Malfertheiner P,Veldhuyzen van Zanten S,Dent J,et al.Dos cure of Helicobacter pylori infection induse heartborn?Gastroenterology 1998;334:1018-22.
4．Javier P.Gisbert,Jose Maria Pajares.Diagnosis of Helicobacter pylori infection by stool antigen determination:A systematic review. The American Journal of Gastroenteroology 2001;96:2829-2838.
白血病
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所
吴德沛
第1节 概 述
白血病(leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、调亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中,白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。
根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（AL）的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（CL）的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次根 据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病（简称急淋白血病或急淋，acute lymphoblastic leukemia, ALL）和急性非淋巴细胞白血病（简称急非淋白血病或急非淋，acute nonlymphoblastic leukemia, ANLL）。CL则分为慢性粒细胞白血病（简称慢粒白血病或慢粒，chronic myeloid leukemia, CML）,慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋白血病或慢淋，chronic lymphoblastic leukemia, CLL）及少见类型的白血病如：毛细胞白血病（hairy cell leukemia, HCL）、幼淋巴细胞白血病（prolymphocytic leukemia, PLL）等。
[发病情况] 我国白血病发病率约为2.76/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男性）和第8位（女性），但在儿童及35岁以下成人中则居第1位。
我国AL比CL多见（约5.5:1），其中ANLL最多（1.62/10万）,其次为ALL(0.69/10万)、CML（0.36/10万）,CLL少见(0.05/10万)。男性发病率略高于女性（1.81:1）。成人AL中以ANLL多见。儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。
我国白血病发病率与亚洲国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病的5%，而在欧美国家则占25%~30%。
[病因和发病机制] 人类白血病的病因尚不完全清楚。
一、病毒
成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型（human T lymphocytotrophic virus-I，HTLV-I）所致。EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤的关系也已被认识。病毒感染机体后,作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内,一旦在某些理化因素作用下,即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染,直接致病。
二、电离辐射
包括X射线、γ射线、电离辐射等。早在1911年首次报导了放射工作者发生白血病的病例，以后得到大量的动物实验和临床观察证实。据国外调查的资料证实，1929-1942年放射科医师白血病的发病率为非放射科医师的10倍。以后随着对防护的重视和防护措施的不断完善，发病率渐减少。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍。患者多为AL和CML。此外，过去对强直性脊柱炎用放射治疗，真性红细胞增多症用32P治疗，其白血病发病率也较对照组高。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，从而导致白血病的发生。
三、化学因素
多年接触苯以及含有苯的有机溶剂如汽油、橡胶等与白血病发生有关。如早年制鞋工人（接触含苯胶水）的发病率高于正常人群的3~20倍。有些药物可损伤造血细胞引起白血病，如氯霉素、保泰松所致再障的患者发生白血病的危险性显著增高；乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用,近年来发现其与白血病发生有明显关系。抗肿瘤药物尤以烷化剂被公认为有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以ANLL为多。
四、遗传因素
家族性白血病约占白血病的千分之七。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。Downs综合症（唐氏综合症）有21号染色体三体改变，其白血病发病率达50/10万，比正常人群高20倍，此外先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、Bloom综合症（侏儒面部毛细血管扩张）、共济失调-毛细血管扩张症及先天性丙种球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高，上述表明白血病与遗传因素有关。
白血病种类繁多、发病机制复杂。染色体断裂和易位可使原癌基因被激活和位置发生移动。最明显的例子是慢粒白血病Ph染色体即t(9;22)(q34;q11)，9号染色体上的原癌基因abl易位至22号染色体的断裂集中区（bcr），形成bcr/abl融合基因，此基因产生一种新的mRNA，由此再产生一种具有酪氨酸激酶活性的bcr/abl融合蛋白,从而促发CML。一般说来，白血病发生至少有两个阶段的过程：①各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；②进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。通常理化因素先引起单个细胞突变，而后因机体遗传易感性和免疫力低下，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因（如ras家族）并使部分抑癌基因失活（如p53突变或失活）及凋亡抑制基因（如bcl-2）过度表达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖。
