医学免疫学复习笔记

医学免疫学复习笔记 第一讲 绪论 免疫的概念:免疫(Immunity)机体对“自己”和“异己(非己)”识别、应答过程中所 产生的生物学效应的总和，正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性功 能。 免疫系统的三大功能:免疫防御(immune defence) 清除病原微生物及其他抗原。 免疫自稳(immune homeostasis) 清除损伤细胞或衰老的细胞。 免疫监视(immune surveillance) 清除突变或畸变的恶性细胞。 免疫的类型:固有免疫(innate immunity)也称为天然免疫或非特异性免疫，是机体抵 御病原体的第一道防线。种群在长期进化过程中逐渐形成的防御功能，乃经 遗传而获得，而并非针对特定抗原，亦称天然免疫。 特点:先天具有;无特异性;无记忆性;作用快。 主要组成:皮肤黏膜;局部分泌物质;吞噬细胞;NK细胞补体。 主要机制:物理屏障 皮肤粘膜/血脑/血胎屏障;化学屏障 皮肤与粘膜局部分泌抑菌和 杀菌物质;生物学屏障;非特异性效应细胞:中粒、单核/巨噬细胞、NK细 胞等;非特异性效应分子:补体、溶菌酶、细胞因子等。 适应性免疫(adaptive immunity)也称为特异性免疫或获得性免疫，由个体接触特定抗原产生，仅针对该抗原而发生的反应。个体接触特定抗原(决定基/位)而产生。仅针对该特定抗原(决定基/表位)而发生反应。后天获得;有特异性;有记忆性;作用慢而强;耐受性。 第二讲 抗 原 抗原(antigen，Ag)是指能与淋巴细胞抗原受体(TCR/BCR)特异性结合，刺激机体产 生特异性免疫应答，并与相应免疫应答产物(指抗体或致敏淋巴细 胞)在体内、外发生特异性结合反应的物质。 抗原的基本特性: 抗原性(antigenicity)抗原能够与其他所诱生的抗体或者致敏淋巴细胞特异性结合的能力。 免疫原性(immunogenicity)刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。 抗原决定基(antigenic determinant)抗原分子中决定抗原特异性的基本结构或化学基团， 也称为表位(epitope)。 交叉反应(cross reaction)某些抗原不仅可与其诱导产生的抗体(或致敏淋巴细胞)结合 并相互作用，还可与其他的抗体(或致敏淋巴细胞)发生反应。 胸腺依赖性抗原(thymus dependent antigen, TD-Ag) 指刺激B细胞长生抗体必须依赖 T细胞辅助的一类抗原。绝大多数蛋白质类抗原如各种病原微生物、血 细胞及血清蛋白等。由B细胞表位(半抗原)和T细胞表位(载体)组 成，绝大多数蛋白质抗原属此类。 胸腺非依赖性抗原(thymus independent antigen, TI-Ag) 指刺激B细胞产生抗体无需T 细胞辅助的一类抗原，常见有细菌脂多糖、荚膜多糖及聚合鞭毛素等。由 多个重复B细胞表位组成，可分为TI-1Ag和TI-2Ag。 决定抗原免疫原性的因素: 1、抗原的理化性质 分子大小:分子量多大于10KDa。 化学组成:蛋白质的免疫原性强于其他。 抗原表位的易接近性:抗原表面化学基团与细胞表面受体结合的难易程度。 物理性状:颗粒性强于可溶性的抗原。 2、抗原与机体的相互作用 异物性:取决于抗原与宿主的亲缘关系.异物性不是专指体外物质，而是以免疫系统胚胎期或淋巴细胞发育的微环境是否曾与之接触而决定。 进入机体的途径:皮内>皮下>肌内>腹腔>静脉; 剂量 机体的因素:遗传因素;年龄、性别和健康状况 抗原表位的分类:线性表位(linear epitope);构象性表位(conformational epitope);T细胞表位;B细胞表位。 第三讲 抗体 免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)1964年，世界卫生组织举行专门会议，将具有抗体 活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免 疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)。 抗体(antibody, Ab):是血液和组织液中一类糖蛋白，由B细胞接受抗原刺激活化增殖 分化为浆细胞所产生，是体液免疫的重要效应分子。 IgC区功能 : ADCC作用:Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用指表达IgG Fc 受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤靶细胞的作用。(穿孔素，颗粒酶等) 调理作用:IgG的Fc与中性粒细胞、巨噬细胞上的IgGFc受体结合，增强吞噬作用细菌特异性的IgG抗体可以其Fab与相应的细菌抗原结合后，以Fc与吞噬细胞或中性粒细胞表面相应的IgGFc受体结合，能过IgG 的Fab和Fc的桥联作用，促进吞噬细胞对细菌的吞噬。 