2012.9中国上海—冻干粉针剂生产的质量控制

冻干粉针剂生产的质量控制 2012-09 1 冻干粉针剂介绍1 冻干粉针剂生产无菌保证的控制点2 生产过程中质量控制及应急措施3 实施GMP后的效果4 实施GMP后的效果4 1、冻干粉针剂介绍 冻干粉针剂是药物的一种制剂形式，是将药用成分及辅料，用注 射用水溶解后 配制成 定浓度的溶液 经除菌过滤分装于安瓿射用水溶解后，配制成一定浓度的溶液，经除菌过滤分装于安瓿 或管制瓶等容器中，在无菌密闭环境中将物料在低温下先行冻结 至其共晶点温度以下 凝结为固体后 在适当的真空度下逐渐升至其共晶点温度以下,凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升 温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统 中的冷凝器将水蒸汽冷凝 留下固体形态的疏松块状或粉末状药中的冷凝器将水蒸汽冷凝，留下固体形态的疏松块状或粉末状药 物而成的制剂。在使用时，需要加入溶媒（如水），将药物溶解 成溶液再用于注射或输液治疗疾病。成溶液再用于注射或输液治疗疾病。 注射用糜蛋白酶 注射用二丁酰环磷腺苷钙 冻干粉针剂的特点： 制成冻干粉针剂有效防止水溶液不稳定药物 的降解。1 的降解 工艺过程对药物成分的破坏程度最小，特别2 适用于对热不稳定的药物。 用注射用水配制且通过除菌过滤灌装 可以 2 用注射用水配制且通过除菌过滤灌装，可以 有效防止外来微粒的混入。3 制品为多孔结构、质地疏松、复水性好、复 溶迅速完全，便于临床使用。4 冷冻干燥后用真空或充氮密封消除了氧气对 药品的氧化作用，从而使药品的贮藏稳定性5 药品的氧化作用，从而使药品的贮藏稳定性 大为改善。 生产工艺流程图 2、无菌保证的控制点 人员 物料 转移 无菌操 作要求 转移作要求 生产工 环境生产工艺 培训 人员 更衣确认 物料 转移 无菌操 作要求 转移作要求 生产工 环境生产工艺 ¾经微生物专业知识、无菌操作的培训 ¾进入无菌灌装区的人员数量和频率的控制 ¾严格的更衣程序，手部与无菌衣表面微生物的监测 ¾操作习惯应减少对洁净区气流的干扰 ¾事先经过无菌操作的培训 ¾更衣的实践 ¾表面监控用在3次更衣程序¾表面监控用在3次更衣程序 频率： ¾初次受训者经3次更衣试验达标¾初次受训者经3次更衣试验达标 ¾合格人员每年重复一次更衣试验 ¾发现合格人员违反更衣程序时，应重复1-3次更衣试验 更衣合格： ¾证明受训人掌握了更衣程序 ¾更衣试验的程序正确¾更衣试验的程序正确 ¾3次试验的表面微生物结果在合格标准内 人员 储存于密闭 物料 转移 无菌操 作要求 容器中的传 递 转移作要求 A级保护下 的传递 生产工 环境生产工艺 2、无菌保证的控制点 人员 物料 转移 无菌操 作要求 转移作要求 生产工 一定的换气 次数和风速 环境生产工艺 动态的粒子监控 和微生物监测 原料药：控制微生物、细菌内毒素 内包装材料：清洗、灭菌、去热原 生产 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产 工艺 生产设备：在线或离线清洗灭菌 工器具：灭菌或消毒 消毒剂：除菌过滤 过滤器 完整性测试过滤器：完整性测试 进入无菌生产洁净区应用无菌的消毒剂消毒双手 应使用无菌工器具接触无菌物料 无菌操 缓慢和小心移动 无菌操 作要求 保持整个身体在单向气流通道之外 不得在产品上游方向进行无菌操作 每次接触物品后应对双手进行消毒每次接触物品后应对双手进行消毒 无菌生产洁净区内所有开、关门的操作应尽量避免用手 直接接触 避免交叉污染直接接触，避免交叉污染 原辅料 冻 干无菌灌装药液配制 包装 3、生产过程中质量控制及应急措施3、生产过程中质量控制及应急措施 原辅料 1、原辅料的购进均按GMP要 求把关 供应商保持稳定求把关，供应商保持稳定。 质量 控制控制 2、按批检查微生物限3、对供应商实行动态 度、细菌内毒素，并确 保物料的储存条件。 