五、其他血液病
某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。
第2节 急性白血病
AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
[分类] 国际上常用的法美英FAB分类法将AL分为ALL及ANLL（或急性髓系白血病，acute myelogenous leukemia , AML）两大类。这两类再分成多种亚型。
AML共分8型如下：
M0（急性髓细胞白血病微分化型，minimally differentiated AML）骨髓原始细胞＞30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞＜3%；在电镜下，MPO阳性；CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋系抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。
M1（急性粒细胞白血病未分化型，AML without maturation）原粒细胞（I型+II型，原粒细胞浆中无颗粒为I型，出现少数颗粒为II型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90%以上，其中至少3%以上细胞为MPO阳性。
M2（急性粒细胞白血病部分分化型，AML with maturation）原粒细胞占骨髓NEC的30%~89%，其他粒细胞＞10%，单核细胞＜20%。
M3（急性早幼粒细胞白血病 acute promyelocytic leukemia, APL）骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中＞30%。
M4（急性粒-单核细胞白血病，acute myelomonocytic leukemia, AMML）骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占30%~80%，各阶段单核细胞＞20%。
M4EO（AML with eosinophilia）除上述M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%。
M5（急性单核细胞白血病 acute monocytic leukemia, AM0L）骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a、＜80%为M5b。
M6（红白血病，erythroleukemia，EL）骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≥30%。
M7（急性巨核细胞白血病 ,acute megakaryoblastic leukemia，AMeL）骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。
我国将M2型又分为M2a 和M2b两型。M2a型即M2型，M2b系我国提出的一个亚型，其特点为骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的嗜中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞＞30%。
ALL共分3型如下：
L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主。
L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径≥12μm）为主。
L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。
虽然以形态学为基础的FAB分类法已被普遍采用，但其局限性也显而易见，如T、B细胞不能区分，M0、M7无法确定，没有提供染色体异常和基因重排等对发病机制、治疗选择和预后判断有重要意义的信息。因此除形态学（morphology）细胞化学外，还应做免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）分析，即MICM分型。WHO分类法综合了FAB分类和REAL分类的优点。例如APL的诊断更强调染色体核型和分子学结果；有特定细胞遗传学和基因异常的ALL和AML被分为相应亚群如11q23异常的AML；t(9；22)(Ph+)的AL；有或没有MDS病史的三系增生异常的AML；烷化剂或表鬼臼毒素相关性AML等等。WHO分类将骨髓原始细胞≥20%定为AL的诊断标准。
[临床表现] 起病急缓不一。急者可以是突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
一、正常骨髓造血功能受抑制表现
（一）贫血 部分患者因病程短，可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。
（二）发热 半数的患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达390C~400C以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰氏阴性杆菌，如肺炎克雷白杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、产气杆菌等；革兰氏阳性球菌的发病率有所上升如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
（三）出血 以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发血凝异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%,其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少和凝血异常以及感染是出血的主要原因。
二、白血病细胞增殖浸润的表现
（一）淋巴结和肝脾肿大 淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL。白血病患者可有轻至中度肝脾肿大，除CML急性变外，巨脾罕见。
（二）骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
（三）眼部 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma）或绿色瘤（chloroma）常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
（四）口腔和皮肤 AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
