IgA肾病的诊断与治疗

IgA肾病的诊断与治疗概述IgA肾病是以肾小球系膜区IgA沉积为特征的肾小球肾炎。IgA肾病分为原发性和继发性两大类。原发性IgA肾病是世界上最常见的原发性肾小球疾病，在我国约占肾活检患者的30%—40%，占肾活检诊断的原发性肾小球疾病的45%左右。IgA肾病的发病有一定的年龄、性别、种族和地区差异，青壮年多见。IgA肾病是一种进展性疾病，只有5%—30%的IgA肾病患者尿检异常能完全缓解，大多数患者呈慢性进行性发展。起病后每10年约有20%发展到终末期肾病（ESRD）。IgA肾病是我国终末期肾病的首要原因。IgA肾病进展的危险因素主要有肾小球硬化、肾间质纤维化、高血压、大量蛋白尿等。原发性IgA肾病的病因尚未完全阐明。继发性IgA肾病的常见原发病包括过敏性紫癜、病毒性肝炎、肝硬化、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病等。临床现IgA肾病在临床上可以表现为孤立性血尿、反复发作性肉眼血尿、无症状血尿和蛋白尿，也可合并水肿、高血压、肾功能减退，表现为肾炎综合征或肾病综合征。反复发作性肉眼血尿，多在粘膜或皮肤感染后数小时或数日出现，感染控制后肉眼血尿减少或消失。肉眼血尿期间，多数没有明显的自觉症状，偶有腰酸胀痛感。肉眼血尿间歇期间很少出现大量蛋白尿和高血压，病程常有自限性，多数患者预后较好，肾功能多能长时间保持稳定。无症状性尿检异常，包括单纯无症状镜下血尿和持续性镜下血尿伴轻至中度蛋白尿（尿蛋白<3.5g/24h）。多数患者起病隐匿，起病时多无高血压及肾功能不全等临床表现。部分患者病情可进展，出现肾功能减退。IgA肾病也可表现为持续性大量蛋白尿（尿蛋白≥3.5g/24h），甚至肾病综合征。如果大量蛋白尿的IgA肾病合并明显血尿、高血压、肾功能减退，提示病情易进展。如果肾功能快速进行性恶化，同时合并明显血尿和大量蛋白尿，则要考虑细胞性新月体形成和毛细血管袢坏死，应争取尽快行肾活检已明确诊断。高血压是IgA肾病的常见表现之一。在IgA肾病肾活检明确诊断时，约有40%的患者有高血压。随着病程延长和病情加重，高血压发生率增加。合并高血压患者可伴有不同程度的血尿、蛋白尿和肾功能不全以及高尿酸血症。少数患者表现为恶性高血压，肾功能快速进行性恶化。部分患者就诊时已达到终末期肾病阶段，除表现蛋白尿、镜下血尿及高血压外，还合并慢性肾衰竭的其他表现，如贫血、夜尿增多等，血肌酐多在442umol/L以上，B超显示肾脏缩小、双肾实质变薄、皮髓质分界不清。很多患者已失去肾活检机会。IgA肾病的尿红细胞多为畸形的红细胞，尤其是出现芽孢状或棘形红细胞，对诊断有较大的价值。但肉眼血尿明显时，尿中正常形态红细胞的比例可增加。尿蛋白定量以中小量多见。部分患者血清IgA增高。慢性肾衰竭的患者，血清肌酐、尿素氮和血尿酸增高。即使是肾功能正常的IgA肾病患者，也有部分血尿酸升高。诊断要点1、IgA肾病的临床诊断线索2、IgA肾病的病理诊断3、IgA肾病的病理分级（Lee分级系统）1、IgA肾病的临床诊断线索IgA肾病的临床表现和实验室检查缺乏特征性的改变，但如果出现以下表现，应怀疑IgA肾病。①在上呼吸道感染或扁桃体炎发作的同时或短期内出现肉眼血尿，感染控制后肉眼血尿消失或减轻；②典型的畸形红细胞尿，伴或不伴蛋白尿；③血清IgA增高。2、IgA肾病的病理诊断①光镜所见：肾小球系膜病变是IgA肾病基本的组织学改变，表现为系膜增生和系膜基质增多。典型的IgA肾病PAS染色时可见系膜区、旁系膜区圆拱状的深染物质。Masson三色染色上述部位则可见嗜复红物沉积。IgA肾病的组织学改变多种多样，从肾小球基本正常，到弥漫系膜增生性病变、新月体形成以及局灶、节段硬化性病变。