氟尿嘧啶类化疗药物

氟尿嘧啶类化疗药物5-氟尿嘧啶药理学在这类化合物中,尿嘧啶分子5位上的氢原子被氟原子取代,由于氟的原子半径和氢的原子半径相近,因而在代谢过程中不易分解,可在分子水平代替正常代谢物。这类化合物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸苷酸合酶（和叶酸生物代谢相关的酶TS）结合,导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使TS失活，从而抑制DNA合成,最后导致肿瘤细胞死亡。另一代谢产物氟尿三磷，可与RNA结合，阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA合成药理学特点细胞周期特异性药物，主要作用于S期首过代谢显著及亲脂性较低,治疗剂量与中毒剂量接近疗效不和剂量呈正相关，在375-500mg/m2区间可随剂量增效而不良反应不重药理学特点与生化调节剂醛氢叶酸钙（CF，LV）在体内被还原成甲酰四氢叶酸（CH2FH4），这些外源性的CH2FH4可促进FdUMP-TS-CH2FH4三联复合物的形成，加强对TS抑制，和氟尿嘧啶有协同作用，可增加疗效，但同时增加了其毒副作用。CF增效作用不和剂量呈正相关，200mg/m2最佳，给药2小时后达峰值与其他化疗药物的相互作用小剂量顺铂（6-20mg/m2）可作为5-Fu生化化调节剂，通过改变肿瘤细胞膜通透性，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进，活化叶酸代谢系统，增加CH2FH4浓度，使5-Fu抑制DNA合成作用增强。大剂量顺铂（60-80mg/m2）则与5-Fu互补性抑制DNA合成，5-Fu阻止DNA合成，顺铂破坏DNA结构和功能。与放疗的相互作用低剂量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放疗增敏的作用大剂量5-Fu其副作用可与放疗副作用叠加药代学特点口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注射T1/2约10-20min，肝胆循环的Tmax为30-90min大剂量时可通过血脑屏障主要由肝脏分解代谢，由尿排出约10-20%用法和用量（不间断持续静脉滴入)5-FU血浆清除半衰期短,仅15～30min,与癌细胞接触时间短,有显著的时间依赖性,将5-FU持续静脉滴入可保持恒定有效的血药浓度,持续杀伤不断增殖进入S期的肿瘤细胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。375-500mg/m2低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模式,可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反应少,不易耐药用法和用量(静脉推注Bolus)静脉推注5-FU主要作用于RNA不间断持续滴入与静脉推注Bolus结合400mg/m2Bolus继之以600mg/m2持续静脉输入时辰给药：夜间正常组织及细胞代谢减慢而肿瘤细胞代谢旺盛用法和用量（局部给药）腔内给药胸腹腔化疗1000mg/次，每周重复，共2-3周肝动脉灌注：1000mg/次瘤体内注射5-FU软膏外涂毒副作用及不良反应胃肠道粘膜炎：粘膜溃疡，腹泻发生时间：多为用药后5-7天骨髓抑制发生时间：平均粒细胞最低值在用药后10天，21天可恢复,别嘌呤醇可减轻皮肤甲床色素沉着手足综合征脱发肝肾功能损伤静脉炎（静脉给药）心绞痛，心肌梗死小脑共济失调药物相互作用西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加干扰素可增加胃肠道反应甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效氢氯噻嗪增强骨髓抑制华发林合用时，延长CT，需调整华发林用量不宜与阿司匹林合用用药时不宜饮酒卡培他滨Xeloda药理学该药在胸苷磷酸化酶(thymidinephosphorylase,TP)作用下转化为5-FU而发挥抗肿瘤活性。癌细胞增殖旺盛,核酸合成活跃,故TP在肿瘤组织异常增高,高于正常组织3～10倍.(选择特异性靶向化疗）同时TP与血小板衍化生长因子(platelet-derivedendothelialcellgrowthfactor,PD2ECGF)为同一物质,是促血管生长因子之一,能刺激内皮细胞生长和趋化,可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡,故希罗达可通过降低TP活性发挥抗血管生成效应。药代学特点口服1.5小时达血药峰值，过2小时，5-FU达到峰浓度食物会降低其吸收率及吸收程度，还推迟血药浓度峰值1.5小时95%以氟-丙氨酸形式从尿中排泄用法和用量口服单药1250mg/m2，Bid，连续两周，停一周，三周为一周期联合化疗1000mg/m2，Bid，连续两周，停一周，三周为一周期节拍化疗(metronomicchemotherapy),概念：是以某些常规化疗药物,采取小剂量(MTD的1/3～1/10)、高频率、持续性的给药方式,主要作用靶点为血管内皮细胞,抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖,从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低,患者依从性佳,不易引起肿瘤耐药,代表了肿瘤化疗一个新的走向。希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤：给予口服希罗达(每日2次,每次500mg)及塞来昔布(每日2次,每次400mg),4周为1个周期,连续服用至疾病进展为止。节拍化疗与放疗联合节拍化疗与放射治疗联用,一方面,可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起到协同抑制作用,并阻止放疗后由于VEGF、PDGF等生长因子表达增加所致血管再生,从而减少肿瘤内部血液供应,促进肿瘤细胞凋亡;另一方面,由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基,其疗效和肿瘤内部氧分压成正相关,而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常化,减少肿瘤血管的紊乱程度,提高肿瘤内部氧分压,从而增强肿瘤细胞对放射线的敏感性,提高肿瘤控制率。直肠癌患者行希罗达节拍化疗联步术前盆腔放疗毒副作用及不良反应手足综合征：手掌足底感觉迟钝疼痛和引起指端红斑，甚至发生溃疡中位出现时间：79天，范围：11-360天分度：1度，手足麻木，感觉异常，迟钝，麻刺感，无痛性肿胀或红斑2度，手足疼痛性红斑和肿胀3度，手足的湿性溃疡，脱销，水疱或严重疼痛(停药直至恢复正常或降至一度，再用时减量）毒副作用及不良反应胃肠道反应口炎感觉异常皮炎骨髓抑制心脏毒性药物相互作用口服抗凝药时，出血危险增加，调整剂量苯妥英合用时，增加苯妥英血药浓度，减量