降糖药的临床应用 ppt课件

降糖药的临床应用糖尿病治疗 维持生命 缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟 降糖治疗的收益Kumamoto研究强化治疗与常规治疗相比:视网膜病变进展的相对风险降低67%临床神经病变的进展降低64% 肾病进展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210降糖治疗的收益UKPDS糖化血红蛋白每下降1% 糖尿病相关死亡下降21% 心梗的发生下降14% 微血管并发症下降37% 中风的发生下降12% 心衰的发生下降16%UKPDS35.BMJ2000,321:405-12口服药物：双胍类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑唍二酮类DPP-4抑制剂注射药物：胰岛素GLP-1类似物糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957 α-糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 DPP—IV抑制剂 2007 口服降糖药（年）餐时血糖调节剂瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.磺脲类药物作用机理刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193格列本脲（Glibenclamide，优降糖） 为第二代磺脲类的第一个品种。 半衰期较长，约10小时。口服后30分钟出现作用,与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长，约16～24小时。 降糖效果较其他磺脲类药物强。 从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。* 有胃肠道反应。有肝脏毒性，并且是与用药剂量相关的。 严重低血糖发生率高。** 可使体重中度增加。 对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717**口服开始2.5mg，早餐前或早餐及午餐前各1次，轻症者1.25mg，一般用量为每日5～10mg，最大用量每日不超过15mg。**长期大量地服用格列本脲，最终会造成病人的低血糖和肾病，甚至导致死亡。格列齐特（Gliclazide，达美康®） 为中效磺脲类降糖类药，在血中持续作用时间可达10-15小时 通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖水平，显著增加餐后胰岛素和c一肽分泌水平，对2型糖尿病，格列齐特可以恢复对葡萄糖作出反应的第一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。可以观察到进餐后诱导或葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应明显增加。其疗效可持续至治疗二年以上。 对大多数患者，一日服用2次即可，最大剂量240mg/日。 格列齐特化学结构中含有氮杂环，因而具有不同手其它磺脲类药物的血液生化特性：格列齐特直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径，明显减少微血栓的形成：一部分抑制血小板凝聚和粘连，并减少血小板活性标记物(β血栓球蛋白，血栓烷B2)。一通过增加t-PA活性，对血管内皮纤溶活性发挥作用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列奇特缓释片（达美康缓释片） 30mg/片。 起始量30~60mg,最大剂量120mg/日。可1次服用，也可分2次服用。 2型糖尿病，体型偏瘦者，及年龄较大者首选。 对使用每日2次预混胰岛素或强化胰岛素治疗的患者，如果空腹血糖控制不佳，可加用达美康缓释片。但一般要注意，如果没有肝肾禁忌的患者通常先加用二甲双胍。格列吡嗪（Glipizide，美吡达®） 吸收迅速、1～3小时达血药浓度高峰，半衰期为2～4时，生物利用完全，为速效、短效制剂。 应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。 起始量2.5mg/次，2～3次/日，最大量每日30mg。 一般来讲，餐后血糖较高者，可应用格列吡嗪，在降低餐后血糖的基础上，也能很好降低空腹血糖。 还有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；并可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变可能有一定的防治作用。 Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®） 是较特殊的胃肠道控释系统的控释片。 每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。 降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平®） 迅速吸收。 口服后2-3小时出现血药峰值，血浆半衰期为1.5小时，代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，属短效。 主要由肝脏代谢，代谢产物95％通过胆汁，由粪便排泄，经肾脏排泄量不足5％。 对轻度肾功能损害患者可考虑应用。 可与胰岛素联用。包括基础胰岛素（长效、中效）及预混胰岛素。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亚莫利®） 对β细胞KATP通道的选择性更强。