青霉素G钾催化氧化制备青霉素G亚砜

青霉素G钾催化氧化制备青霉素G亚砜 中国抗生素杂志2003年7月第28卷第7期・391・ 文章编号:100128689(2003)0720391203 青霉素G钾催化氧化制备青霉素G亚砜的研究 张立杰1　李巍1　刘东志13　董庆敏2 天津300072;　　　　　　　　　　　　　　　(1天津大学化工学院,　 2河北省药物研究所,　石家庄050000) 摘要:　目的　研究青霉素G钾制备青霉素G(DEAD)与　　 30%H2O2组成的催化氧化体系。结果　:反应温度0～5℃下,投料比1∶115,双氧水浓度为30%,DE∶015,溶剂采用水+相转移催化剂,收率为4010%。　G,收率低于过氧乙酸氧化法,但不产生含酸废水。 :;　;　双氧水;　偶氮二甲酸二乙酯:R914.5　　　文献标识码:A 　　头孢菌素类抗生素的合成主要以青霉素G钾为 起始原料,先氧化成亚砜,后通过不稳定的次磺酸物扩环重排成脱乙酰氧基头孢菌素,再裂解成72氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(72ADCA),最后与不同尾基缩合而成。其中青霉素G钾的氧化是一步重要的工序,一般采用偏高碘酸及其钠盐、高碘酸及其钠盐、O3、间氯过氧苯甲酸单过氧邻苯二甲酸等作为氧化剂[1]。现今工业化生产主要采取过氧乙酸进行氧化反应。本课题组 曾对72ADCA的合成工艺进行了详尽的研究并对比了过氧乙酸氧化和双氧水直接氧化的优缺点[2,3]。由于过氧乙酸本身不稳定,同时会产生大量的酸性废水,对环境造成严重污染。相比较而言,双氧水成本低,易处理,尤其是无污染更符合环保的要求。故本文对双氧 ClCOOEt+NH2・NH2・H2OEtO2HNHCO2Et 1.1.2　青霉素G钾的氧化反应 　苯　 Cl2 水氧化青霉素G钾制亚砜的过程进行了进一步研究, 特别尝试了采用试剂偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)与30%H2O2组成的催化氧化体系,探讨加快反应速度, 提高转化率,实现双氧水直接高效氧化的可行性。1　实验部分 实验用青霉素G钾为工业品(纯度99%),其它试剂均为化学纯。使用GC26000型气相色谱仪对DEAD及其乙醇溶液进行分析。BIO2RADFTS3000红外光谱仪(KBr压片)进行结构分析。1.1　化学反应式1.1.1　催化剂DEAD的制备(刘学军,南开大学元素所1999年博士论文) 　Na2CO3　 95%EtOH EtO2HNHCO2Et EtO2=NCO2Et 1.2　催化剂DEAD的制备 在装有机械搅拌的500ml三口瓶中,加入1510g(0125mol)80%水合肼及125ml95%乙醇,将温度降至10℃以下,搅拌下滴加5415g(0150mol)氯甲酸乙酯(温)Na2CO3水收稿日期:2003204214 溶液(2615g,0125molNa2CO3溶于125ml水中)。滴加 完毕,将反应器壁上的沉淀冲下,继续反应30min,抽滤,沉淀水洗三次,得4110g白色粉末状固体,收率9218%(文献收率82%)。 将上述合成的白色粉末4110g和137ml苯、 作者简介:张立杰,女,生于1979年,在读硕士研究生。　　3通讯联系人。 ・392・ 137ml蒸馏水加入500ml三口瓶中,装上机械搅拌,导 青霉素G钾催化氧化制备青霉素G亚砜的研究　张立杰等 气管在冰水浴上冷却,并缓慢通入氯气,反应温度控制 在15℃以下,当反应物增重2110g左右,停止通氯气。继续搅拌反应,用分液漏斗分出苯层,水层用苯萃取(3×25ml),合并有机相,并用10%Na2CO3洗至中性,再用水洗两次,用无水Na2CO3干燥、蒸去溶剂、减压蒸馏,收集107～111℃/15mmHg的馏分,得2416g橙红色液体,收率6017%(文献收率83%),产品纯度为9214%。1.3　青霉素G钾催化氧化制备亚砜将1010g青霉素GDEAD酯和01化铵)。将3010241,控制反应温度0～5℃,3～4h后停止反应,此时反应液 　　Tab.1 NO.123456789 由开始的橙红色逐渐变成无色。 将得到的反应液置于冰水浴中,控制温度0～5℃,搅拌下加入0103mol/L的稀硫酸,使pH值缓慢下降,当溶液变成白色浑浊后,静置冰箱中过夜结晶,隔日进行过滤,将滤饼用冰水冲洗至淀粉2碘化钾试纸不显色。将产品真空干燥,,即为青霉素G亚砜2,我们设计了L9(34)DEAD进行了青霉素G钾的催,并通过正交实验考察青霉素G钾与双氧水投料比、催化剂的用量、双氧水浓度、溶剂的种类等因素对反应平均收率的影响,实验结果见Tab.1。 