介导?型超敏反应:IgE通过Fc与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgEFc受体结合，并使其致敏，若相同的变应原再次进入机体与致敏细胞表面特异性IgE结合，即可促使这些细胞合成和释放生物活性物质引起?型超敏反应。 免疫球蛋白的结构 CDR :Ig是大分子物质，由多个多肽链组成，有单体，多聚体形式。所有免疫球蛋白单体都具有由4条肽链组成的基本结构。两条轻链(1ight chain，简称L链)和两条重链(heavy chain，简称H链)。肽链之间通过二硫键和非共价作用力互相连接在一起。形成一“Y”字形结构。 免疫球蛋白的功能: 1.免疫球蛋白V区的功能: 主要是特异性识别、结合抗原。由于Ig有单体、二聚体和五聚体，因此结合抗原表位的数目也不同。Ig结合抗原表位的个数称为抗原结合价。 2.免疫球蛋白C区的功能 (1)激活补体 IgG1,3和IgM与相应抗原结合后，可因构型改变而使其CH2/CH3功能区内的补体结合点暴露，从而导致补体传统途径激活。IgG4、IgA和IgE与抗原结合后不能激活补体传统途径，但其凝聚物可激活补体旁路途径。 2)细胞亲嗜性 ( IgG与IgE抗体具有亲细胞特性，可通过其Fc段与表面具有相应受体的细胞结合，产生不同的生物学作用。 (3)调理作用 IgG与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与巨噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合而促进吞噬细胞对细菌等颗粒抗原的吞噬，此即抗体的调理吞噬作用。 (4)抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC) IgG与肿瘤或病毒感染的靶细胞结合后，可通过其Fc段与NK细胞、吞噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合，增强NK细胞和触发吞噬细胞对靶细胞的杀伤破坏作用，即产生ADCC效应。 (5)介导?型超敏反应 IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应IgEFc受体结合，而使上述免疫细胞处于致敏状态。当相同变应原再次进入机体与致敏靶细胞表面特异性IgE结合时，即可使之脱颗粒，释放组胺等生物活性介质引起?型超敏反应。 各类免疫球蛋白的生物学活性: 一、 IgG 1、 特性 (1) 单体形式存在; (2) 血清中含量最高，占血清 Ig总量的75%; 3) 半衰期最长，达 23天; ( (4) 分四个亚类: IgG1、 IgG2、 IgG3、 IgG4; 2、 功能 (1) 是机体抗感染的主要抗体(抗毒素、抗细菌、抗病毒); (2) 是唯一能通过胎盘的 Ig; (3) 能激活补体; (4) 能结合 F C 受体，发挥调理吞噬和ADCC效应等; (5) 参与某些自身免疫性疾病和?、?型超敏反应。 (二) IgM 1、特性 (1) 五聚体，分子量最大，又称为巨球蛋白; (2) 占血清 Ig总量的10%; (3) 半衰期短，约 5天; 2、 功能 (1) 合成最早，胎儿晚期即可合成——常用于诊断宫内感染; 感染后合成最早——常用于传染病的早期诊断; (2) 是体内重要的抗感染抗体，特别是有强大的抗菌作用; (3) 是 B 细胞表面的抗原识别受体之一( SmIgM ); (4) 天然血型抗体、类风湿因子属于 IgM ; (5) 参与某些自身免疫性疾病和?、?型超敏反应。 (三) IgA 1、分型:血清型 IgA ——单体 分泌型 IgA ( SIgA )——双聚体 2、SIgA 主要存在于唾液、泪液、初乳及粘膜分泌液中，是机体粘膜局部防御感染的重 要因素(抗细菌、抗病毒、抗毒素)。 (四) IgD 是 B 细胞表面的抗原识别受体( SmIgD )，是 B 细胞成熟的标志。 (五) IgE 1、合成最晚，含量最低，半衰期最短; 2、与肥大细胞、嗜碱粒细胞有很高亲和力，是参与 I 型超敏反应的主要抗体;参与抗寄 生虫免疫。 单克隆抗体:(monoclonal antibody, McAb)由一个始祖细胞分化、增殖所产生的遗传性 状完全相同的细胞群称为克隆(clone)。由一个克隆B细胞产生的、只作用于单 一抗原表位的高度特异性抗体称为单克隆抗体。 借助小鼠B细胞杂交瘤(hybridoma)技术，所制备的高度均一(属同一类、亚 类、型别)、单一特异性(仅针对特定抗定抗 原表位)的抗体。 单克隆抗体与常规抗体相比有如下优点: 1. 单一特异性，与一个抗原决定簇反应; 2. 可重复性，能够提供完全一样的抗体制剂; 3. 一经制出，可无限量地供应; 4. 生产单克隆抗体，不一定需要纯的抗原; 5. 