对心血管KATP通道的作用格列齐特及格列吡嗪，故心血管的不良反应亦很少。 口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在，因为其代谢产物仍具有降糖活性。 在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。 由1mg每天开始使用，每隔一周加1mg,最大剂量6mg每天。低血糖发生率低。 可与胰岛素联用。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563亚莫利®生理性促泌模式创就卓越疗效和安全性KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90与其它磺脲类药物不同，亚莫利®与磺脲类受体的65kDa亚单位相结合* 与其它磺脲类药物的作用位点不同，亚莫利®是与胰腺β细胞膜上的磺脲类受体的65KDa亚单位相结合。 而传统的磺脲类药物则是与磺脲类受体140KDa亚单位相结合。 由于与受体结合的部位不同，因此亚莫利®与受体结合与解离的速度也与传统磺脲类药不相同。亚莫利®通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗CaveolinMüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33亚莫利®通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗*亚莫利®的非胰岛素受体依赖的外周作用机制： 胰岛素信号传导有：一、MAPK途径，即丝裂原活化的蛋白激酶途径。主要促进细胞的增生和活化；二、PI-3激酶途径，主要与代谢有关；而GPI－PLC（糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C）途径，与亚莫利®的作用比较密切。 这是亚莫利拟胰岛素作用的示意图。 首先，亚莫利®插入脂肪和肌细胞上的DIGs/Caveolar区，从而激活GPI-PLC，GPI-PLC通过脂解作用GPI脂质/蛋白部分释放；从而使DIGs/Caveolar区的成分重新分布，non-RTK分离出来并迁移至非DIGs区，激活胰岛素受体后途径，发挥类似胰岛素一样的生物学效应。 Caveolae：一些小的球状/烧瓶状的细胞膜内陷结构，存在于脂肪细胞、肌细胞、上皮和内皮细胞；这些细胞膜的亚室或微区域在细胞转运过程（跨细胞、胞饮、入胞、胆固醇流动）和跨膜信号传导（“Caveolae信号假说”）中具有重要的作用。 Caveolin：一种特异表达于Caveolae上的蛋白质。 DIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolae分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。 IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4；non-RTK：非受体酪氨酸激酶 GPI蛋白：糖基磷脂酰基醇锚定蛋白；GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C 亚莫利®通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33 亚莫利®可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。亚莫利®对GLUT4/去磷酸化的作用* 除了生理性胰岛素分泌作用外，亚莫利®还有胰腺以外的降血糖作用，或称为非胰岛素依赖的降糖作用，其中包括周围组织对胰岛素敏感性提高等。 2型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤。 GLUT4能否从脂肪细胞内的低密度微粒体转移到浆膜上要决定于其磷酸化状态。GLUT4的磷酸化可以使它转移到胞内。在胰岛素抵抗的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了。 亚莫利®可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。亚莫利®生理性促胰岛素分泌亚莫利®的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41* 亚莫利®在促胰岛素分泌作用方面，还具有其特殊性，即亚莫利®的生理性胰岛素分泌是依赖于血中葡萄糖的浓度。 DelGuerra等研究了格列美脲对人体胰岛细胞的作用。将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养。 在每一葡萄糖浓度下，评介0、1、10、100mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应。 葡萄糖浓度的增加会引起胰岛素输出的显著增加（放大2～3倍），格列美脲浓度的增加会使胰岛素分泌增加 我们同时也可以看到，当葡萄糖浓度低时，格列美脲引起的胰岛素分泌则相应减少。即使增加格列美脲浓度，胰岛素分泌也没有显著增加。这也就可以解释为什么亚莫利较其它磺脲类药物较少发生低血糖反应。亚莫利®同时促进Ⅰ、Ⅱ相的胰岛素分泌基线Ⅰ相Ⅱ相剩余作用–20–0min1–9min8–20min21–40min免疫反应胰岛素(U/mL)血糖从5到8.33mmol/L(90到150mg/dL)中度上升稳定的5mmol/L(90mg/dL)葡萄糖70M格列美脲输注–2002040GregorioF,etal.ActaDiabetol.1996;33(1):25-9* 当血糖浓度为5mmol/L时，格列美脲强烈刺激细胞释放激素，所形成的胰岛素分泌呈双相：8分钟内胰岛素分泌迅速升高达到顶峰(215.8020.92µU/ml)，继而进入第2时相，在格列美脲输注停止后（时间点24分钟）胰岛素继续分泌4分钟；然后胰岛素分泌逐渐回复到基础水平。 