通过以上的极差分析可以看出,在青霉素G钾的 　　　　Orthogonalexperimentoftheinfluenceofthereactionconditionsontheyields PenicillinG/H2O2 1∶1.51∶1.51∶1.51∶2.01∶2.01∶2.01∶2.51∶2.51∶2.536.527.615.620.9 PenicillinG/DEAD 1∶0.21∶0.51∶0.31∶0.21∶0.51∶0.31∶0.21∶0.51∶0.329.133.117.515.6 ConcentrationofH2O2 30%40%50%40%30%50%50%30%40%35.628.515.620.0 Solvent50%ethanolEthanolH2O+PTSH2O+PTS50%ethanolEthanolEthanolH2O+PTS50%ethanol 23.916.739.222.5 Yield(%)42.535.131.944.623.414.90.040.95.9 Ⅰ/3 Ⅱ/3Ⅲ/3 Poor 催化氧化合成反应中,溶剂的选择、投料比及双氧水浓度均对反应收率产生较大的影响,因此选择合适的反应条件,对提高反应收率有重要意义。2.1　催化剂加入量的影响 DEAD与30%H2O2组成的催化氧化体系在将硫 的影响,选择青霉素G钾和DEAD摩尔比为1∶0104和1∶0120。由结果知,DEAD加入量太少,收率低;但加入 太多,会使生产成本加大。因此,我们初步确定了三个摩尔比,1∶012,1∶013,1∶015。实验表明,DEAD加入量在1∶015摩尔比时,收率较高。综合考虑生产成本及收率,选用1∶015为佳。2.2　溶剂种类的影响 醚氧化成亚砜的反应中,通过DEAD夺取H2O2中的H原子转变为EtO2HNHCO2Et,可以在很温和的条件下,高选择性的氧化硫醚,而对-OH、双键、醛无作用,且得到的产物易分离,这是一种控制硫醚氧化深度的较新颖的方法。反应中还可以加入少量ZnBr2,它与DEAD羰基上的氧进行配位,能够活化偶氮基上的氮 由于作为催化剂的DEAD只溶于甲醇、乙醇等有机溶剂中,而反应物青霉素G钾盐则在水中有更大的溶解度,因此正交实验中选用了三种溶剂∶50%乙醇、 乙醇、水+相转移催化剂(10g青霉素G钾加011g十六烷基三甲基溴化铵)进行催化氧化的研究。结果表明(Tab.1),以乙醇作溶剂反应时间短,反应液的颜色即由初始的橙红变为无色表明氧化反应结束,但产率较低,7号实验甚至没有得到产品。以50%乙醇(10g青 原子,利于亲核性的硫化物对其进攻,使反应加速。DEAD在反应中主要起两个作用:加快反应速度;提高 转化率。生成亚砜的机理可能如Fig.1。 在本实验中,探讨DEAD加入量对催化氧化反应 中国抗生素杂志2003年7月第28卷第7期・393・ Fig.1　　CatalyticreactionofDEADonsulfoetheroxidation 霉素G钾中加10ml50%乙醇)做溶剂,效果稍好于以乙醇作溶剂,收率最高可达421 5%,但经常伴有黄色 胶状产物的生成。而以水做溶剂在相转移催化剂存在的条件下反应效果最好,收率基本与以乙醇和水为溶剂的收率持平,但反应稳定性好,且产品无副产物生成,结晶无黄色胶状物。为此 ,我们初步选定的溶剂为水+相转移催化剂。2.3　双氧水浓度以及青霉素G钾与双氧水投料比的影响 这两个因素的正交实验极差相差不大,对反应平均收率的影响处在同一水平,其与平均收率关系如Fig.2、3。由图中可见,随着H2O2浓度的升高以及H2O2加入量的增大,亚砜的产率反而下降。可能的解 　　Fig.3　　Relationshipbetweentheconcentrationof H2O2andaverageyield 3　结论 释为:高浓度的H2O2以及大量的H2O2氧化能力增强,极易发生过氧化现象,生成青霉素砜,同时氧化反应进行剧烈,也会使反应物发生分解,最终的结果都是导致主产品产率降低。因此确定最佳浓度为30%;最佳投料比为1∶115。 采用DEAD催化氧化反应,通过正交实验得到最 佳条件为:反应温度0～5℃下,投料比1∶115,双氧水浓度为30%,青霉素G钾与DEAD的摩尔比为1∶015,溶剂采用水+相转移催化剂,收率为4010%。产物的红外谱图与亚砜品对照一致。通过以上的初步探讨可以看出,虽然DEAD催化双氧水的实验得到的收率不及常用的过氧乙酸氧化法收率高,但它不产生含酸废水,因此对其进行深入的研究,进一步探讨提高亚砜收率的反应条件将具有重要的理论价值和现实意义。 参考文献 [1]AlfredWC,NormanMH,JohnRE,etal.Penicillinsulfoxides andsulfones[J].JOrgChem,1962,27:1381 [2]LiuZD,QuHM,XiaoY,etal.Studyonthesynthesisof72 ADCAⅠ[J].ChinJAntibiot,2000,25(2):103 [3]LiuDZ,HeQ,LiYG,etal.Studyonthesynthesisof72ADCA 　　Fig.2　　Relationshipbetweenthemolarratioof penicillinG/H2O2andaverageyield Ⅱ[J].ChinJAntibiot,2000,25(3):178 (下转第402页) ・402・ 参考文献 傅里叶自解卷积红外光谱定量分析法测定阿奇霉素的研究　程存归 [4]FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsof azithromycininhumanserumandtissues[J].JAntimicrobChemother,1990,25(SupplA):73 [1]ChenXQ,JingYY.Newcompilationofmateriamedica[M]. Beijing:People′sMedicalPublishingHouse,1997:81 [2]ArthurLB,RonaldNJ,ClydeT.Invitroactivitiesof azithromycin(CP62,993),clarithromycin(A256268;TE2031),erythromycin,roxithromycin,andclindamycin[J].AntimicrobA2gentsChemother,1988,32:752 [5]NationalPharmacopoeiaCommitteeofPeople′sRepublicofChina. ThePharmacopoeiaofPeople′sRepublicofChina[S].Beijing:ChemicalIndustralPublishingHouse,2000:337 [6]WuJG.Technologyofrecenttransforminfraredspectra andits:andTechnologyDocu2HingTofamoxicillincapsulesby FTIR[J].ChinJAntibiot,2002,27(6):337 [3]PetersDH,FriedelHA,McTavishD.Azithromycin:Areview ofitsantimicrobialactivities,pharmacokineticpropertiesandclini2calefficacy[J].Drugs,1992,44:750 initstabletformulationby fourierself2deconvolutioninfraredspectroscopy ChengCun2gui (CollegeofLifeandEnvironmentalSciences,ZhejiangNormalUniversity,　Jinhua321004) ABSTRACT　Fourierself2deconvolutioninfraredspectroscopywasusedtodeterminetheazithromycininitstabletfor2mulation.Therelationshipbetweentheabsorbanceandthemasspercentageofazithromycinwaslinearinthefourierself2de2convolutioninfraredspectra.A=010116C+010278,r=019986.Theaveragerecoveryrateofazithromycinwas99125%,andRSDwas1171%.Thismethodwasasimple,rapid,reliable,andithasbeenprovedtobeaconvenientmethodforthedeterminationofazithromycininitstabletformulation. KEYWORDS　Azithromycin;　Determination;　Fourierself2deconvolutioninfraredspectroscopy (上接第393页) StudyonDEAD2catalyzedH2O2oxidationsofpotassiumpenicillinG ZhangLi2jie1,　LiWei1,　LiuDong2zhi1　and　DongQing2min2 　　　　　　　　(1SchoolofChemicalEngineering,TianjinUniversity,　Tianjin300072; 2HebeiInstituteofPharmaceuticals,　Shijiazhuang050000) ABSTRACT　TostudythemethodofpotassiumpenicillinGpreparation,asystemofDEAD2catalyzedH2O2oxidations wasemployedforoxidationofpotassiumpenicillinG.Theoptimumreactionconditionsofdiethylazocarboxylate(DEAD)2cat2alyzedH2O2oxidationsweredetermined.Resultsshowedthatwhenthetemperatureis0～5℃,theconcentrationofH2O2is30%,themolarradioofpenicillinG/H2O2is1∶115,themolarradioofpenicillinG/DEADis1∶015,waterandphasetrans2fercatalystwerechoosedassolvent,thefinalyieldofthereactionreached4010%. KEYWORDS　PotassiumpenicillinG;　Synthesis;　Hydrogenperoxide;　Diethylazocarboxylate(DEAD)