药学论文米卡芬净在侵袭性真菌感染中的临床应用

药学米卡芬净在侵袭性真菌感染中的临床应用 米卡芬净在侵袭性真菌感染中的临床应用 米卡芬净在侵袭性真菌感染中的应用 刘开彦 文章编号:1005-2194(2009)12-1161-03 中图分类号:R5 文献标志码:A 提要:新型棘白菌素类抗真菌药物-米卡芬净因其作用机制独特、抗真菌谱广、抗真菌疗效可靠、安全性高等特点逐渐被临床医生所重视,在近年来的抗真菌预防和治疗领域发挥着越来越重要的作用。本文基于米卡芬净自身的药理学及药效学特性,引用近年来的相关研究,对其抗真菌疗效、药物经济学特点及其在特殊人群(包括儿童、老年人、肝肾功能不全者等)中的应用情况和药物间相互作用等问题进行了和综述. 关键词:米卡芬净;真菌;感染;抗真菌治疗 刘开彦,教授。现任北京大学血液病研究所副所长、北京大学人民医院临床药物试验机构副主任。兼任中华医学会血液病学分会秘书、中国医师协会血液医师分会常委兼总干事、中华医学会血液病学会造血干细胞应用学组成员、卫生部脐带血造血干细胞库专家委员会委员、北京市生物技术协会干细胞专业委员会副主任委员、卫生部输血委员会委员兼秘书长。《中华血液学杂志》、《中国实用内科杂志》、《中华内科杂志》等杂志编委。担任国家973项目、北京大学211及首都医学发展科研基金等多项课题负责人。近5年发表论著40余篇. 1 抗真菌药物概述 从20世纪五六十年代出现的制霉菌素、两性霉素B、灰黄霉素,到八九十年代的5-氟胞嘧啶、三唑类及两性霉素B脂质体,以及最新的棘白菌素类抗真菌药的问世,抗真菌药物经历了数次的更新换代,取得了突飞猛进的发展。两性霉素B一直以来都是抗真菌药物的金标准,但是由于明显的肾毒性而使其临床应用受到限制。三唑类是目前临床较为常用的抗真菌药物。氟康唑对念珠菌具有较好的防治效果,但是它对曲霉菌无效。尽管新型三唑类药物抗菌谱较前有所拓宽,但却面临着唑类交叉耐药的问题,并且与多种临床常用药物存在药物间相互作用,因而常常使其在临床的应用陷入窘境. 新一代抗真菌药物棘白菌素类具有独特的作用机制,主要通过抑制真菌细胞壁的必需成分1,3-β-D-葡聚糖合成而发挥抗真菌作用。由于人体细胞不存在细胞壁,因此它对人体细胞无明显毒副反应,安全性较高。自应用于临床以来,因其较广的抗真菌谱、良好的抗真菌疗效及突出的药物安全性逐渐赢得了临床医生的认可. 2 棘白菌素类抗真菌药物-米卡芬净 2?1 米卡芬净的研发史 1989年,日本科学家从大约6000个微生物发酵液样本中筛选出一种棘白菌素类脂肽FR901379,通过对其酰基侧链进行进一步改良得到了FK463。FK463在保留FR901379良好水溶性的基础上,抗真菌活性得到了提升,抗真菌谱得到了扩展,并降低了不良反应,此即为目前临床使用的米卡芬净. 2?2 米卡芬净的抗真菌活性 体外研究显示米卡芬净能够广谱覆盖多种念珠菌、曲霉菌及肺孢子菌,且具有强效抗真菌活性,对临床常见真菌分离株的最低抑菌浓度(MIC)值显著低于其他抗真菌药物。Espinel-Ingroff等检测了多个抗真菌药物(包括米卡芬净、卡泊芬净、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)对全球10637株念珠菌、1415株曲霉菌的体外抗菌活性,结果显示米卡芬净与其他抗真菌药物相比,无论是对念珠菌还是曲霉菌其MIC90值都是最低的。因此,相比于卡泊芬净和其他抗真菌药物,米卡芬净对念珠菌和曲霉菌均很敏感(表1). 2?3 米卡芬净的体内分布 米卡芬净在体内分布广泛,肺、肝、脾、肾、血液等器官和组织中均可存在,其中肺组织中浓度最高。Groll等[3]研究显示,接受连续8d米卡芬净0?5~2?0mg/(kg?d)静脉滴注的兔子中,其肺脏组织中浓度最高,其次为肝脏、脾脏和肾脏,脑组织中有微量存在,脑脊液中未发现。另一项大鼠实验结果显示,在米卡芬净1mg/kg静脉滴注1次后,肺组织中浓度最高,其次为肾脏、肝脏和血浆[4]. 