美金刚的作用机制及临床研究PPT

美金刚的作用机制和临床研究山东大学第二医院毕建忠阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制美金刚的神经保护作用美金刚的临床研究阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制记忆的形成需要海马环路的激活长时程增强强刺激谷氨酸能突触激活NMDA受体突触的可塑性,LTP学习和记忆长时程增强(LTP)代表记忆形成时的突触变化谷氨酸脑中含量最多的兴奋性神经递质(70%神经元表达谷氨酸受体)所有细胞都含有谷氨酸谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知过度激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导LTP的关键NMDA受体AMPA受体Ca2+NMDA受体激活调节信号传导水平信号传导信号调节NMDA受体的作用NMDA受体活化是形成LTP所需要的Danyszetal2000Mg2+GlutamateCalciumAMPA受体突触前神经元突触后神经元NMDA受体Na+[Ca2+]NMDA受体AMPA受体谷氨酸镁+-+Na-+Ca2+Ca2+水平Ca2+通过NMDA受体内流需要谷氨酸的结合和神经元的去极化正常谷氨酸能神经传导–I静息状态下的神经元1.在静息状态下，突触后神经元是处于极化状态的，Mg2+离子则阻断NMDA受体的阳离子通道2.突触后神经元的细胞内Ca2+离子水平是低的3.突触后神经元未接收到信号，所以背景噪音是低的Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸NMDA受体Mg2+阻断离子通道突触间隙突触前神经元突触后神经元背景噪音低噪音突触活化从突触前神经元释放的谷氨酸导致突触内的一过性浓度升高由于非NMDA谷氨酸受体的活化，突触后细胞膜变为去极化状态去极化使Mg2+离子以电压敏感性作用的形式离开NMDA受体Ca2+流入突触后神经元细胞内细胞内信号转导瀑布被启动正常谷氨酸能神经传导–II142523Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号mM[谷氨酸][Ca2+]在存在背景噪音的情况下检测到信号；足够的信燥比诱导LTP形成阿尔茨海默病的谷氨酸学说谷氨酸系统尤其是NMDA受体的过度激活兴奋毒性神经元死亡突触可塑性受损引起认知功能下降在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用Mülleretal1995谷氨酸摄取减少谷氨酸释放增加膜电位降低丧失Ca2+稳态能量不足Ca2+作为第二信使Ca2+作为一种细胞死亡的调节剂谷氨酸作为一种生理功能调节剂谷氨酸作为一种兴奋毒素谷氨酸–由神经递质变为神经毒素AD的谷氨酸能传导–I持续的病态活化静息状态下突触间隙的谷氨酸水平升高突触后细胞膜部分去极化一些Mg2+离子离开NMDA受体通道Ca2+离子流入突触后神经元不适当的信号转导瀑布产生“背景噪音”132425Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸[Ca2+]µM[谷氨酸]部分去极化导致背景噪音升高噪音AD的谷氨酸能传导–II不能检测到突触信号由突触前神经元释放的谷氨酸可导致突触内的谷氨酸浓度一过性升高。已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化。Ca2+离子经离子通道的内流增加。突触后的Ca2+离子浓度进一步升高，但是却不能在已经升高的背景水平下检测到信号，由此影响到LTP的形成。12243Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸噪音信号[Ca2+]mM[谷氨酸]背景噪音增加使信号检测的功能出现异常(信噪比不足以突出信号)持续升高的Ca2+离子水平使神经元变性用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导–I美金刚对持续病态激活状态的保护美金刚与NMDA受体通道结合，并将其阻断2.病理状态下未受控制的突触前谷氨酸持续释放3.微摩浓度的谷氨酸导致突触后去极化受限4.这样的作用不足以让美金刚离开NMDA受体通道5.NMDA通道在静息状态下仍处于阻断状态332451Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚µM[谷氨酸]美金刚降低背景噪音噪音噪音美金刚使突触信号检测恢复谷氨酸的释放导致突触内的谷氨酸水平一过性升高（微摩级）已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化美金刚从离子通道上一过性脱离Ca2+离子流入突触后神经元内升高的Ca2+离子水平启动信号转导瀑布，促进LTP形成，缓解痴呆症状噪音噪音122345Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚信号信号[Ca2+]mM[谷氨酸]信号可被检测到，突触变形性恢复，学习和记忆形成。用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导–II阿尔茨海默病正常状态阿尔茨海默病+美金刚美金刚的抑制作用为电压依从性美金刚的非结合作用产生最佳抑制动力学美金刚减少NMDA受体信号传导的干扰，而非信号本身美金刚的作用机制–总结美金刚是一种电压依赖性、中亲和度、非竞争性NMDA受体拮抗剂在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+通过NMDA受体内流增加，从而产生“背景噪音”,持续升高的钙离子水平还会导致神经变性在病理状态下，美金刚可以防止Ca2+离子经NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。