病变类型与疾病的临床表现、病程有一定关系。②免疫病理改变：是诊断IgA肾病必需的检查，主要表现为以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈团块状或颗粒状弥漫沉积，可伴有IgG和IgM的沉积。绝大多数病例合并C3的沉积，并与IgA的分布一致。出现C4、C1q沉积要注意除外继发性因素。③电镜所见：肾小球系膜区、旁系膜区见电子致密物沉积，有的呈圆拱状，少数病例肾小球内皮下亦见节段性电子致密物，基膜上皮侧一般无电子致密物沉积。少数患者肾小球毛细血管袢可见节段性基膜厚薄不一或基膜节段分层、系膜插入。3、IgA肾病的病理分级（Lee分级系统）Ⅰ级：绝大多数肾小球正常，偶尔轻度系膜增宽（节段）伴或不伴细胞增生。Ⅱ级：局灶性肾小球系膜增殖和硬化（<50%），罕见小新月体。Ⅲ级：弥漫性系膜增殖和增宽（偶尔局灶性节段），偶见小新月体和粘连。局灶性肾间质水肿，偶见细胞浸润，罕见肾小管萎缩。Ⅳ级：重度弥漫性系膜增生和硬化，部分或全部肾小球硬化，可见新月体（<45%）。肾小管萎缩，肾间质炎症改变和纤维化。Ⅴ级：病变性质类似Ⅳ级，但更严重，肾小球新月体形成>45%。肾小管萎缩，肾间质炎症改变和纤维化更严重。治疗与原则1、反复发作性肉眼血尿的治疗2、无症状性尿检异常的治疗3、大量蛋白尿的治疗4、高血压的治疗5、肾功能急剧恶化的治疗6、终末期IgA肾病的治疗1、反复发作性肉眼血尿的治疗对于扁桃体感染或其它感染后反复出现肉眼血尿或尿检异常加重的患者，应积极控制感染，建议行扁桃体摘除。回顾性研究显示，扁桃体摘除可以降低部分患者的蛋白尿、血尿和终末期肾衰竭的发生率。2、无症状性尿检异常的治疗对于血压正常、肾功能正常、单纯性镜下血尿、病理改变轻微的IgA肾病患者，不需要特殊治疗，但需要定期复查。对于有扁桃体肿大或扁桃体感染后尿检异常加重的患者，可行扁桃体摘除。也可以根据患者血尿的程度，选用一些抗血小板聚集和活血化瘀的药物。对于血尿伴有尿蛋白0.5—1.0g/d的患者，扁桃体摘除、ACEI/ARB以及抗血小板聚集、抗凝促纤溶治疗，有利于患者完全缓解。对于尿蛋白>1g/d的患者，不管血压是否增高，首选ACEI或（和）ARB。要避免血压降得过低、影响脏器供血。如果使用最大耐受剂量的ACEI和ARB，尿蛋白仍>1g/d，宜加用糖皮质激素治疗，可给予泼尼松0.6—1.0mg/(kg.d)，4—8周后酌情减量，总疗程6—12个月。如激素反应不佳或有禁忌症，可应用免疫抑制剂治疗。另外，激素和其他免疫抑制剂的应用，除了考虑尿蛋白量以外还要考虑肾活检病理改变。明显的炎细胞浸润、系膜细胞增生、细胞性新月体形成，是应用激素和其他免疫抑制剂的适应症。3、大量蛋白尿的治疗对于临床表现为大量蛋白尿，病理表现为肾小球系膜细胞增生、球囊粘连、间质炎细胞浸润明显的IgA肾病患者，需要肾上腺糖皮质激素和其他免疫抑制剂、ACEI、ARB以及抗血小板聚集、抗凝、促纤溶的综合治疗。由于激素及其他免疫抑制剂具有一定的不良反应，因此要严格掌握使用的适应症。对于临床表现为肾病综合征、病理表现为轻微病变或微小病变的IgA肾病患者，按微小病变型肾病综合征处理。4、高血压的治疗对于IgA肾病合并高血压的患者，排除肾动脉狭窄和严重肾衰竭后，首选ACEI或（和）ARB。如果降压效果不好，可以加用长效的钙离子拮抗剂、利尿剂和β、α受体阻断剂。5、肾功能急剧恶化的治疗对于IgA肾病合并肾功能急剧恶化的患者，宜首先明确肾功能不全的原因，针对原因进行治疗。合并脱水、感染、肾毒性药物所致的，补充容量，抗感染，停用可疑药物。合并药物所致急性间质性肾炎的，除停用可疑药物外，可用激素治疗。合并恶性高血压的，积极控制血压。