（五）中枢神经系统白血病（CNSL） CNSL可发生在疾病各个时期，但常发生在治疗后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起CNSL。以ALL最常见，儿童尤甚。其次为M4、M5和M2临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。
（六）睾丸 睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。
此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
[实验室检查]
一、血象
大多数患者白细胞增多，超过10×109/L以上者，可称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可＜1.0×109/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和（或）幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的患者血小板低于60×109/L，晚期血小板往往极度减少。
二、骨髓象
是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞占全部骨髓有核细胞(ANC)≥30%为AL的诊断标准。多数病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。M2b以异常的中性粒细胞为主，M3以多颗粒异常的早幼粒细胞为主，此类病人的原始细胞也可能＜30%。正常的巨核细胞和幼红细胞减少。在原始和幼稚红细胞≥50%时，若NEC中原始细胞≥30%，即可诊断为EL，不管这些原始细胞在ANC中是否大于30%。少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30%以上者称为低增生性AL。Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义。
三、细胞化学
主要用于协助形态鉴别各类白血病。常见白血病的细胞化学反应见表9-2-1。
四、免疫学检查
根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源，如：淋系T/B、粒单系、红系、巨核系，后三者统称为髓系。白血病免疫分型欧洲组（EGIL）提出了白血病免疫学积分系统，见表9-2-2。据此将AL分为四型：①急性未分化型白血病（acute undifferentiated leukemia, AUL），髓系和T或B系抗原积分均≤2；②急性混合细胞白血病或急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原）或双克隆（两群来源各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原）或双系列（除白血病细胞来自同一干细胞外余同双克隆型）白血病，髓系和B或T淋系积分均＞2；③伴有髓系抗原表达的ALL（My+ ALL），T或B淋系积分＞2同时粒单系抗原表达，但积分≤2，和伴有淋系抗原表达的AML（Ly+ AML）髓系积分＞2同时淋系抗原表达，但积分≤2；④单表型AML，表达淋系（T或B）者髓系积分为0，表达髓系者淋系积分为0。根据白血病细胞表达的系列分化相关抗原可将ALL进一步分型，见表9-2-3。APL除CD13和CD33阳性外，还表达CD9和CD68，而HLA-DR阴性。
五、染色体和基因改变
白血病常伴有特异的染色体和基因异常改变。例如90%的M3有t(15;17)(q22;q21),该易位使15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARα（维甲酸受体基因）形成PML-RARα融合基因。这是M3发病及用全反式维A酸治疗有效的分子基础。其他常见的异常见表9-2-4。
六、血液生化改变
血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血象异常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL不增高。
出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加,蛋白质增多。而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
[诊断和鉴别诊断]
虽然根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变。因此初诊时应对患者做MICM检查分析，以获得宝贵的原始资料。并应注意排除下述疾病。
1、 骨髓增生异常综合征
该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于30%。WHO分类法已将RAEB-t划AL。
2、 某些感染引起的白细胞异常
如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓象原幼细胞均不增多。
3、 巨幼细胞贫血
巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性。
4、 急性粒细胞缺乏症恢复期
在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
[治疗]
当白血病确诊后，医生应尊重患者知情权，并兼顾保护性医疗制度。根据患方意愿、经济能力和疾病特点，选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。在治疗期间，为治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合造血干细胞移植（HSCT）者抽血做HLA配型。
一、一般治疗
（一）紧急处理高白细胞血症 当循环血液中白细胞数＞200×109/L，患者可产生白细胞淤滞（Leukostasis）。表现为呼吸困难，低氧血症，呼吸窘迫，反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓梗塞与出血并存，高白细胞不仅会增加患者早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞＞100×109/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞，同时给以化疗药物和水化，并预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。化疗药物可按诊断分类相应实施方案，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m2,静脉注射；AML用羟基脲1.5～2.5g/6h（总量6～10g/d）约36h。然后进行联合化疗。