3、对供应商实行动态 管理，关注供应商内 部变更可能对产品质 量的影响。 1、供应商的确认及变更均应进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。 2、对关键物料的供应商确认时应重点评估供应商的无菌保证体系，考察其生产 过程对微生物、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。 3、对供应商提供的原料药进行年度质量回顾分析，以评估质量状况。 对有质量不良趋势的供应商： （1）、增加现场检查的频率。 （2）、更严格的抽样。 物 供 全（3）、暂停物料的供应，重新进行全面的质量评估。 4、建立物料的质量内控标准：增加有关物质、微生物限度、细菌内毒素等相关 项目的检查项目的检查。 5、签订质量协议。 案 例 注射用糜蛋白酶所用的原料为公司原料车间生产的自制原料，原料车间生产所用的粗品则是 我们要重点审计的供应商 除了收集资质材料（营业执照 近两年权威机构的检验报告 许可证我们要重点审计的供应商。除了收集资质材料（营业执照、近两年权威机构的检验报告、许可证 、连续三批产品的自检报告等)，还要进行现场审计。除了检查现场和查阅各类文件、批生产 之外，还要对下列内容进行详细评价记录。之外 要对下列内容进行详细评价记录 （1）物料方面（起始原料的采购流程、批准程序和管理文件、储存与发放等）。 （2）生产管理（生产工艺流程、生产能力、人员配备、偏差与变更的处理）。 （3）质量检测实验方面（主要人员结构、检测设备、检验记录）。 （4）质量管理（质量管理的组织结构、管理体系、风险控制、文件与记录管理、过程监控等）。 （5）售后服务情况(客户投诉等) 等。 通过对粗品的源头控制来确保公司最终生产出来的产品的质量。2011年冻干粉针剂车间生产的注 射用糜蛋白酶的合格率是100%。 药液配制 避免残留污染采用CIP、SIP 液配制 原料药的微生物限度控制 避免残留污染采用 、 配液过程中过滤器完整性测试 配液过程中 的风险控制 配制过程中采用自动称量系统 配液结束后对药液品质的监 控（含量、PH） 采用合适的除菌过滤方式 进行药液微生物污染水平控制 风险控制： 9 加强人员的生产操作以及微生物知识培训。 9 为了避免残留污染以及人工操作带来的差错，配制系统采用CIP（在线清洗）、SIP  （在线灭菌）。包括：配料罐、储液罐、灌装缓冲罐及连接管道。 9 排污管道设计：排气、排污管道分开设置，防止交叉污染。排污管 设计 排气 排污管 分开设 防 交 污染 9 通过验证规定药液的储存温度、储存时间，从而控制药液的微生物污染水平。 9 清洗、灭菌后的工器具的存放和转运应避免二次污染，规定使用有效期。 9 加强配制过程的控制 确保配制过程的准确（中间体检测）9 加强配制过程的控制，确保配制过程的准确（中间体检测）。 质量控制点 ¾称量室对相邻区域保持相对负压，以减少粉尘对其它区域的污 染称量 染。 ¾称量室的粉尘污染的风险控制。（称量除尘系统） ¾称量室环境要求:C级洁净区 并定期进行监测 称量 ¾称量室环境要求:C级洁净区，并定期进行监测。 ¾原辅料进入称量室以前，对其原有的外包装进行清洁处理，对 用于 存放原辅料的容器进行灭菌处理，避免对物料造成污染。用于 存放原辅料的容器进行灭菌处理，避免对物料造成污染 ¾称量器具应有相应的计量精度并进行校验。每批原辅料称量前 检查称量仪器是否在校验有效期内，并用标准砝码进行校准，确 保称量仪器的准确性。 ¾原辅料的称量需进行复核，并贴上相应的标识。 称量由操作人、复核人、QA分别确认，确保称量 过程准确 生产至今未在称量环节发生偏差过程准确，生产至今未在称量环节发生偏差。 质量控制点 配制 ¾配液前检查，每批产品生产前对以下内容进行确认： 1、配液设备及工器具的清洁灭菌标识都在有效期内。 2、测试仪器已经过校验，并在使用状态。 3、确认所投原辅料的品名、数量。 ¾投入物料 确保配制顺序正确 投料顺序 方式 参数符合规定¾投入物料：确保配制顺序正确，投料顺序、方式、参数符合规定。 ¾工艺参数控制：溶解过程注意药液温度的控制，药液的溶解状态、 药液的中间体含量、pH、药液的可见异物、搅拌时间、速度等参数。 我公司有着严格的参数控制程序，现行工艺中制定的各项参数均经过验 证 若因设备变更涉及参数调整 需经过风险评估后重新进行验证证。若因设备变更涉及参数调整，需经过风险评估后重新进行验证。 质量控制点 ‡除菌过滤前药液微生物污染水平≤10CFU/100ml。 ‡过滤模式：采用双级过滤0.22μm除菌过滤。除菌过滤 ‡过滤器使用前后进行完整性测试，使用周期经过验证。 ‡过滤过程的压差、温度、流速、过滤时间的范围均经验‡过滤过程的压差、温度、流速、过滤时间的范围均经验 证，生产过程有任何出现偏离工艺规定的都进行记录并 调查。 ‡过滤器验证（细菌截留 析出物 兼容性等）‡过滤器验证（细菌截留、析出物、兼容性等）。 ‡可见异物、不溶性微粒检查。 无菌灌装 动态粒子监测 无菌灌装 在线浮游菌取样 2 3 日常监测 1 4 风险控制点 5 采用隔离操作 技术，最大限 度降低操作人 员对无菌灌装 的影响 采用自动进出料设备 来实现产品与人员隔 离 最大限度降低产离，最大限度降低产 品污染的概率 质量控制点 管制瓶的清洗、灭菌 1、通过设备确认来设定超声水浴温度、喷淋水压、压缩空气的压力、循环 次数 洗瓶速度 水压等参数 并在每批产品生产过程中进行监测记录 除菌过滤 次数、洗瓶速度、水压等参数，并在每批产品生产过程中进行监测记录， 确保洗瓶效果。 除菌过滤 2、空气及水的过滤器滤芯定时更换。 3、清洗后的管制瓶进行可见异物、不溶性微粒等检查。清洗后的管制瓶进行可见异物 不溶性微粒等检查 4、隧道烘箱定期确认和验证，保证灭菌效果。 5、灭菌过程的温度观察与记录。 质量控制点 胶塞的清洗、灭菌、转运 1、胶塞的可见异物和不溶性微粒的检查。 除菌过滤 2、细菌内毒素和无菌检查。 除菌过滤 3、贮存时间应经过验证。 4 胶塞的清洗 灭菌工艺经过验证4、胶塞的清洗、灭菌工艺经过验证。 5、清洗、灭菌后的胶塞存放和转运应避免二次污染。 质量控制点 1、灌装前准备：直接接触药品的设备部件应经过灭菌、检查洁净区的压差、计量仪器的 控制和校准等 无 控制和校准等。 2、灌装过程：设定灌装的速度和装量、灌装针头的调整、装量的调节与测定、落塞工位 的检查。 除菌过滤 无 菌 灌 的检查 3、无菌生产环境的保证是无菌药品生产的前提，悬浮粒子、沉降菌、浮游菌采用动态监 测的方式，悬浮粒子在线监测并设有报警装置。除菌过滤装 4、质量控制要点：灌装速度、药液的装量、可见异物、灌装时间等。 5、生产环境：B级背景下的局部A级。 6、定期对环境进行消毒。 7、无菌灌装过程所用的工器具、无菌衣均需经过灭菌后在验证有效期内使用，使用的消 毒液和清洁用水须经过除菌过滤毒液和清洁用水须经过除菌过滤。 8、加强员工在无菌操作和微生物知识方面的培训，避免不操作。对进入无菌室的人 员进行无菌衣和手套表面的监测。 采用隔离操作技术，能最大限度降低 操作人员的影响 并大大降低无菌生 灌装设备 操作人员的影响，并大大降低无菌生 产中环境对产品微生物污染的风险。 自动进出料设备可实现产品隔离生产自动进出料设备可实现产品隔离生产 ，在A级层流的保护下自动进行，最 大限度降低了污染的概率，保证了产 品的无菌要求。品的无菌要求。 联动灌装机 自动进出料设备（ 内置A级层流） 设备突发情况的应急措施 1倒瓶、爆瓶 措施：采取手套箱的形式操措施：采取手套箱的形式操 作，如必须进入时，将轨道 里的开门左右边的3倍针头 2 设备维修 里的开门左右边的3倍针头 灌装量的瓶子清除。 措施：如需较长时间开门 维修半敞口的工位，应将 药液先转移或清除，维修 后清洁消毒自净20min后，后清洁消毒自净20min后， 方可恢复生产。 