但是由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下受体激活可不受其影响美金刚的神经保护作用-淀粉样蛋白炎症代谢性应激自由基Tau蛋白磷酸化…NMDA受体细胞死亡谷氨酸可能参与各种刺激总合所致的神经毒性细胞存活Willardetal,(2000)Exp.BrainRes.134,58-65美金刚皮下注射20mg/kg/day%皮质ChAT活性降低-25-20-15-10-505*p<0.002*ControlLPSLPS+memantine在脑慢性炎症模型中，美金刚保护胆碱能神经元美金刚减少小胶质细胞的活化LPSLPS+memantineControlLPSLPS+memantine在APP/PS1转基因小鼠，美金刚减少淀粉样蛋白沉积新目标识别试验APP/PS1tg斑块染色APP/PS1tg+memantineWisniewskietal.ICAD2006NGFAb胆碱能缺乏tau蛋白磷酸化2月4月6月8月学习缺损(目标识别试验)出生AD11小鼠出现进行性神经变性的表现，类似阿尔茨海默病0100200300400WTAD11AD11+memantinetau蛋白磷酸化**WTAD11AD11+memantine(AT8Ser202/205)美金刚减轻AD11小鼠tau蛋白磷酸化用美金刚治疗1年后，病人脑脊液中磷酸化tau蛋白减少11AD门诊患者(MMSE4-23)Aβ42和总tau蛋白(t-tau)无改变磷酸化tau蛋白减少(p-tau181)Gunnarsonetal2006ICAD磷酸化tau蛋白显著减少，从124(104-150)ng/L降至104(90-131)ng/L(p=0.018)对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经元有保护作用对慢性神经炎症对胆碱能神经元的效应有保护作用，并抑制小胶质细胞的活化减少A在APP/PS转基因动物的沉积减少AD样模型tau蛋白的磷酸化美金刚的神经保护作用美金刚的临床研究阿尔茨海默病的病程演进正常MCI轻度中度重度NINCDS/ADRDADSM-IV痴呆CDR=0=0.5=1=2=3MCI–轻度认知功能障碍CDR–临床痴呆评分AD症状进展051015202530123456789MMSEYearsBADL=基本日常生活能力.ModifiedfromFeldmanetal.ClinicalDiagnosisandManagementofAlzheimer’sDisease.1sted.1998.健忘短期记忆丧失反复提问爱好、兴趣丧失应用工具能力受损命名不能认知缺陷进行性发展失语执行功能障碍基本日常生活能力受损护理改变激惹睡眠改变完全依赖：穿衣、进食、洗澡MCI轻度AD中度AD重度AD轻度主观症状客观记忆丧失功能正常在AD病程中日常生活能力(ADL)丧失Galaskoetal,19972520151050MMSEscore功能进行性丧失最佳（独立）行为丧失25%75%赴约打电话获得食物/零食独自旅行使用家居用品发现个人物品选择衣服穿衣打扮维持爱好处理垃圾清理桌子行走进食日常生活能力(ADLs)1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究MRZ-9605(USA)ReisbergB,DoodyR,StofflerA,etal.NEnglJMed.2003;348(14):1333-41.2.美金刚治疗中重度AD的开放性扩展期研究MRZ-9605(USA)Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile3.美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者疗效研究MEM-MD-02(USA)TariotPN,FarlowMR,GrossbergGT,etal.JAMA.2004;291(3):317-24.1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究研究MRZ-9605(USA)研究设计目的：美金刚在中到重度AD患者中的疗效和长期耐受性设计：28周的多中心(美国32中心)、固定剂量、随机双盲、安慰剂对照平行研究Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003AD患者n=252完成研究n=84(67%)退出研究n=42(33%)安慰剂组n=126美金刚组20mg/dn=126完成研究n=97(77%)退出研究n=29(23%)28周28周患者的选择门诊患者，男性或已绝经的女性，年龄50岁痴呆的诊断:阿尔茨海默病(DSM-IV)很可能阿尔茨海默病(NINCDS-ADRDA)严重程度:MMSE3–14分GDS分级5或6FAST分级6a过去12个月内的CT或MRI扫描结果符合AD诊断Reisbergetal2003疗效指标总体状况终点(CIBIC-plus)功能状况终点(ADCS-ADLsevinventory)认知功能评估(SIB)行为评估(NPI)MMSE,GDS,FAST痴呆资源利用(RUD)Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