（二）防治感染 白血病患者常伴有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒缺将持续相当长时间。在此粒缺期间，患者宜住层流病房或消毒隔离病房。G-CSF或GM-CSF可缩短粒缺期，用于ALL。对于老年、强化疗或伴感染的AML也可使用。发热应做相应培养并迅速进行经验性抗生素治疗。详见本篇第六章。
（三）成分输血支持 严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb＞80 g/L，白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。如果因血小板计数过低而引起出血，需输注单采血小板悬液直至止血。为预防严重出血，需要维持血小板≥10×109/L。当合并发热感染时即使患者尚无出血，也应维持血小板＞20×109/L。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，可以采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞；为预防输血后移植物抗宿主病（GVHD），须在输注前将含细胞成分的血液照射25~30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。
（四）防治高尿酸血症肾病 由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水。最好24小时持续静脉补液。使每小时尿量＞150ml/m2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾功能衰竭处理。
（五）维持营养 白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的副作用引起患者消化道粘膜炎及功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。
二、抗白血病治疗
（一）治疗策略 一是诱导缓解治疗，目标是使患者迅速获得完全缓解（complete remission ，CR），化学治疗是此阶段白血病治疗的基础和主要方法。所谓CR，即白血病的症状和体症消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原始粒Ⅰ型+Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5%，M3型原粒+早幼粒≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。二是缓解后治疗，目的是争取患者长期无病生存（DFS）和痊愈。初治时AL体内白血病细胞的数量估计为1010~1012，经诱导缓解阶段治疗达到CR时，体内白血病细胞降至108~109，并且髓外某些隐蔽之处仍可有白血病细胞浸润，此为白血病复发的根源。因此必须进行CR后治疗，其主要方法为化疗和HSCT。
（二）ALL治疗 随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和 HSCT的推广，成人ALL的预后已有很大改善， CR率可达到80%~90%。对于初治ALL，应首先根据MICM检查的结果初步判断预后，进而设计、制定完整、系统的治疗方案。对于预后较差的年轻患者，选择较为强烈的多药联合方案进行诱导缓解，或在传统方案中加入非常规的ALL治疗药物；CR后早期进行异基因HSCT。对于预后较佳的患者或高龄患者，则相应减少联合化疗的药物剂量，以降低化疗所致的相关毒性和死亡率。
1、诱导缓解治疗 长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案是急淋诱导缓解的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR，CR期3~8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP方案，再加左旋门冬酰胺酶（L-ASP）即为DVLP方案，是大多数ALL的诱导方案。CR率可提高至75%~92%。CR增加主要归功于蒽环类药物。但此类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。当DNR、阿霉素、去甲氧柔红霉素（IDA）、表柔比星的累积量分别达1000mg/m2、500 mg/m2、300 mg/m2和900 mg/m2时，心脏毒性风险为1%~10%。L-ASP可能主要影响患者DFS。L-ASP的主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其它药物，包括环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C），可提高T-ALL的CR率和DFS。CTX所致的毒副作用为出血性膀胱炎、脱发，偶有心肌损害。常用美斯那（Mesna）预防CTX所致的出血性膀胱炎。Hyper-CVAD（CTX，VCR，阿霉素，地塞米松）方案是成人ALL诱导缓解的又一有效方案。L3型ALL过去CR率为30%~40%，长期存活者少见，现采用HDCTX和HDMTX（甲氨蝶蛉）（即高剂量MTX+高剂量CHOP方案），CR率可达70%~80%，DFS为50%。由于L3型ALL肿瘤负荷大、CNSL发生率高。因此需在高剂量联合化疗前先用小剂量CVP方案预处理，以减少肿瘤负荷量，避免或减轻肿瘤溶解综合征；同时要加强CNSL的预防和治疗，可鞘内注射地塞米松、MTX或/和Ara-C，发生CNSL时也可联用头颅照射，采用HD MTX和/或HD Ara-C静脉用药也有一定的效果。
2、缓解后治疗 缓解后强化巩固和维持治疗十分必要。如未行异基因HSCT，ALL治疗总疗程一般需3年。为了克服耐药并在脑脊液中达到治疗性药物浓度，HD Ara-C和HD MTX（1~9g/m2）已广为应用并明显改善了治疗结果。HD MTX的主要副作用为粘膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和甲酰四氢叶酸钙拯救。巯嘌呤（6MP）和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。约30%~40%的成人ALL可生存5年以上，高危者3年生存率0%~20%。如不给患者做CNSL预防，CNSL的发生率可高达33%~50%。如早期施行高剂量全身化疗联合鞘内化疗，CNSL发病率仅为2%。
复发指CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR后2年内发生。以骨髓复发最常见，髓外复发多见于CNS和睾丸。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓微小残留白血病(MRD)，患者会随之出现血液学复发；因此在对患者进行髓外局部治疗的同时，需进行全身化疗。对未曾接受过照射的CNSL采用HDAra-C（或HDMTX）联合CNS照射，至少半数病例有效；否则可联合鞘内给药。不过有先前照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30%。要注意此类治疗的中枢神经毒性（如白质脑病）作用。对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。复发在首次CR期18个月后，再次诱导化疗缓解机率相对高。此时可选择原诱导化疗方案再诱导，如DVP方案，CR率可达29%~69%。但若选用HDAra-C联合米托蒽醌（NVT）或其它药物如氟达拉宾效果更好。但是ALL一旦复发，不管采用何种化疗方案和再缓解率多高，总的二次缓解期通常短暂（中位2~3个月），长期生存率＜5%。