当血糖水平从5mmol/L升高到8.33mmol/L时，同时又输注格列美脲后仍出现典型的双相型胰岛素分泌。 格列美脲恢复胰岛素的双相分泌也解释了格列美脲能快速降低餐后血糖，减少低血糖发生的原因。kg＜2020-2525-30＞30体重的变化（kg）按BMI（kg/m2）分kgkgkg亚莫利®早期治疗，有效降低超重和肥胖的糖尿病患者的体重n=22,045为期8周亚莫利®不增加体重ScholzGH,etal.ClinDrugInvest2001;21(9)::597-604* 传统磺脲类药物主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，在降糖的同时，机体合成代谢增加，体重增加。然而，新一代的磺酰脲类药物亚莫利®，却能够轻易地降低体重，削弱了肥胖这一额外的危险因子。 对22,045例服用亚莫利®的２型糖尿病患者所进行的为期８周的非干预观察性研究中，亚莫利®治疗的患者体重不但没有增加，却反而下降，尤其是体重指数BMI较高的患者更为显著，且对于体重过轻的患者有增加体重的作用。磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖　 —老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.*消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者＜2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率＜0.1%；并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。非磺脲类促泌剂—格列奈类 诺和龙—瑞格列奈 唐力—那格列奈胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2*与磺脲类药物结构完全不同作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好,食物吸收后低血糖发生率较低可以控制餐后血游离脂酸水平β细胞选择性较强单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合瑞格列奈可用于肾功能不全患者甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®） 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值 半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出 老年及肾功能不全患者可以安全使用 Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719服药后时间(分钟) 起效时间：0－30分钟 达峰时间：1小时 半衰期：约1小时 4-6小时被清除 <8％经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）参考SFDA批准的药品说明书*化学结构，作用机理决定了诺和龙的药代动力学：诺和龙起效时间为0-30分钟，达峰时间为1小时，足见其起效迅速；诺和龙的半衰期也约为1小时，足见其代谢迅速。诺和龙这种快速吸收快速代谢的药理特点，确保患者在进餐时服用诺和龙可有效促进餐时胰岛素分泌的迅速增加；并且因为可以被较快地代谢，不在体内蓄积，而使两餐间无药物的持续刺激作用，胰岛素分泌恢复到餐前空腹水平。从而模拟出生理性的胰岛素分泌应答。不同的胰岛素促泌剂的清除途径1诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积21.《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版2.EurJClinPharmacol2001;57:147-152.*比较各种磺脲类药物与诺和龙的药物代谢途径可见，诺和龙基本不经肾脏排泄，这也是诺和龙在肾功能不全的患者可以安全使用的主要原因。诺和龙临床应用 初诊断2型糖尿病 肥胖者，与二甲双胍联用 血糖显著升高者，可与胰岛素联用。包括基础胰岛素、预混胰岛素。瑞格列奈剂量及用法餐前服用餐前服用1.*根据大量临床试验和医生经验总结出了以上的用药方法，需要注意的是以上用量是我们推荐的起始剂量，医生可根据具体情况适当增减药量。诺和龙的最大剂量为：4mg/次，16mg/日。 双胍类药物 种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721*双胍类*降糖机制：胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721二甲双胍的临床应用 肥胖者首选 消瘦者，联合磺脲类或胰岛素 和噻唑唍二酮类联用 睡前加服，对控制空腹血糖有一定帮助双胍类药物不良反应 消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症 肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723二甲双胍剂量 二甲双胍:常用剂量1.5-2.0g/day 二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day 最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理阿卡波糖特点 抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖 单独应用不引起低血糖 不增加体重*单独应用极少引起低血糖，一旦发生低血糖应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。