003临床疗效-总体状况变化CIBIC-plus平均分,OC分析安慰剂美金刚20mg/d*p=0.033.63.84.04.24.44.64.85.00481216202428周CIBIC-plus总体状况评分改善加重*n=126n=126n=107n=105n=97n=84Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003病人的总体状况在服用美金刚后衰退明显减缓临床疗效-日常功能ADCS-ADLsev评分变化-7-6-5-4-3-2-1010481216202428周ADCS-ADLsev分数差异改善加重*n=126n=119n=107n=117n=97n=84n=126n=106ADCS-ADLsev的评分变化,OC分析安慰剂美金刚20mg/d*p=0.003Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003患者日常功能的衰退也得到了缓解临床疗效-日常功能ADCS-ADLsev单项分析Doodyetal2004ADCS-ADLI各单项评分变化***Memantine20mg/dayPlacebo*p<0.05;p<0.10ImprovementWorsening-0.70-0.60-0.50-0.40-0.30-0.20-0.100.000.100.20吃饭散步上厕所洗澡打扮修饰穿衣打电话看电视交谈收拾桌子找东西做饮料倒垃圾外出独处开水龙头关水龙头开灯关灯ADCS-ADLsev单项评分变化ITT,OC临床疗效-认知功能SIB的评分变化Reisbergetal2003;H.LundbeckA/S,Dataonfile安慰剂美金刚(20mg/d)*p=0.002**p=0.0003-12-10-8-6-4-20240481216202428周SIB评分变化改善加重*n=126n=119n=107n=117n=96n=83n=126n=106**SIB的评分变化，OC分析美金刚明显缓解患者认知功能的衰退认知：SIB分类Schmittetal2002经过28周美金刚(20mg/天)或安慰剂治疗后，SIB分类子量表分数相对于基线的平均变化量，OC分析美金刚(20mg/天)安慰剂*p<0.05-5-4-3-2-10姓名定向视空间能力应用能力注意力语言能力定向力记忆力SIB分类子量表分数的变化**临床疗效-认知功能FAST的评分变化Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003-0.200.20.40.60.80481216202428周FAST分数差异改善加重*n=126n=107n=97n=84n=126n=106FAST的评分变化，OC分析安慰剂美金刚(20mg/d)*p=0.007临床疗效-精神行为症状NPI项目(事后分析,ITT,LOCF)Gauthieretal2004**Memantine20mg/dayPlaceboLSmeanchangeImprovementWorsening*p=0.05;p≤0.10-0.60-0.40-0.200.000.200.400.600.801.00妄想幻觉激越/攻击抑郁/烦躁不安焦虑欣快淡漠/不关心脱抑制易激惹/情绪易变异常动作行为夜间行为食欲/饮食改变妄想及激越攻击行为是困扰患者家属及看护者最主要的症状美金刚治疗可改善妄想症状、控制激越症状安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当109(87)106(84)出现Aes的患者数3(2)7(6)头晕7(6)7(6)大便失禁6(5)7(6)思睡17(13)7(6)尿路感染3(2)8(6)头痛9(7)9(7)跌倒4(3)9(7)呕吐3(2)10(8)厌食11(9)10(8)受到损伤4(3)11(9)幻觉10(8)12(10)腹泻10(8)13(10)失眠14(11)14(11)尿失禁40(32)23(18)激越安慰剂(n=126)n(%)美金刚(n=126)n(%)首选术语Reisbergetal,NewEnglandJournalofMedicine2003研究用美金刚治疗中重度AD患者可获得下述方面的显著改善：认知功能总体状况美金刚对下述行为症状有特殊改善作用妄想激越美金刚安全、耐受性好2.长期临床疗效MRZ-9605的24周扩展期研究长期临床疗效28周双盲研究MRZ-9605的开放性扩展期175名完成研究MRZ-9605的患者参加，在双盲期服用美金刚或安慰剂治疗的患者继续接受24周美金刚治疗（20mg/天）Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,DataonfileCIBIC-plus:平均分，OC分析Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile美金刚(20mg/天)安慰剂在安慰剂后应用美金刚改善加重3.43.63.84.04.24.44.64.85.0012284052周CIBIC-plus总体状况评分n=95n=79n=95n=95n=75n=80n=65n=74n=69n=80双盲期开放性扩展期由安慰剂改为美金刚治疗的患者,总体病情衰退速度较预期的衰退速度减慢ADCS-ADLsevOC分析Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile-12-10-8-6-4-2020412284052周ADCS-ADLsev总分相对于基线的变化n=80n=80n=95n=95改善加重n=95n=95n=80n=75n=80n=75n=66n=71双盲期开放性扩展期美金刚(20mg/天)安慰剂在安慰剂后应用美金刚由安慰剂改为美金刚治疗的患者,功能衰退速度较预期的衰退速度减慢SIBOC分析Reisbergetal2002;H.LundbeckA/S,Dataonfile-20-15-10-5050412284052周SIB相对于基线的平均变化量n=95n=79n=94n=95改善加重n=80n=80n=95n=80n=74n=75n=66n=70双盲期开放性扩展期美金刚(20mg/天)安慰剂在安慰剂后应用美金刚由安慰剂改为美金刚治疗的患者,认知衰退速度较预期的衰退速度减慢美金刚长期疗效总结美金刚(20mg/日)是对中度到重度AD患者有效的长期治疗美金刚可以减慢与AD相关的总体病情、功能和认知的衰退速度3.