HSCT对治愈成人ALL至关重要。异基因HSCT可使40%~65%的患者长期存活。主要适应症为：①复发难治ALL；②CR2期ALL；③CR1期高危ALL：如t(9;22);t(4;11);+8；WBC分别＞30×109/L的前B-ALL和100×109/L的T-ALL；达CR时期＞ 4~6周；诱导CR后白血病残留仍较多，在巩固维持期持续存在或仍不断增加。详见本篇第二十二章。
（三） AML治疗 过去20年，由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML患者的预后有很大改善，约30%~50%的患者可望治愈。全反式维甲酸（ATRA）、砷剂和化疗的联合使APL的治愈率可达70%。但疾病复发、耐药、治疗相关毒性死亡等仍是亟待解决的问题。以非清髓性干细胞移植（NST）、供体淋巴细胞输注（DLI）、抗CD33和CD45单抗为主要手段的免疫治疗，也显示了一定的疗效和优越性。
1、诱导缓解治疗 ①国内外普遍采用的所谓“标准”方案为DA（3+7）方案：DNR 45mg/(m2.d) 静脉注射，第1~3天；Ara-C 100mg/(m2.d),静脉滴注，第1~7天。60岁以下患者，总CR率为63%(50%~80%)。后有人增加Ara-C剂量至200 mg/(m2.d)，并加用巯鸟嘌呤组成DAT方案，结果化疗毒性增加，CR率与DA方案相仿。用阿霉素25 mg/（m2.d）替代DNR，结果疗效类似而粘膜炎和胃肠道毒性有所增加。用NVT 8~12mg/（m2.d）替代DNR，效果相等，但心脏毒性低。用IDA 12 mg/（m2.d）代替DNR，结果在年轻患者中CR率增加，推测可能是IDA剂量相对较高的缘故。IDA+ Ara-C+VP16联合应用可使年轻AML患者获得80%CR率。HD Ara-C联合方案不增加CR率，但对延长缓解期有利。剂量增加的诱导化疗能提高一疗程CR率和缓解质量，但相关毒性亦随之增加。国内采用HOAP或HA（H 高三尖酯碱3~6 mg/d 静脉滴注5~7天）方案诱导治疗AML，CR率为60%~65%。如经过第一个疗程诱导治疗结束间隙数天，血象回升时，患者未达CR需再行第二个疗程诱导化疗；也可不等血象回升，早期实施补救方案如DA“2+5”。 1疗程获CR者DFS长，经过2个疗程诱导才达CR者5年DFS仅10%。达CR所用的诱导时间越长则DFS越短。2个标准疗程仍未CR者提示患者原发耐药存在，需换方案或进行异基因HSCT。②APL患者采用ATRA 25~45 mg /（m2.d）口服治疗直至缓解。ATRA 可诱导带有t(15;17)(q22; q21) /PML-RARα融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA联合其它治疗可提高CR率和DFS，如ATRA+化疗的CR率为70%~95%，还可降低“维甲酸综合征”的发生率和死亡率。维甲酸综合征多见于APL单用ATRA诱导过程中，发生率为3%~30%，该综合征的发生机制可能与细胞因子（IL-1、TNFα、IL-6）大量释放和粘附分子（CD116、CDW65、VLA-4、CD11a/CD54）表达增加有关。临床表现为发热、体重增加，肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗包括暂时停服ATRA，吸氧，利尿，地塞米松 10 mg静脉注射，每日二次，白细胞单采清除和化疗等。ATRA的其它副作用为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。APL合并出血者的治疗：除服用ATRA外还需输注新鲜冰冻血浆和血小板。如有DIC证据，可酌情应用小剂量肝素。对高白细胞的APL，也可将砷剂作为一线药物。
2、缓解后治疗 诱导CR是AML长期DFS关键的第一步，此后若停止继续治疗，则复发几乎不可避免。复发后若不行HSCT则生存者甚少。AML与ALL相比有两点显著不同①AML的CNSL发生率仅2%，初诊时血中白血病细胞高、伴有髓外病变、M4/M5 、t(8；21)或inv(16)、CD7+和CD56+者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在AML CR后仍将CNSL预防列为 常规，鞘内注药至少1次，但较ALL预防预防次数明显减少。②AML比ALL治疗治疗时段明显缩短。但APL用ATRA获得CR后采用化疗与ATRA交替维持治疗2~3年较妥。复发者用砷剂治疗仍有效。砷剂小剂量能诱导早幼粒细胞白血病细胞分化、大剂量则诱导其凋亡。成人用0.1%的As2O3（亚砷酸）注射液10ml稀释于5%GS或NS 250-500ml中静滴3~4小时，儿童剂量按体表面积6mg/m2.d,每天一次，四周为一疗程，每疗程可间隔5~7天，亦可连续应用，连用2个月未CR者应停药。AML CR后可采用HDAra-C方案巩固强化。每剂Ara-C静滴3小时，连用6~12个剂量。可单用或与安吖啶、NVT、DNR、IDA等联合使用。AML用HDAra-C巩固强化至少4个疗程，长期维持治疗已无必要。四个较大系列前瞻性研究显示CR1期AML采用异基因HSCT、自体HSCT和HDAra-C化疗的DFS分别为53%、51%和49%。但对高危病人HSCT效果最佳。因此建议按患者危险情况分组实施缓解后治疗：对有-5/5q-、-7/7q-、+8 、(11q23)异常或复杂染色体异常者，首选HSCT；对t(8,21)、inv(16)、del(16)、t(16；16)者首选HDAra-C为主的联合化疗，复发后再行HSCT；对正常核型和其它核型者，HSCT和高剂量化疗均可。HD Ara-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。对于经济状况较差或年龄＞55岁或有合并症不能采用上述治疗者。也可采用一般剂量的不同药物组合成化疗方案，每1~2月轮换巩固维持2年，但仅约10%~15%的患者能够长期生存。
3、复发和难治AML的治疗①HD Ara-C 联合化疗：对年龄55岁以下，支持条件较好者，可选用之。②启用新药联合化疗：如氟达拉滨、Ara-C和G-CSF±IDA（FLAG±I）。或托扑替康+CTX+ Ara-C+VP16等。③对于年龄偏大或继发性AML，可采用预激化疗。具体方案为G-CSF300µg/d 皮下注射，d1~14；阿克拉霉素 20mg/d,iv,d1~4;Ara-C 10~15mg/(m2.12h), 皮下注射,d1~14。休10~14天，复查骨髓，白血病细胞减少但尚未CR者重复治疗一疗程。④HSCT：除HLA相合的HSCT外还包括HLA部分相合或半相合的移植。⑤免疫治疗：NST、DLI、髓系单克隆抗体等。