α-糖苷酶抑制剂的临床应用 糖耐量减低，早期干预 联合磺脲类、胰岛素 一般不和二甲双胍联用 肥胖者可以和噻唑唍二酮联用阿卡波糖的不良反应 主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.噻唑烷二酮类 Rosiglitazone（罗格列酮） Pioglitazone（吡格列酮）*噻唑烷二酮衍生物是在20世纪70年代筛选降脂药的过程中发现的。在20世纪80年代合成了许多含有格列酮结构的衍生物并其作用，最终被批准临床使用的有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。曲格列酮第一个上市，然而，使用该药可导致罕见的特异性肝毒性，并可进展为肝衰竭和死亡，因而曲格列酮在2000年3月被撤出市场。罗格列酮和吡格列酮在1999年中期被批准用于2型糖尿病的治疗。噻唑烷二酮类的作用机制高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724*PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。噻唑烷二酮类的作用机制PPARγRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID*噻唑烷二酮类(TZD)与PPARr结合后,激活PPARr-RXR(视黄醇X受体)复合物，与DNA的的特定反应位点结合，启动与胰岛素敏感相关的基因转录，既增加葡萄糖转运子4（GLUT4）、脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸结合蛋白（aP2）脂蛋白脂酶（ENZ）等物质的蛋白合成。从而增加葡萄糖和脂肪酸的摄取。TZD的常用剂量药物常用剂量 罗格列酮4-8mg 吡格列酮15－45mgJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725噻唑烷二酮类药物的作用特点 主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出 罗格列酮的血浆半衰期为3～4小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在16~24小时左右，每日服药一次即可 极少引起低血糖Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726当前针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15口服药联合应用的目的和意义 单药治疗疗效有限 继发失效 2型糖尿病不同的发病机理 作用机制不同的药物联合应用疗效相加口服药联合应用的益处 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应7698HbA1c(%)10糖尿病病程保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.*39Thetraditionalstepwiseapproachaimsprimarilytocontrolacutesymptoms.Dietarymeasuresandexercisearenotusuallysufficienttocontrolglycemiabeyondthefirstyearoftherapy.IfmonotherapywithanOAD(oralanti-diabetic)provesinadequate,combinationtherapyisusuallystarted.Ifthisalsoprovesunsuccessful,conversiontoinsulinisthenextstep,eitheraloneorincombinationwithanoralagent.Inthemajorityofcases,thestepwiseapproachdoesnotleadtosustainedcontrol.Manyphysiciansintensifytreatmentonlywhensymptomsofpoorglycemiccontrolbecomeapparent,ratherthanwhenglycemictargetsarenotreached.CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.糖尿病病程7698HbA1c(%)10积极的治疗:早期联合治疗策略DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.*40Theearly,aggressiveapproachtotype2diabetesmanagementavoidstheriskofearlytreatmentfailurebyadoptinganintensivetherapeuticstrategyimmediatelyupondiagnosis.Combinationsofagentswithcomplementarymodesofactiontargetingthedualdefectsunderlyingtype2diabetes(insulinresistanceand-celldysfunction)aremostlikelytosupporttight,long-termglycemiccontrol.Furthermore,combinationtherapywithOADs(oralanti-diabetics),shouldbeconsideredearlierintheregimentoprovideadditionalglycemiccontrol.CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.