对于临床表现明显血尿、蛋白尿、肾功能急剧恶化，病理表现为明显的肾小球系膜细胞增生、毛细血管袢坏死、细胞或纤维细胞新月体形成、弥漫性间质炎细胞浸润的IgA肾病患者，在没有严重感染、活动性消化道溃疡出血等禁忌症的前提下，可给予甲泼尼龙冲击治疗，即静脉滴注甲泼尼龙0.5—1.0g/d，连续3日。随后给予常规剂量的肾上腺皮质激素和其他免疫抑制剂治疗。同时根据血压和肾功能的改变，给予降压治疗和抗血小板聚集、抗凝、促纤溶治疗。6、终末期IgA肾病的治疗对于肾脏已缩小、绝大多数肾小球已球性硬化、血肌酐>442umol/L的IgA肾病患者，给予慢性肾衰竭一体化治疗，目的是延缓肾功能的恶化、防治并发症、提高患者生活质量、做好肾脏替代治疗前的准备。由于IgA肾病的临床表现和病理改变复杂多样，因此治疗的策略也应该是综合的、个体化的，需要不同的治疗方法并随病情的改变适当进行调整。张琪教授辨治IgA肾病的经验张老认为IgA肾病属于本虚标实的病症，肝肾阴虚或气阴两虚是其本，为导致IgA肾病发病的内在因素；邪热瘀毒其标，是促发IgA肾病产生的外在原因，内外合邪为本病的病因所在。1、肾阴虚是IgA肾病血尿发病及病机演变的关键环节张老认为IgA肾病血尿的发病及其病理机转的内在原因为肾阴亏虚，阴虚内热则血被迫而离经外溢。阴精亏虚，脏腑不荣，外受客邪为外在因素，外邪入侵与虚热同气相求、相互助长，使热邪炽盛，循经伤及肾络出现血尿。素体阴虚，肾阴不足，水不涵木，易出现肝肾阴虚征象，阴精耗损久必伤气，进而形成气阴两虚之候，临床上肝肾阴虚及气阴两虚证候是IgA肾病血尿出现最为普遍的证候。此外，“阴阳互根”，阴虚日久多累及阳，往往又会导致肾阴阳两虚证的出现，肾阳虚不能温煦脾阳，进而相继出现脾肾气阳俱虚症。临床观察IgA肾病血尿慢性迁延期后期，机体虚弱已极，多以脾肾阴阳两虚证表现明显，出现肾功不全、贫血，此时多出现预后不良。2、邪热瘀毒为IgAN的诱发及加重因素临床上IgAN的产生、加重，往往继发于上呼吸道感染、扁桃体炎之后，因此认为IgAN内外合邪致病，其外在因素为邪热瘀毒。邪热瘀毒与IgAN的病情活动有关，是病变进展的重要因素。邪热来源大致有两个方面：（1）外感毒邪：IgAN血尿常继发于风热毒邪所引起的咽喉肿痛，皮肤疮疡等症之后，此为感受风热邪毒或热蕴日久蓄结，热毒循经下侵于肾，损伤脉络；（2）药源性：长期大量应用抗生素，滥用肾上腺皮质激素、细胞毒类药物等而致机体阴阳失调，水火失济而内蕴邪热瘀毒，灼伤脉络、迫血下溢发为血尿。血本阴精，长期血尿耗伤气阴，反之更加重邪热耗气伤阴又可致气虚，以至血尿不止，缠绵难愈。IgA肾病的辨证论治1、清热凉血化瘀法2、滋阴收敛止血法3、益气阴清热止血法4、补肾阴降火益气法5、益气补肾收敛固脱法1、清热凉血化瘀法主治：IgA肾病，发热咽痛或咽部红赤，扁桃体肿大，五心烦热，大便秘结或粘滞不爽，肉眼血尿或镜下血尿，蛋白1+－2+或（-），舌尖红，薄苔少津，脉滑数有力。此属邪热内壅，损伤血络，迫血妄行外溢，治宜清热解毒凉血化瘀法。清热解毒饮：生地黄20g，玄参15g，黄芩15g，焦栀10g，桃仁15g，　大黄5g，银花30g，连翘20g，茅根30g，小蓟30g，侧柏叶20g，甘草10g。水煎分2次服生地黄、玄参滋阴、清咽利膈，银花、连翘、焦栀、黄芩清热解毒。本病属邪热损伤血络，邪热甚则耗伤阴液，故多兼咽痛（慢性咽炎），方用生地黄、黑玄参滋阴清热利咽，侧柏叶、茅根、小蓟清热凉血止血。此病日久多夹血瘀，故用大黄、桃仁活血开瘀。全方滋阴利咽，清热解毒，凉血止血，活血开瘀，四法合用相辅相成，用于IgA肾病辨证属于此型者多能取效。2、滋阴收敛止血法治血尿日久不愈，五心烦热，腰膝酸痛，或尿道痛，肉眼血尿或镜下血尿，尿色黄赤，舌质红，苔薄白，脉小稍数或沉细。