（四）老年AL的治疗 大于60岁的AL中，由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者较为多见，更应强调个体化治疗。多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率，少数体质好，又有较好支持条件者可采用雷同于中年患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST。
[预后] 急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓解以至长期存活。对于ALL，1~9岁且白细胞＜50×109/L预后最好，完全缓解后经过巩固与维持治疗，50%~70%患者能够长期生存至治愈。女性ALL预后好于男性。年龄较大与白细胞计数较高的AL患者预后不良。APL若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。染色体能提供独立预后信息：如ANLL患者有-5，-7，和复杂染色体异常的预后较差，而t(8;21)，t(15;17)或Inv(16)的预后较好；ALL患者有t(9;22)且白细胞＞25×109/L者预后差。此外，继发于放、化疗或MDS的白血病、复发及有多药耐药者以及需较长时间化疗才能缓解者，预后均较差。合并髓外白血病预后也较差。需要指出的是，某些指标的预后意义随治疗方法的改进而变化，如过去认为预后不良的T-ALL和L3型B-ALL，经有效的强化疗治疗预后已大为改观，约50%-60%的成人患者可以长期存活。
表9-2-1常见AL细胞化学鉴别
急淋白血病
急粒白血病
急单白血病
过氧化物酶（MPO）
(-)
分化差的原始细胞
(-)~(+)
分化好的原始细胞
(+)~(+++)
(-)~(+)
糖原染色（PAS）
(+)成块或颗粒状
(-)或(+),弥漫性淡红色
(-)或(+),弥漫性淡红色或颗粒状
非特异性酯酶（NEC）
(-)
(-)或(+),NaF抑制＜50%
(+), NaF抑制≥50%
中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）
增加
减少或(-)
正常或增加
表9-2-2 白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）
分值
B系
T系
髓系
2
CD79a
CD3
MPO
Cy CD22
TCR-αβ
Cy IgM
TCR-γδ
1
CD19
CD2
CD117
CD20
CD5
CD13
CD10
CD8
CD33
CD10
CD65
0.5
TdT
TdT
CD14
CD24
CD7
CD15
CD1a
CD64
表9-2-3 ALL亚型和分布
免疫表型
儿童(%)
成人(%)
FAB分型
B系
TdT+, CD19+, HLA-DR+
88
76
早前B-ALL
CD10-
5
11
L1、L2
普通B-ALL
CD10+
65
51
L1、L2
前B-ALL
CD10+, CyIg+
15
10
L1
成熟B-ALL
TdT±, CD10±, SIg+
3
4
L3
T系
TdT+, CyCD3+, CD7+
12
24
前T-ALL
CD2-, CD1a-,sCD3
1
7
L1、L2
T-ALL
CD2+, CD5±, CD8±, CD4±
11
17
L1、L2
表9-2-4 白血病常见的染色体异常和受累基因
染色体异常
受累基因
常见白血病类型
t(8;21)(q22;q22)
AML1-ETO
M2
t(15;17)(q22;q21)
PML-RARα
M3
t(11;17)(q23;q21)
PLZF-RARα
M3
inv(16)(p13;q22)
CBFβ-MYH11
M4EO
t(16;16)(p13;q22)
CBFβ-MYH11
M4EO
t(variable;11q23)
MLL
M4/M5或其它型
t(8;14)(q24;q32)
MYC-IgH
L3
t(9;22)(q34;q11)
BCR-ABL
CML, ALL, AML
急性呼吸窘迫综合征
苏州大学附属第一医院呼吸科
朱晔涵
一、急性呼吸窘迫综合征定义及概况
急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）是指肺内或肺外的某种严重疾病变化、发展过程中因肺毛细血管的通透性增加所导致的急性渗透性肺水肿。以急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症为临床特征。ARDS世界范围内的发病率估计在每年2-13/100,000,这些估计主要来自欧洲和美国的资料。其病死率近些年虽有下降趋势，但仍高达40%-50%以上。ARDS不是一个独立的疾病，作为连续的病理过程，其早期阶段为急性肺损伤(Acute Lung Injury, ALI)，重度的ALI即ARDS。
二、ARDS的病因、发病机理和病理生理异常
1、ARDS的病因
多种严重基础疾病和因素可引发ARDS。大致分类如下：
（1）、感染性疾病：脓毒血症（尤其是革兰氏阴性杆菌所致的）、内毒素血症、细菌性肺炎、病毒性肺炎（SARS病毒引起）等。
（2）、异物吸入：胃液、水（淹溺）、血液、食物、微粒物质、汽油等吸入呼吸道。
（3）、创伤：肺挫伤、骨折后脂肪栓塞、肺过度扩张（机械通气时）等。
（4）、血液动力学异常：休克（任何病因引起）、栓塞（血栓、空气、羊水等）、肠梗塞等。
（5）、毒物吸入：高浓度氧、腐蚀性化学物质等。
（6）、血液系统异常：DIC、异型血输入等。
（7）、毒品或药物：海洛因、可卡因、巴比妥类、纳洛酮等。
（8）、代谢异常：急性胰腺炎、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等。
（9）、神经系统异常：头外伤、颅内高压（任何原因所致）、脑血管意外等。
（10）、妇产科疾病：子痫前期、子痫、胎盘早剥、子宫出血或破裂等。
（11）、其它：如肿瘤、电击伤、毒蛇毒虫咬伤等。
国外83篇临床研究文献回顾分析，发现最常引起ARDS的原发病或诱因是：脓毒血症，多发伤，大量输液，胃内容物吸入，肺挫伤，重症肺炎和淹溺。
2、ARDS的发病机理
ARDS的发病机理目前仍不甚明了。主要有以下几种假说。
（1）、感染
感染和脓毒血症是人类引起ALI的主要原因，10%-45%的脓毒血症患者可并发ALI。脓毒血症时，机体对白蛋白的通透性是升高的，这使人想到感染可能直接参与了ALI的发病。但并无研究证实感染是ALI发生的确切因素。
（2）、炎症反应
该假说的中心环节是多核聚白细胞（PMNs）。(1-2)PMNs是构成宿主抗病力的要素，同时也可成为损伤肺组织的因素。其他一些细胞，如肺泡与肺血管内的巨噬细胞、循环中的嗜酸性细胞等，都有这双重作用。当某种因素激活炎症反应系统后，先是PMNs等炎性细胞被吸引至肺，粘附于毛细血管内皮，并可进入肺间质。炎症反应尚刺激PMNs等炎性细胞产生和释放炎症介质（如氧自由基、蛋白酶类、花生四烯酸代谢产物等等）。炎症介质损伤肺毛细血管膜屏障，血管通透性增加，液体及蛋白渗出血管，导致肺水肿。有相当多的实验研究支持这一假说。但动物实验发现无PMNs参与仍可诱发ARDS；ARDS可发生于PMNs缺乏的病人；严重肺炎患者使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）增加循环中性粒细胞数，并未增加ARDS发生率。(3-4)这些结果并不支持该假说。而且基于此假说设计的临床治疗对策也未取得满意效果。