能查出混合物中存在的用常规方法查不出的少量成分 第四讲 补体 补体(complement):补体是广泛存在于人和脊椎动物血清中，具有酶原活性的一组不稳 定球蛋白。因其是抗体发挥溶菌、溶细胞作用的必要补充条件， 故被称为补体(complement) 。 又因其是由30多种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系 统，故称为补体系统。 补体激活的三条途径的过程: 经典激活途径(classical pathway)指主要由C1q与激活物结合后，顺序活化C1r、C1S、C4、C2、C3，形成C3转化酶(C4b2b)与C5转化酶(C4b2b3b)的级联酶促反应过程。 MBL(mannan-binding lectin)途径指由血浆中甘露糖结合凝集素直接识别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3形成和经典途径相同的C3和C5转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。 旁路途径(alternative pathway)指由B因子、D因子和备解素参与，直接由微生物或外源异物激活C3，形成C3和C5转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。 补体的功能:补体系统的功能可分为两大方面:补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应;补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。 1.C5678(9)n 细胞毒作用，溶菌、杀菌:补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。 在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，可明显增强抗体对病毒的中和作用;在没有抗体存在时，补体也可对病毒产生溶解灭活作用。 2.C3b,C4b 调理吞噬作用:又称促吞噬作用，补体和抗体均具有调理作用。在 吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段(C3b/C4b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。 3.免疫黏附作用:细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体(CRI)的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。 4.炎症介质作用:C3a，C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用。 C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。 第五讲 细胞因子、白细胞分化抗原、黏附分子 细胞因子(cytokine, CK):是一种主要由参与固有免疫和适应性免疫应答的细胞合成分 泌的小分子蛋白质,能调节细胞生长,分化成熟,功能维持和免疫 应答;参与炎性反应,创伤愈合和肿瘤消长等. 白细胞分化抗原 ( leukocyte differentiation antigen, LDA):是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面标志,多属跨膜糖蛋白,分为膜外区、跨膜区、胞质区。 细胞因子作用的共同特点: 一、 理化特性 绝大多数分子量为2.5×104糖蛋白。 多以单体形式存在，少数为二聚体(如IL-12)或三聚体(如TNF)。 多数编码基因为单拷贝基因,并由4~5个外显子和3~4个内含子组成. 二、产生特点 多源性和重复性:一种细胞可产生多种不同的细胞因子.如单核巨噬 细胞可 以产生IL-1、6、8、10、TNFGM- CSFIFN-γ及TGF-β等.多种细胞在不同 条件下亦可分泌同一种细胞因 子,如IL-l主要由单核-巨噬细胞产生，B细胞、 NK细胞、成纤维细胞也可 分泌IL-l。 瞬时性 多由活化细胞产生 三、作用特点 自分泌或旁分泌 高效性:细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量即可发挥作用。 通过结合靶细胞上相应受体发挥作用 第六讲 MHC 主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen;MH antigen):是指能诱发迅速而 强烈排斥反应的抗原。 主要组织相容性复合体(MHC)(major histocompatibility complex):编码主要组织相容性 抗原基因复合体称为主要组织相容性复合体(MHC)。 