多见于病程久耗伤肾阴。肾司二便，失于固摄兼夹内热淤滞。宜滋肾阴收敛固脱，辅以清热化滞法。加味理血汤：生龙骨20g，生牡蛎20g，海螵蛸20g，茜草20g，阿胶15g，山药20g，生白芍15g，焦栀10g，丹皮15g，知母10g，黄柏10g，白头翁15g，甘草15g。水煎分2次服。龙骨、牡蛎、茜草、海螵蛸以固摄尿血，又有化滞作用（张锡纯氏之经验），山药、阿胶补血益阴，白芍酸寒敛阴，白头翁性寒凉而清肾脏之热，且味苦而涩有收敛作用，加牡丹皮，焦栀子、知母、黄柏以助其清热化瘀之力，全方补虚、育阴、固脱、清热化瘀，适用于IgA肾病血尿反复不愈，病程日久耗伤阴血，而又兼有瘀滞者。3、益气阴清热止血法治IgA肾病血尿，腰酸气短，倦怠乏力，五心烦热，口干苔白，舌质红，脉细数或沉弱，此属气阴两虚，邪热伤营，血失统摄，溢于脉外，以致血尿顽固不止。治宜益气养阴止血。益气养阴汤：黄芪30-40g，党参20g，麦冬15-20g，玄参15g，石莲子20g，地骨皮15g，车前子15g，赤茯苓15g，柴胡15g，生地黄20g，茅根30g，小蓟30g，滑石15g，甘草15g。水煎分2次服。方用黄芪、党参补气为主，因气为血之统，凡气虚不统之血尿，必须用参芪益气以统帅血之妄行外溢；血尿日久多耗伤阴液，用生地、玄参、麦冬以清热滋阴，且生地黄更具有凉血止血之功；石莲子清热固涩，滑石、赤茯苓、车前子淡渗清利湿热，白茅根、小蓟凉血止血。诸药相辅相成配伍，以治气阴两虚、湿热损伤血络之血尿可取良效。4、补肾阴降火益气法主治IgA肾病血尿、蛋白尿病程日久，患者腰酸腿软，手足心热，体倦乏力，气短心悸，头晕耳鸣，咽干口燥，舌红少苔或无苔，脉沉数。属肾阴亏耗相火妄动，血不安谧下溢，同时又兼气虚失于固摄，精微下注，补肾益气固摄，既可治阴虚内热之血尿，又可治气虚不摄之蛋白尿，二者在病理上有内在联系，补肾益气具有双重功效。加味地黄汤：熟地黄25g，山萸肉15g，山药15g，茯苓15g，牡丹皮15g，泽泻15g，知母15g，黄柏10g，龟板20g，女贞子20g，旱莲草15g，黄芪30g，党参20g，地骨皮15g，甘草15g。水煎分2次服。知柏地黄汤为治肾阴亏耗，相火妄动血不安谧尿血之有效方剂，加龟板、女贞子、旱莲草、地骨皮滋肾阴降火，相辅相成力专效宏；同时又用黄芪、党参以益气固摄，气为血之帅，气行则血行，气虚则血失统摄，故须用黄芪、党参以补脾肺之气。重用黄芪以治脾肺气虚不摄之血尿、蛋白尿皆有良效，但必须辨证属于脾肺气虚者方可取效。本方则与滋补肾阴药合用，双层次治疗。临床观察服药后病者体力增强，腰酸腿软均明显好转，随之血尿、蛋白尿均减少，继服药不变则可收功。5、益气补肾收敛固脱法适用于慢性肾小球肾炎，或IgA肾病大量血尿日久不止，患者出现全身乏力，腰酸腿软，神疲气弱，舌淡润，脉沉弱，或沉细无力一派虚证，血尿则属滑脱不止，或肉眼血尿或镜下大量血尿反复出现，久治不愈。病机一属气虚不摄，一属肾虚失于封藏，滑脱不止，用本法治疗疗效多良好，曾有报道对肾病血尿禁用收敛之剂以防血凝，不无道理，但据笔者临床经验，此类血尿中医辨证属于滑脱不止，必须涩以固脱，同时配以补肾益气之品，方能达到血止之效。益气补肾固摄合剂：黄芪30g，太子参20g，石莲子15g，乌梅炭15g，金樱子15g，熟地黄25g，山萸肉20g，龟板20g，五倍子15g，孩儿茶15g，赤石脂15g，龙骨20g，牡蛎20g，茜草15g，地骨皮15g，甘草15g水煎分2次服。方中黄芪、太子参益气，血尿日久耗伤肾阴以致肾失封藏，用熟地黄、山萸肉、龟板滋补肾阴，地骨皮、石莲子滋阴清热，龙骨、牡蛎具收敛之功，辅以五倍子、金樱子、乌梅炭、孩儿茶、赤石脂，皆具有收敛固涩止血之功效，故对于此类血尿有良好疗效。