2?4 米卡芬净的安全剂量 Sirohi等[5]在36例接受造血干细胞移植(HSCT)的成人癌症患者中对米卡芬净的药代动力学特性和最大耐受剂量进行了研究,结果显示米卡芬净8mg/(kg?d),静脉输注1h,持续用药7~28d,未发现剂量限制性毒性,表明尚未达到最大耐受剂量。这一研究提示米卡芬净具有较广的安全剂量范围,临床耐受性好. 2?5 米卡芬净与卡泊芬净比较 2007年报道一项有关米卡芬净和卡泊芬净疗效比较的大型多中心临床试验,结果显示,无论使用米卡芬净(199例)100mg/d还是150mg/d治疗念珠菌血症或其他侵袭性念珠菌病,其疗效均与卡泊芬净(188例)70mg/d或50mg/d治疗组相当,且3种治疗的药物安全性相似[6]. 2?6 米卡芬净与氟康唑比较 2004年发表的一项随机、双盲、多中心临床试验中共入选882例HSCT患者,分别给予米卡芬净(FK463)50mg/d(425例)和氟康唑400mg/d(457例)平均预防治疗18d(1~51d)后,结果显示米卡芬净预防中性粒细胞减少期间侵袭性真菌感染(IFI)的疗效显著优于氟康唑(米卡芬净与氟康唑有效率:80%对73?5%,P=0?025,图1),对侵袭性曲霉病预防的贡献最大(米卡芬净与氟康唑组发生曲霉病:1例对7例)[7]。2008年,Schonfeld等[8]对该研究进行了药物经济学分析,结果表明,米卡芬净预防治疗在72?4%的样本中节省了费用,而氟康唑仅在9?2%的样本中节省了费用;基础病例分析发现米卡芬净预防治疗组平均住院费用较氟康唑组节省3859美元。由此可见,米卡芬净是一种具有良好成本-效果比的粒缺患者IFI的预防用药. 图1 米卡芬净与氟康唑预防治疗HSCT患者IFI的疗效比较 2?7 米卡芬净在特殊人群中的应用 2?7?1 儿科患者 药代动力学研究显示,米卡芬净在儿科患者的药物清除率、体内分布容积、半衰期和曲线下面积(AUC)等指标与成人相似。因此,在日本和欧洲,米卡芬净被批准用于儿童,欧洲甚至批准用于新生儿,提示米卡芬净是一个相当安全的药物. 2?7?2 老年人 一项比较健康老年人与青年人的药代动力学研究显示,米卡芬净在老年人无论是AUC、药物清除率还是体内分布容积、半衰期及血浆蛋白结合率等都与青年人无明显差异,因此米卡芬净适用于老年人。经美国食品药物管理局(FDA)批准的米卡芬净说明书中对此做了明确阐述. 2?7?3 肝、肾功能不全患者 Hebert等[9]选择年龄、性别相匹配的中度肝功能不全患者和肝功能正常志愿者各8例,分别在1h内输入100mg米卡芬净进行比较,在调整体重参数后结果显示两组的Cmax和AUC差异无统计学意义;另外入选年龄、性别和体重相匹配的重度肾功能不全患者和肾功能正常的志愿者各9例,同样1h内输入100mg米卡芬净后进行比较,结果显示两组的Cmax和AUC差异无统计学意义。因此,米卡芬净美国说明书中指出:对于轻度到中度的肝功能不全患者及 轻、中度或重度肾功能不全患者均不需要调整米卡芬净的给药剂量. 2?8 米卡芬净的药物间相互作用 米卡芬净主要在肝脏代谢,但是肝脏P450同工酶并非其主要代谢通路,因此,经此通路代谢的药物与米卡芬净同时使用时不易发生药物间相互作用,无需调整剂量,如临床常用的免疫抑制剂他克莫司、环孢菌素,抗结核药利福平,抗病毒药利托那韦,抗真菌药物氟康唑等。而三唑类与经P450酶系代谢的药物合用时药物间相互作用明显,需减量或慎用甚至禁忌合用,如伏立康唑与他克莫司合用时,他克莫司剂量需减至原来使用量的1/3,与环孢菌素合用时,环孢菌素用量需减至原来的1/2. 综上所述,米卡芬净为新型棘白菌素类抗真菌药物,虽然在中国上市时间仅2年之余,但是经过大量临床研究和临床实践验证,米卡芬净用于侵袭性真菌感染的预防和治疗效果显著,药物安全性高,适用于各种年龄范围的患者以及肝、肾功能不全的患者,并且药物间相互作用少,临床使用方便,值得推荐. 参考文献略