对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者加用美金刚后的临床疗效研究MEM-MD-02(USA)研究设计比较美金刚和安慰剂对已经接受稳定剂量多奈哌齐治疗的中到重度AD患者的疗效和安全性多中心（美国的37个中心）随机、双盲、安慰剂对照研究主要疗效指标SIB(认知)ADCS-ADLsev(功能,19项)CIBIC-plus(总体状况)NPI(行为)BGP(行为)Tariotetal2004患者的分配Tariotetal2004稳定剂量（5-10mg/d)的多奈哌齐患者n=404完成研究n=150中止研究n=51多奈哌齐+安慰剂组n=201多奈哌齐+美金刚组n=203*完成研究n=172中止研究n=3024周美金刚逐渐加量到20mg/d入组50岁以上符合NINCDS-ADRDA很可能AD诊断标准的门诊患者MRI/CT扫描符合很可能AD诊断MMSE总分在5到14分之间(包括5分和14分)接受多奈哌齐治疗已6个月以上退出研究Tariotetal2004美金刚组安慰剂组患者总数203*201退出30(14.8%)51(25.4%)退出研究的原因–不良事件–撤回同意书–违背–疗效反应欠佳–其他原因15(7.4%)8(4.0%)1(0.5%)1(0.5%)5(2.5%)25(12.4%)16(8.0%)5(2.5%)3(1.5%)2(1.0%)*一名患者在开始接受研究药物治疗前退出研究临床疗效-认知功能SIB的评分变化：Tariotetal2004MemantinePlacebo*p<0.05**p<0.01***p<0.001*********ImprovementWorseningn=198n=197n=197n=194n=190n=180n=185n=169n=181n=164n=171n=153-4-2024048121824周SIB分数的差异(±SEM)SIB相对于基线的变化，OC分析对已服用稳定剂量多奈哌齐的患者,合用美金刚后认知功能得到持续改善临床疗效-日常功能：ADCS-ADLsevTariotetal2004MemantinePlacebo*p<0.05**ImprovementWorsening**n=198n=197n=198n=195n=190n=182n=185n=170n=181n=163n=172n=152**-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.500.51048121824周ADCS-ADLsev分数的差异(±SEM)ADCS-ADLsev的评分变化，OC分析合用美金刚后病人日常功能的衰退也明显减缓临床疗效-日常功能：ADCS-ADLsev单项功能Cummings,vanDycketal2004***Memantine20mg/dayPlacebo*p=0.05;**p≤0.01****Worsening-0.35-0.30-0.25-0.20-0.15-0.10-0.050.00吃饭散步上厕所洗澡梳洗打扮穿衣打电话看电视交谈收拾桌子找东西做饮料倒垃圾外出独处开水龙头关水龙头开灯关灯LS相对于基线的平均变化量ADCS-ADLsev单项功能的评分变化,ITT,OC临床疗效-行为改善：NPI(ITT,OC)Cummings,Tariotetal2004NPI评分平均变化(SE)p=0.010p<0.001NPI量表交基线的评分变化PlaceboMemantine加重改善Weekn=197n=198n=186n=171n=175n=152-4-3-2-10123404812162024服用美金刚组患者的总体行为症状得到改善行为改善：NPI单项Cummings,Tariotetal2004*****MemantinePlacebo*p<0.05;**p=0.005;***p0.001*改善恶化-0.6-0.4-0.200.20.40.60.8妄想幻觉激越/攻击抑郁/烦躁不安焦虑欣快淡漠/不关心脱抑制易激惹/情绪易变异常动作行为夜间行为食欲/饮食改变较基线的平均变化NPI相对于基线变化，LOCF分析合用美金刚后，患者的攻击/激越及易激惹症状得到改善*在每个治疗组中的发生率均≥5%加用美金刚未增加不良事件的发生首选术语美金刚组(n=202)%安慰剂组(n=201)%有不良事件的患者总数7872激越糊涂跌倒流感样症状头晕头痛尿路感染尿失禁意外伤害上呼吸道感染周围性水肿腹泻大便失禁9.47.97.47.46.96.45.95.45.05.05.04.52.011.92.07.06.58.02.55.03.08.06.54.08.55.0Tariotetal2004小结对已经接受多奈哌齐稳定剂量已6个月以上的患者，合用美金刚后：完成此研究的患者数目显著增多患者的认知功能得到改善、减缓了日常功能的恶化总体行为症状得到改善，尤其表现在攻击/激越及易激惹症状美金刚合并AChEI治疗是安全，且耐受性好