MHC的分子结构和组织分布: MHC-?分子 :由MHC-?区基因编码 1.结构:为异二聚体,一条为重链(或α链),HLA-I 区基因编码。另一条链为轻链，β2微球蛋白(β2m),非HLA编码, 以非共价键与HLA-I类分子的细胞外区结合, HLA-I 类分子分为: (1)多肽结合区: α1与α2区形成槽样结构,是与抗原肽结合的部位。 (2) Ig样区:近膜的α3区与β2m互相结合并折叠形成类似免疫球蛋白恒定区的结构; α3区是T细胞CD8分子识别部位,β2m维持HLA-I类分子构形的稳定。 (3) 跨膜区:仅α链有跨膜区,含疏水性氨基酸,为固定分子。 (4) 胞浆区:传递细胞内外信息。 2.分布:广泛分布于所有有核细胞血小板网织红细胞表面。成熟红细胞、神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达HLA-I 类分子(抗原);不同的组织细胞表达的HLA-I类分子密度各异;外周血白细胞和淋巴结、脾脏淋巴细胞表达HLA-I 类分子水平最高,其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉细胞。 MHC-?分子 :由MHC-?区基因编码 1.结构:?类分子由α链和β链以非共价结合而成。这两条链都是由 MHCII区基因编码产生。与?类分子结构相似,其结构也可分为胞外区,跨膜区和胞内区三个部分,其胞外部分分别称为α1、α2、β1、β2 。α1和β1相互结合,形成抗原结合槽,可容纳12-25个氨基酸。, HLA-I 类分子分为: (1)多肽结合区: α1与β1区形成槽样结构,是与抗原肽结合的部位。 (2) Ig样区:近膜的α2区与β2互相结合并折叠形成类似免疫球蛋白恒定区的结构; β2区是T细胞CD4分子识别部位。 (3) 跨膜区:含疏水性氨基酸,为固定分子。 (4) 胞浆区:传递细胞内外信息。 2.分布:分布于B细胞、单核-巨噬细胞表面、树突状细胞、激活的T细胞。 MHC分子的功能: ,(参与抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽?形成MHC分子-抗原肽复合物 ?以MHC限制性的方式供T细胞识别?启动特异性免疫应答。 抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础是锚着残基 ,锚着位在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基(anchor residue)。 ,(参与T细胞限制性识别 ,(MHC分子的其他生物学作用 * 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与对免疫应答的遗传控制 第七讲 固有免疫 固有免疫(Innate Immunity):即先天免疫,天然免疫(natural immunity,非特异性免疫 (non-specific immunity)个体在长期进化中所形成，与生俱有而并非由特定抗原 诱导的抵抗病原体侵袭、清除体内异物的防御能力，由固有免疫分子和固有免 疫细胞所执行，是机体抵御病原体感染的第一道防线。 病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP):病原 微生物产生，病原微生物及其产物共有的保守结构，如LPS，脂磷壁酸 (LTA) ,肽聚糖( PGN) ，某些病毒和真菌成分及细菌DNA，双链RNA等。 模式识别受体(pattern recognition receptor ,PRR) :指存在于固有免疫细胞表面的一类 能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面的某些共有的特定分 子结构的受体。 天然免疫的识别机制(参考):天然免疫系统的诱导性防御机制是由一系列模式识别受体对病原体的识别所启动的。这类受体识别一或几大组病原体所共有的分子模式，不但可发现入侵病原体的存在，而且能够识别其类型，并通过一系列信号途径控制各种免疫反应基因的表达而清除病原体。而天然免疫的抗肿瘤及部分抗病毒反应是一种对自身抗原的识别，所激发的信号途径发挥了免疫监视和防御功能。 血,脑屏障:软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞所形成的胶质膜 共同组成，结构致密。 血,胎屏障:母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成，阻止母体内病原微生物进入胎儿。 血,胸腺屏障:连续的毛细血管内皮，上皮网状细胞及内皮外完整基膜，血管周围和巨噬细胞等组成。限制大分子抗原物质进入胸腺实质。 “气-血”屏障(又称作呼吸膜):位于肺泡中，其功能是使肺泡中O2与毛细血管血液内的CO2顺利完成交换，并有防御病菌入侵的作用。 