巧用OHA降糖机制差异，合理互补StonehouseAH,etal.ExpertOpinPharmacother.2006Oct;7(15):2095-105. 药物类型 增加胰岛素分泌 减少肝糖输出 增加胰岛素敏感性 增加葡萄糖摄取 延缓葡萄糖吸收 磺脲类 √ √ √ 格列奈类 √ √ √ 双胍类 √ √ √ TZD √ √ √ 葡萄糖苷酶抑制剂 √*StuartR.etal.TheAmericanJournalofMedicine(2005)Vol118(5A),4S–13SXXXX：同类药不建议联合；√:已有研究证实联用方案优于单用或安慰剂?：需要进一步研究可能的OHA联合方案 磺脲类 格列奈类 双胍类 TZD类 葡萄糖苷酶抑制剂 磺脲类 XXXX ? √ ?体重增加 √ 格列奈类 ？ XXXX √ √ ?增加低血糖 双胍类 √ √ XXXX √ ?增加胃肠道不良反应 TZD类 ?体重增加 √ √ XXXX 葡萄糖苷酶抑制剂 √ ?增加低血糖 ?增加胃肠道不良反应 XXXX*联合应用的剂量问何时开始联合治疗方案？如果3个月后HbA1Ｃ>6.5%*饮食锻炼+OHA联合治疗如果诊断时HbA1Ｃ≥9%饮食锻炼+OHA联合/胰岛素0123456如果诊断时HbA1Ｃ<9%饮食锻炼+单一OHA诊断后的月数6个月内达到HbA1Ｃ<6.5%的**空腹/餐前血浆葡萄糖<110mg/dL(6.0 mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）†联合治疗应选用作用机制互补的药物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.新诊断T2DM患者血糖管理方案*TheGlobalPartnershipforEffectiveDiabetesmanagement对于新诊断糖尿病患者早期联合治疗控制血糖达标提出如下建议：诊断6个月内强化达标HbA1c<6.5%*；治疗3个月后,如果患者没有达到目标HbA1c<6.5%,*考虑联合治疗；诊断时HbA1c9%的患者，起始即给予联合治疗；作用机制互补的口服降糖药联合应用. *Orfasting/preprandialplasmaglucose<110mg/dL(6.0 mmol/L)whereassessmentofHbA1cisnotpossible. 1DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.糖尿病的胰岛素治疗胰岛素分泌和代谢基础分泌：24单位/天餐后分泌：24－26单位/天低血糖时(血糖＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟C肽:5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1分钟;C肽外周血浓度是胰岛素的5倍时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)正常2型糖尿病胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789a.m.p.m.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础胰岛素胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌*正常人胰岛素分泌呈双相性：第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,呈尖锐高峰曲线，持续5-10分钟后减弱。快速分泌相反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相葡萄糖进入细胞后，其代谢产物激活蛋白激酶，持续和增强胰岛素分泌，兴奋第二相胰岛素释放，即快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。延迟分泌相反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌2型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷FPG<8mmol/lFPG<12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰岛素(nmol/l)0.200–300306090120150180210240时间(分钟)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者*ThenaturalhistoryofType2diabetesisinevitabledeteriorationinbeta-cellfunction,ofteninassociationwithinsulinresistance,renderingitarelentlesslyprogressivedisorder.Earlyphaseinsulinsecretionbecomesprogressivelyreducedinamplitudeasbeta-cellfunctiondeclines,andthelatephaseisbothbluntedanddelayedinonset.Incontrasttothephysiologicalinsulinresponseinwhichinsulinpeaksjust30minutesafterfood,theinsulinpeakinType2diabetesisnotreacheduntil90-120minutesafterthemeal.Inindividualswithfastingglucoselevels>18mmol/l,theprandialinsulinresponseisnegligible.Lossoftheearlyphaseinsulinresponseresultsinexcessiveexposuretopostprandialglucose.Thishasbeenshowntohavetoxiceffectswithbothshortandlong-termconsequences.fmol/l–60060120180240300服糖后时间603045血浆胰高糖素–60060120180240300血浆胰岛素01202402型糖尿病患者正常人早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖–600601201802403008内源性葡萄糖生成412–60060120180240300服糖后时间5101520血浆血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖胰岛素使用适应证（1） 1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病(如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等胰岛素治疗的适应证（2） 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗2型糖尿病胰岛素强化（生理性）治疗方案 恢复胰岛素早期分泌 模拟正常人生理性胰岛素分泌模式2型糖尿病胰岛素强化（生理性）治疗方案 三餐前注射短效胰岛素或速效胰岛素类似物＋睡前NPH或长效胰岛素 胰岛素泵胰岛素强化治疗适应症 主要适应症 1型DM 妊娠DM 2型DM---新诊断的2型糖尿病，血糖显著升高者口服降糖药继发失效简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可强化治疗胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40～50单位；多数病人可从每日18～24单位。国外主张1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重胰岛素强化治疗一日量分配早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小 RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20% 长效胰岛素：先从10单位起始，逐渐加量，一般不超过全日用量的50%。 口服药联合胰岛素治疗 二甲双胍无禁忌症时，可联合任意胰岛素治疗方案新诊断2型糖尿病，血糖显著升高，为提高患者顺应性，肥胖者首选联合长效或中效胰岛素，即使尿酮体阳性（患者一般情况可）餐后血糖升高明显者，短效或速效胰岛素联合二甲双胍（1日3次、2次或睡前）消瘦者在联合磺脲类效果不佳的情况下，可加用可同时联用噻唑唍二酮类口服药联合胰岛素治疗 拜糖平应用胰岛素治疗后，餐后血糖仍高的患者，特别是进食碳水化合物较多者、肥胖者解决皮下胰岛素吸收与胃肠道葡萄糖吸收不同步的问题联合胰岛素强化、预混胰岛素及中效、长效胰岛素均可可同时联合长效促泌剂或噻唑唍二酮类口服药联合胰岛素治疗 磺脲类格列美脲可联合多种胰岛素治疗方案，尤其胰岛素用量显著偏大者。可单独，也可联合二甲双胍或噻唑唍二酮类其他长效磺脲类：达美康缓释片、格列吡嗪控释片短效：糖适平，适宜联合基础胰岛素口服药联合胰岛素治疗 格列奈类典型联合方案：三餐前服用诺和龙，注射1次长效胰岛素或睡前中效胰岛素预混胰岛素治疗时，根据餐后血糖调整服用的次数及剂量单纯胰岛素强化方案不佳时，一般不作为首选。在联用了二甲双胍或噻唑唍二酮类或长效促泌剂后，仍然达不到血糖良好控制时，可加用，一般仍联合二甲双胍或噻唑唍二酮类口服药联合胰岛素治疗 噻唑唍二酮在联合胰岛素治疗时，一般不单独使用，常联合二甲双胍在联合胰岛素治疗时，尤应该注意患者的体重、有无水肿可联合速效促泌剂如诺和龙，长效促泌剂格列美脲，这两种药没有增加体重的风险**口服开始2.5mg，早餐前或早餐及午餐前各1次，轻症者1.25mg，一般用量为每日5～10mg，最大用量每日不超过15mg。**长期大量地服用格列本脲，最终会造成病人的低血糖和肾病，甚至导致死亡。* 与其它磺脲类药物的作用位点不同，亚莫利®是与胰腺β细胞膜上的磺脲类受体的65KDa亚单位相结合。 而传统的磺脲类药物则是与磺脲类受体140KDa亚单位相结合。 由于与受体结合的部位不同，因此亚莫利®与受体结合与解离的速度也与传统磺脲类药不相同。*亚莫利®的非胰岛素受体依赖的外周作用机制： 胰岛素信号传导有：一、MAPK途径，即丝裂原活化的蛋白激酶途径。主要促进细胞的增生和活化；二、PI-3激酶途径，主要与代谢有关；而GPI－PLC（糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C）途径，与亚莫利®的作用比较密切。 这是亚莫利拟胰岛素作用的示意图。 首先，亚莫利®插入脂肪和肌细胞上的DIGs/Caveolar区，从而激活GPI-PLC，GPI-PLC通过脂解作用GPI脂质/蛋白部分释放；从而使DIGs/Caveolar区的成分重新分布，non-RTK分离出来并迁移至非DIGs区，激活胰岛素受体后途径，发挥类似胰岛素一样的生物学效应。 