（3）、毒物的直接毒性作用
不需要PMNs参与，高浓度氧可以引起肺损伤，提示毒物毒性可以直接引起ALI。但并不意味着毒物引起ALI时，并无炎症反应机制的参与。如吸入胃酸引起的ALI，在几小时内可看到PMNs的浸润。(5)
3、ARDS的病理生理异常
ＡＲＤＳ突出的病理生理特点是肺换气功能障碍，主要是肺泡-血液之间氧气交换的障碍。换气功能障碍的机制是呼吸膜增厚和通气/血流比异常，使肺内分流加重，这是低氧血症的主要原因。肺间质水肿使呼吸膜增厚，延长了氧气交换的路程；肺泡积液和肺微循环淤滞使通气/血流比异常。ＡＲＤＳ也存在通气功能障碍，早期是通气过度，CO2排出过多是低碳酸血症的原因；较晚期出现通气功能下降，机制是肺顺应性下降、潮气量不足、肺泡积液致肺泡通气不良，通气功能下降使CO2排出减少，出现高碳酸血症。
三、急性呼吸窘迫综合征的诊断
对于ARDS的诊断，目前已基本取得一致意见，即使用1994年发布的北美--欧洲标准（表一）(6)。国内标准是1997年长春会议修订的，与1994年美欧标准相比，已基本一致。在此之前，欧美的一些标准颇为严格，如为了满足诊断条件必须进行人工机械通气并高浓度（甚至FiO2达1.0）给氧，还要有右心导管和肺动脉漂浮导管技术测算心排血量（CO）、肺毛细血管嵌压（PCWP）。而此时国内1988年的标准（表二）却实用、易行，与1994年的美欧标准惊人的相似，以致1999年国内权威杂志仍有使用者。1999年中华医学会呼吸病学分会还有一个ARDS诊断标准（草案），是国内、国外两个标准的综合。
表一、ALI、ARDS的推荐诊断标准（北美--欧洲联合会议，1994年发布）
标准
起病
氧合指数
胸片
肺毛细血管嵌压
ALI
急性
PaO2/FiO2<300mmHg(不论PEEP值多少)
双肺浸润影
PCWP<18mmHg或临床上无左心房高压的证据
ARDS
急性
PaO2/FiO2<200mmHg(不论PEEP值多少)
双肺浸润影
PCWP<18mmHg或临床上无左心房高压的证据
具备以上四项者，可作出相应诊断
表二、ARDS诊断标准（1988年，广州）
原发疾病
呼吸系统
血气分析
胸片
需排除的异常
存在
R≥28次/分或呼吸窘迫
吸入空气（FiO2:0.21）者，PaO2＜7.98kPa(60mmHg),PaO2/FiO2＜300mmHg
弥散性肺浸润
慢性肺疾病和单纯左心衰竭
四、急性呼吸窘迫综合征的治疗对策
1、ARDS治疗的重要原则
（1）、去除引起ARDS的病因。
（2）、支持治疗。给氧；使用肺保护性通气策略；保持理想的血压和心输出量。
（3）、尽可能的降低肺静水压。
（4）、发现和治疗感染。
（5）、防治可能出现的不良后果，如低血压、液体过量、氧中毒、继发感染等。
2、肺保护性通气策略
（1）、肺保护性通气策略的内容和依据
1）、低潮气量通气。早期较多的实验研究均发现，大潮气量和高肺扩张压的机械通气甚至在正常肺也可引起致死性肺损伤，称为通气机所致肺损伤（VILI）。进一步的研究发现，引起VILI的主要原因不是压力的扩张，而是容量的扩张。在机械通气时因肺容积扩张而导致的肺损伤称为容积伤（Volutrauma）。ARDS病人的肺是“小肺”，只有1/3-1/2的肺泡保持通畅，常规潮气量（VT）（10-12ml/kg）通气将使正常肺组织承受几乎全部潮气量而使之过度扩张。发现对ARDS病人采用VT≥15ml/kg或气道峰压45cmH2O机械通气治疗，只要持续45min就足以引起肺损伤，肺毛细血管渗透性可增高4倍。临床多中心、大样本、随机、对照研究结果显示，低潮气量(6ml/kg)和传统潮气量(12ml/kg)机械通气比较，低潮气量使病死率从39％下降到31％，下降了22％(7) 。这是一个重大临床研究成果，因为迄今为止，只有这种干预治疗可以明确降低ARDS的死亡率。因此低潮气量（5-8 ml/kg）通气成为肺保护性通气策略的主要手段。
2）、适当的呼气末正压(PEEP)。 ARDS早期，CT扫描显示肺实变严重密度不均，主要分布在肺底部，这主要不是水肿液的积聚，而是肺增重后对基底部的压迫导致压缩性肺不张。吸气压使这部分肺组织扩张后，适当的PEEP可使其保持扩张状态。PEEP使陷闭的支气管和闭合的肺泡张开，提高功能残气量。降低肺内右至左的静脉血分流，改善通气血流比和弥散功能，对肺血管外水肿分布产生正性影响，达到提高肺顺应性、降低呼吸功、减少耗氧量、提高PaO2和SaO2，改善组织缺氧的目的。PEEP改善氧合的作用直接与肺不张的逆转和肺液体重分布有关。(8)在跨肺压不变的情况下，低潮气量结合高PEEP通气与高潮气量结合低PEEP通气比较，前者的呼气末肺容量更大，分流率也明显降低。(9)但PEEP不是越大越好。过大的PEEP使肺顺应性反而下降、气道平台压过高、回心血量减少，血压下降，并可引起气压伤（气胸）。有必要选择适度的PEEP，使治疗作用最大而副作用最小，达到此要求的PEEP就是所谓的最佳PEEP（best PEEP）。最佳PEEP应满足以下要求：a.最佳氧合状态；b.最大氧运输量（DO2）；c.最好顺应性；d.最低肺血管阻力；e.最低分流(Qs/Qt)；f.达到上述要求的最小PEEP（least PEEP）。
确定最佳PEEP的方法有：a). 描绘 肺压力-容量曲线。ARDS病人的压力-容量曲线呈“S形”，有点象氧离曲线，存在一个“下拐点”(lower inflection point, LIP)和一个“上拐点” (upper inflection point, UIP)。如果通气压力超过UIP则肺泡过度扩张；如果通气压力低于LIP则肺泡萎陷。最佳PEEP应略高于LIP水平，不能超过UIP。正常呼吸系统完全膨胀压力大约为35cmH2O，Roupie等人测量42例ARDS患者UIP平均26cmH2Ｏ（波动18~40cmH2O）。Brunet等人发现ARDS的UIP28～32cmH2Ｏ。ARDS的PEEP设定通常是在LIP上2~3cmH2Ｏ。b). PEEP-平台压曲线。靠潮气顺应性来指导PEEP的选择。 潮气顺应性CVT= VT /(平台压-PEEP) 。在VT不变情况下，每次增加PEEP看平台压的改变，若平台压的增加少于PEEP的增加，说明顺应性改善，若平台压增加开始大于PEEP的增加，说明顺应性降低，此转折点即是最佳PEEP。 c). PEEP-静态顺应性曲线。稳定潮气量，逐渐增加PEEP，观察呼吸系统的静态顺应性（CTstat）变化，当CTstat开始出现下降时，此时的PEEP认为就是最佳PEEP。该法与第二种方法是一致的。
具体描绘 肺压力-容量曲线，目前推荐低流速法：病人充分镇静或肌松，采用容量控制通气，恒流，呼吸频率5次/分，吸呼比4：1，VT 500-1500ml，记录静态压力-容量曲线。