在线环境监控设备 浮游菌取样口 粒子取样口粒子取样口 环境监测粒子超标的应急措施环境 测粒子超标的应急措施 静态超标 动态超标 连续超标 •暂停生产，检查该区域 送风、回风、排风情况； •暂停生产，查看视频录 像中人员操作及生产情 •尘埃粒子采样器情况 （传感器异常或硅胶管 泄漏）：用离线的粒子 检查、评估房间的完整 性； 检查尘埃粒子采 样器情况 回顾检查前 况、生产前静态数据； 检查该区域送风、回风、 排风情况 检查 评估 设备对比较，也可以在 原采样头上加过滤器看 在线设备数据是否恢复 为0来判断样器情况；回顾检查前 清场清洁情况；回顾前 3天相关数据。 排风情况；检查、评估 房间的完整性； 检查 尘埃粒子采样器情况等 为0来判断。 •送风、回风、排风情况： 从空调的风量、房间的 压差可以判断。3天相关数据。 尘埃粒子采样器情况等 等。 •评估房间的完整性：从压差或其他粒子测试点 的数据可以判断。 •高效泄露：用离线设备 进行扫描。 灌装过程中突发停电情况的应急措施 突然停电：突然停电： • 停电时间较长时清除设备上的 空瓶和已经灌装好的药液； • 将罐体内的药液密闭保存； • 视停电时间长短 重新进行风• 视停电时间长短，重新进行风 险评估，决定是否恢复生产。 质量控制点 冻干 1、冻干曲线的确定：共晶点的确定、产品预冻、一次干燥、解吸 干燥、保温等过程。 2、冻干工艺参数均经过验证。包括：冻干程序确认、冻干周期、 板层预冷温度、预冻温度、导热油进出口温度、冷凝器进出口温 度、板层温度、产品温度、保温温度时间、长保温温度时间、真 空度（箱体泄漏率）、崩解温度、共晶点、真空压塞压力。 3、冻干产品的检查要点：外观、装量差异、水分、复溶性、溶液 澄清度等。 4、冻干机采用CIP（在线清洗）、SIP(在线灭菌)。 自动化操作 解析干燥进箱前板层制冷 冷冻控制 进箱前板层制冷 一次干燥 箱体预抽真空 压塞 自动化操作 SIP在线灭菌在线灭菌 CIP在线清洁 冻干过程中突发情况的应急措施 / 突然停电、设备故障时：可用备用电池启动监视系统，视窗时时监控 样品状态样品状态。 / 预冻阶段断电：若断电时间较长，回温超过产品的共晶点,视窗观察/ 预冻阶段断电：若断电时间较长，回温超过产品的共晶点,视窗观察 样品性状部分溶化，则需要缓慢升温，等待产品全部溶化成液体后, 在重新开始预冻。若断电时间较短，回温没有超过产品的共晶点,则 恢复供电后,重新开始预冻。供 , 始预 / 升华及保温阶段断电：停止加热，关闭所有阀门，保持箱体真空度。 恢复供电后 前箱暂停升温 冷凝器制冷到-60℃ 开启真空泵恢复恢复供电后，前箱暂停升温，冷凝器制冷到 60℃，开启真空泵恢复 真空度,待真空稳定一小时后,可重新开始升温。 质量控制点 轧盖 1、 轧盖的局部环境要求：在C级背景下的A级送风环境。 2、铝盖的清洗、灭菌、干燥。 3、监测并剔除缺塞或移塞产品。 4、尽量避免人员对轧盖过程的干扰。 5、气密性试验。 工艺参数对比参数对比 执行2010年修订的 GMP后的工艺参数 为320个 主要增 执行1998年修订 的GMP时的工艺参 为320个，主要增 加了生产前的检查 确认、验证参数 数约为150个 通过参数控制生产后的产品，含量偏差减小。 101.0% 102.0% 含量趋势图 99.0% 100.0% 97.0% 98.0% 注：自生产过程执行2010年修订的GMP要求以来，生产过程中的各项环节 都严格控制，因此确保了产品的质量更加稳定，含量偏差均在±2%之间， 原为±3%至±4%原为±3%至±4%。 批生产记录修改情况批 产记录修改情况 ¾ 提高批生产记录设计要求。 ¾ 强化填写要求： 1、尽可能采用生产设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，使各类数据具有可追溯性。 2、批记录的填写及时、准确。2、批记录的填写及时、准确。 ¾ 新版批记录的特点 ： 细化整个生产过程的参数1、细化整个生产过程的参数。 2、增加清场清洁的检查和生产前设备参数的确认。 3、细化后工段的操作。 结束语 地址：中国上海剑川路1317号 邮编：200240 电话：021-64300590电话：021-64300590 网址：www.sbpc.com.cn