Caveolae：一些小的球状/烧瓶状的细胞膜内陷结构，存在于脂肪细胞、肌细胞、上皮和内皮细胞；这些细胞膜的亚室或微区域在细胞转运过程（跨细胞、胞饮、入胞、胆固醇流动）和跨膜信号传导（“Caveolae信号假说”）中具有重要的作用。 Caveolin：一种特异表达于Caveolae上的蛋白质。 DIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolae分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。 IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶B GSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4；non-RTK：非受体酪氨酸激酶 GPI蛋白：糖基磷脂酰基醇锚定蛋白；GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C * 除了生理性胰岛素分泌作用外，亚莫利®还有胰腺以外的降血糖作用，或称为非胰岛素依赖的降糖作用，其中包括周围组织对胰岛素敏感性提高等。 2型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往失敏，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，葡萄糖转运子GLUT4的移位是其重要步骤。 GLUT4能否从脂肪细胞内的低密度微粒体转移到浆膜上要决定于其磷酸化状态。GLUT4的磷酸化可以使它转移到胞内。在胰岛素抵抗的情况下，GLUT4的磷酸化明显增多，其向胞膜表面的移位也降低了。 亚莫利®可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。* 亚莫利®在促胰岛素分泌作用方面，还具有其特殊性，即亚莫利®的生理性胰岛素分泌是依赖于血中葡萄糖的浓度。 DelGuerra等研究了格列美脲对人体胰岛细胞的作用。将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养。 在每一葡萄糖浓度下，评介0、1、10、100mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应。 葡萄糖浓度的增加会引起胰岛素输出的显著增加（放大2～3倍），格列美脲浓度的增加会使胰岛素分泌增加 我们同时也可以看到，当葡萄糖浓度低时，格列美脲引起的胰岛素分泌则相应减少。即使增加格列美脲浓度，胰岛素分泌也没有显著增加。这也就可以解释为什么亚莫利较其它磺脲类药物较少发生低血糖反应。* 当血糖浓度为5mmol/L时，格列美脲强烈刺激细胞释放激素，所形成的胰岛素分泌呈双相：8分钟内胰岛素分泌迅速升高达到顶峰(215.8020.92µU/ml)，继而进入第2时相，在格列美脲输注停止后（时间点24分钟）胰岛素继续分泌4分钟；然后胰岛素分泌逐渐回复到基础水平。 当血糖水平从5mmol/L升高到8.33mmol/L时，同时又输注格列美脲后仍出现典型的双相型胰岛素分泌。 格列美脲恢复胰岛素的双相分泌也解释了格列美脲能快速降低餐后血糖，减少低血糖发生的原因。* 传统磺脲类药物主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，在降糖的同时，机体合成代谢增加，体重增加。然而，新一代的磺酰脲类药物亚莫利®，却能够轻易地降低体重，削弱了肥胖这一额外的危险因子。 对22,045例服用亚莫利®的２型糖尿病患者所进行的为期８周的非干预观察性研究中，亚莫利®治疗的患者体重不但没有增加，却反而下降，尤其是体重指数BMI较高的患者更为显著，且对于体重过轻的患者有增加体重的作用。*消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者＜2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率＜0.1%；并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。*与磺脲类药物结构完全不同作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好,食物吸收后低血糖发生率较低可以控制餐后血游离脂酸水平β细胞选择性较强单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合瑞格列奈可用于肾功能不全患者*化学结构，作用机理决定了诺和龙的药代动力学：诺和龙起效时间为0-30分钟，达峰时间为1小时，足见其起效迅速；诺和龙的半衰期也约为1小时，足见其代谢迅速。诺和龙这种快速吸收快速代谢的药理特点，确保患者在进餐时服用诺和龙可有效促进餐时胰岛素分泌的迅速增加；并且因为可以被较快地代谢，不在体内蓄积，而使两餐间无药物的持续刺激作用，胰岛素分泌恢复到餐前空腹水平。从而模拟出生理性的胰岛素分泌应答。*比较各种磺脲类药物与诺和龙的药物代谢途径可见，诺和龙基本不经肾脏排泄，这也是诺和龙在肾功能不全的患者可以安全使用的主要原因。*根据大量临床试验和医生经验总结出了以上的用药方法，需要注意的是以上用量是我们推荐的起始剂量，医生可根据具体情况适当增减药量。诺和龙的最大剂量为：4mg/次，16mg/日。 **降糖机制：胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低*单独应用极少引起低血糖，一旦发生低血糖应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。*噻唑烷二酮衍生物是在20世纪70年代筛选降脂药的过程中发现的。