3）、容许性高碳酸血症。实行以上肺保护性通气策略（低潮气量和最佳PEEP）后，患者的吸气平台压如依然大于35 cmH2Ｏ，仍存在产生容积伤的可能，此时可再降低潮气量，允许存在一定程度的肺泡通气不足，允许一定程度的高碳酸血症存在，这就是容许性高碳酸血症。健康成人能耐受高达250mmHg的PaCO2（PH低达6.72）而无严重后果。有研究发现，充分镇静的ARDS病人能耐受很高的PaCO2。其理论基础是：(1)对机械通气所致容积性肺损伤的重视，力图避免吸气时肺泡的过度扩张；(2)认为血中一定程度的高碳酸血症和低PH值不至对人体有明显损伤，即可以“容许”这种状况。这是一种在权衡要么是高碳酸血症，要么是肺过度扩张的利弊之后，不得已而为之的治疗选择。动物实验和有限的临床资料倾向于选择前者。(10-11)高碳酸血症可引起酸中毒、脑血管扩张、脑水肿、颅内压升高、外周血管扩张、心肌收缩力降低、心输出量增加、血压下降(血容量不足时) 等副作用，使用时应注意。颅内高压属于绝对禁忌征。
（2）、肺保护性通气策略的具体实施(11)
1）、最初呼吸机参数设置
设定VT 6-8ml/kg，呼吸频率20-30次/分，吸氧浓度（FiO2）100%，触发灵敏度-1至-3 cmH2Ｏ，选择AC、SIMV或PCV模式。PCV模式时，吸气压设在30-35 cmH2Ｏ。出现拮抗时使用镇静剂。稳定30分钟后，可描记静态压力-容量曲线。
2）、降低FiO2和调整PEEP
首先要降低FiO2至<60%，防止出现氧中毒。降低FiO2之前，需加上PEEP。有两种设置PEEP的方法。a).PEEP一步到位至10-20 cmH2Ｏ。如平台压高达45-50 cmH2Ｏ，要怀疑原发性肺炎合并ARDS，因为肺炎炎症区域的肺泡扩张度是很低的。要注意PEEP的副作用，如血压下降，可以适当降低PEEP；输液；使用血管活性药物升压。应给予持续脉氧监测。加上PEEP10分钟并起作用后（有时可能需数小时）， FiO2可能降至60%以下并维持SPO2大于90%。取得上述效果后，PEEP可以以每15分钟减2.5 cmH2Ｏ速度降低。在一定的PEEP上描记静态压力-容量曲线，如LIP不存在，PEEP还能降，如出现LIP了，此时就上调PEEP2.5-5 cmH2Ｏ。b).从低水平4-6 cmH2Ｏ开始，逐渐上调，观察平台压的上升幅度，若平台压增加开始大于PEEP的增加，较此时PEEP略低一点的认为就是最佳PEEP。好转后，再依照上法逐渐下调PEEP。
3）、稳定后的参数重评价
FiO2、PEEP调整到位后，应对通气模式、VT（或压力）、呼吸频率作重新评价。AC、SIMV模式时，用吸气末停顿测定平台压，如大于35 cmH2Ｏ，就逐渐降低VT以满足平台压小于35 cmH2Ｏ，有可能出现容许性高碳酸血症。PCV时吸气压设在30-35 cmH2Ｏ，设定的假设前提是仅考虑肺泡的扩张度情况，当有胸壁明显扩张受限时，该压力可能是偏低的。最初的呼吸频率也需调整。应检查呼气末气流曲线或测定内源性PEEP。如发现动态的肺过度扩张，就应当降低呼吸频率。如是支气管痉挛引起，应给予相应治疗。如果并无呼气末气流，而且此时有呼酸存在，还可以增加些呼吸频率。
4）、容许性高碳酸血症的实施
怎样进行容许性高碳酸血症通气，目前无原则可循。可以采取逐渐降低潮气量使PaCO2（10mmHg/小时）逐渐上升的策略，让细胞有代偿的时间。有人建议使用碳酸氢钠提升血PH值，但碳酸氢钠可能使体液量增多，增加潜在的CO2负荷和使血钾降低。碳酸氢钠的安全性和有效性问题，还有待进一步研究。
3、降低肺血管内静水压
虽然一般认为ALI进入ＡＲＤＳ时期，肺的基本病变是一种非静水压升高性（即正常肺动脉压，正常肺毛细血管嵌压）肺水肿，但降低肺血管内静水压的方法治疗ＡＲＤＳ却仍然有效。属于降低肺血管内静水压的方法有：调整病人体位（俯卧位）、限制液体输入、强效利尿、透析、超滤等。但降低静水压各种方法的使用要以不过分降低血容量，不导致有害的血压降低为前提，因此其疗效的力度是有限的。通过限制液体输入并结合适当利尿的方法是临床最为常用的。当血容量过低时，可首先考虑输注浓缩红细胞。当血压过低时，可使用多巴酚丁胺升压。要注意的是利尿可能使尿量失去间接反映组织灌注的意义。
4、药物治疗
大面积的多中心、随机、双盲、对照研究提示，尚无药物可以使ARDS生存率提高。尽管不少药物能使病人的多种生理生化指标改善，甚至临床经过中还能见到短期地缓解，但并未带来最终预后的改善。肾上腺皮质激素可能是ARDS的最为常用的药物了。对一组ARDS病人的前瞻性、随机化研究显示激素对气体交换、肺动力学指标和预后等都无显著影响。(12)但一些有限的资料显示激素预防性用药对由吸入引起的ALI或脂肪栓塞综合征（继发于长骨骨折）有效。(13)
5、俯卧位通气
近年来发现对ARDS病人施行俯卧位(prone position，PP)通气能改善接受该体位通气的大部分病人的氧合状况，(14-15)从而降低FiO2、PEEP水平，且实施比较方便，相对安全，因而可用于ARDS的辅助治疗。俯卧位通气改善氧合状况的机理：增加功能残气量(FRC)、改善通气血流比值(V/Q)和减少分流(Qs/Qt)、 改善膈肌的运动、促进分泌物的排出等。多数研究还观察到由PP改为仰卧位后，氧合改善的作用仍存在，且随俯位治疗次数的增加，这种效应持续存在，原因尚不清楚，可能与肺组织的内在性状改善、促进分泌物引流、肺外液体重新分布有关。俯卧位通气有望成为ARDS常规治疗手段之一。
6、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和静脉内氧合（intravenous oxygenator，IVOX）
早在60年代初人们就想利用体外循环的方法来治疗ARDS，但最终失败。随着生物及材料科学的不断进步，人们又设想可以通过使用生物相容性更好的膜，通过ECMO改善ARDS患者的病情。但1994年的研究显示ECMO对ARDS病人并无益处。使用ECMO需要体外泵的支持，会给血液带来一定程度的损害。而使用IVOX则影响较小。通过对羊及ARDS患者研究表明：IVOX可以提供大约30%气体交换的需要。且IVOX所放置的位置不会引起血流动力学的改变或血栓的形成，将IVOX装置保留在体内22天而没有影响血红蛋白和血液生化指标的改变。Kirby的一些研究表明：IVOX不仅可以避免类似ECMO的全身肝素化血浆严重破坏的等缺点，并且不会给气道带来类似机械通气的损伤。Mortensen通过对56例ARDS患者进行治疗发现：在初期IVOX不会给患者带来任何风险，事实表明86%的患者在治疗期间都有较为明显的改善。使用ECMO 和IVOX装置的指征：使用机体可接受的最高的机械通气参数刚好能维持或已不能维持机体所需最低气体交换要求的患者。
7、其他治疗措施
还有气管内吹气、高频通气、反比通气、部分液体通气、一氧化氮吸入等方法，研究结果不尽一致，其有效性还有待多中心、大样本、随机、双盲、对照研究来证实。
参考文献
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VIRCHOWS三角
心脏情况
血流慢
血凝状态
受损
血液成份
血管壁
急性脑梗死的病理生理
血栓形成或栓塞
脑血流量
ATP
Nai+ Cai2+ Cli- Ke+
[Ca2+]i
激活脂酶, 蛋白酶,核酸内切酶
细胞损伤
细胞毒性水肿
炎症反应
谷氨酸
脂肪酸
脂质过氧化
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