在20世纪80年代合成了许多含有格列酮结构的衍生物并评价其作用，最终被批准临床使用的有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。曲格列酮第一个上市，然而，使用该药可导致罕见的特异性肝毒性，并可进展为肝衰竭和死亡，因而曲格列酮在2000年3月被撤出市场。罗格列酮和吡格列酮在1999年中期被批准用于2型糖尿病的治疗。*PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。*噻唑烷二酮类(TZD)与PPARr结合后,激活PPARr-RXR(视黄醇X受体)复合物，与DNA的的特定反应位点结合，启动与胰岛素敏感相关的基因转录，既增加葡萄糖转运子4（GLUT4）、脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸结合蛋白（aP2）脂蛋白脂酶（ENZ）等物质的蛋白合成。从而增加葡萄糖和脂肪酸的摄取。*39Thetraditionalstepwiseapproachaimsprimarilytocontrolacutesymptoms.Dietarymeasuresandexercisearenotusuallysufficienttocontrolglycemiabeyondthefirstyearoftherapy.IfmonotherapywithanOAD(oralanti-diabetic)provesinadequate,combinationtherapyisusuallystarted.Ifthisalsoprovesunsuccessful,conversiontoinsulinisthenextstep,eitheraloneorincombinationwithanoralagent.Inthemajorityofcases,thestepwiseapproachdoesnotleadtosustainedcontrol.Manyphysiciansintensifytreatmentonlywhensymptomsofpoorglycemiccontrolbecomeapparent,ratherthanwhenglycemictargetsarenotreached.CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.*40Theearly,aggressiveapproachtotype2diabetesmanagementavoidstheriskofearlytreatmentfailurebyadoptinganintensivetherapeuticstrategyimmediatelyupondiagnosis.Combinationsofagentswithcomplementarymodesofactiontargetingthedualdefectsunderlyingtype2diabetes(insulinresistanceand-celldysfunction)aremostlikelytosupporttight,long-termglycemiccontrol.Furthermore,combinationtherapywithOADs(oralanti-diabetics),shouldbeconsideredearlierintheregimentoprovideadditionalglycemiccontrol.CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.**联合应用的剂量问题*TheGlobalPartnershipforEffectiveDiabetesmanagement对于新诊断糖尿病患者早期联合治疗控制血糖达标提出如下建议：诊断6个月内强化达标HbA1c<6.5%*；治疗3个月后,如果患者没有达到目标HbA1c<6.5%,*考虑联合治疗；诊断时HbA1c9%的患者，起始即给予联合治疗；作用机制互补的口服降糖药联合应用. *Orfasting/preprandialplasmaglucose<110mg/dL(6.0 mmol/L)whereassessmentofHbA1cisnotpossible. 1DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.*正常人胰岛素分泌呈双相性：第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,呈尖锐高峰曲线，持续5-10分钟后减弱。快速分泌相反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相葡萄糖进入细胞后，其代谢产物激活蛋白激酶，持续和增强胰岛素分泌，兴奋第二相胰岛素释放，即快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右。延迟分泌相反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌*ThenaturalhistoryofType2diabetesisinevitabledeteriorationinbeta-cellfunction,ofteninassociationwithinsulinresistance,renderingitarelentlesslyprogressivedisorder.Earlyphaseinsulinsecretionbecomesprogressivelyreducedinamplitudeasbeta-cellfunctiondeclines,andthelatephaseisbothbluntedanddela