第八讲 APC和抗原提呈 APC抗原提呈细胞(antigen-presenting cell , APC):提指能摄取、加工、处理抗原并将抗 原信息提呈给淋巴细胞的一类免疫细胞,在机体免疫应答过程中发挥重要的作用。 此类细胞能辅助和调节T，B细胞识别抗原并对抗原产生应答，故又称为辅佐细胞(accessory cells)。 抗原提呈(antigen presentation):抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并 与胞内MHC分子结合的过程称为抗原加工或处理.抗原肽片段与MHC分子结合 形成复合物,并转运至APC表面供TCR识别的过程,称为抗原提呈。 抗原提呈的两条途径:溶酶体途径和胞质溶胶途径的整个过程: 溶酶体(MHC-II类分子)途径:外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽-MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。 胞质溶胶(MHC?类分子)途径:内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与 MHC-I类分子结合，形成抗原肽/ MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。 第九讲 免疫细胞 BCR-Igα/Igβ复合物:BCR复合体由识别和结合抗原的膜性免疫球蛋白(mIg)和可传导抗原刺激信号的Igα(CD79a)和Igβ(CD79b0)异二聚体组成。 TCR-CD3复合物:(参考)CD3与T细胞受体组成TCR -CD3复合物，分布于T细胞和部分胸腺细胞表面，在TCR信号转导过程中起关键作用。 协同刺激分子受体(CM):协同刺激分子(CM)是存在于APC表面，能与Th细胞上的协同刺激分子受体结合，产生协同刺激信号(激活活化第二信号)的分子。 淋巴细胞的分化发育(T细胞的阳性选择和阴性选择): 胸腺中T细胞的阳性选择(positive selection):阳性选择时，双阳性T细胞如与MHCI类分子作用，其CD4分子的表达下调，直至完全抑制，而CD8分子表达上调，最终分化为CD8T细胞;如与MHC?类分子作用，则CD8分子的表达下调，直至完全抑制，而 CD4分子的表达上调，最终分化为CD4 T细胞;而那些不能识别MHC分子的T细胞或与MHC分子具有高亲和力的T细胞，则发生细胞凋亡而被克隆清除。 胸腺中T细胞的阴性选择(negative selection):经过阳性选择的CD4T细胞或CD8T细胞，既包括识别异己抗原的特异克隆，也包括自身反应性克隆，前者系介导适应性免疫应答和维持机体免疫功能及生理平衡所必需，后者则对机体有害。故经阳性选择的T细胞须在胸腺中再次经历选择。凡能以其TCR识别胸腺基质细胞表面MHC分子—自身抗原肽并显示高亲和力的T细胞克隆，可发生细胞凋亡而导致克隆清除，只有那些与自身抗原呈现低或中等亲和力，及那些不能识别自身抗原肽的T细胞克隆才能被留下，进一步分化为成熟的T细胞，此即阴性选择。 淋巴细胞上重要的膜分子:(1)T细胞受体(TcellreceptorTCR) 为T细胞特异性识别抗原的受体。成熟T细胞功能性的TCR大多由α和β两条肽链所组成，称为TCRαβ，少部分为TCRγδ。与免疫球蛋白轻链和重链的结构相类似，TCR的α和β链各有一个靠近N端和可变区(V区)和靠近胞膜的恒定区(C区)。由于α和β链是由V-J-C及V-D-J-C基因片段重排后所编码的，因此不同的T细胞克隆TCR的氨基酸组成和排列不同，所识别抗原的特异性也不同，形成了T细胞识别抗原的多样性。 (2)补体受体:已发现T细胞表面有CR1(CD35)，但生物学功能尚不明了。 (3)病毒受体:CD4分子胞膜外第一个结构区是HIV包膜gp120的受体，因此HIV具有选择性感染CD4阳性T细胞，导致获得性免疫缺陷综合征。此外，人类嗜T淋巴细胞逆转录病毒(humanTlymphotropicretrovirusHTLV)或称人T细胞白血病毒 (humanTcellleukemiavirusHTLV)主要感染人T细胞，与人类T细胞白血病发病有关。 (4)致有丝分裂原受体:致有丝分裂原(mitohen)是指能刺激细胞发生有丝分裂的物质。在免疫学中，主要是指刺激多克隆淋巴细胞增殖的物质。不同的致有丝分裂原对T细胞和B细胞有作用有很大差别。常用的诱导T细胞发生增殖的致有丝分裂原有刀豆素A(concanavalinAConA)，植物血凝素(phytohemagglutininPHA)和PWM。在临床上常用PHA来刺激人外周血的T细胞，观察T细胞增殖的程度，称为淋巴细胞转化试验(lymphocytetransformationtest)，是一种细胞免疫功能的体外检测方法。被转化的淋巴细胞表现为细胞体积增大，胞浆增多，细胞核着色变浅，疏松，可见到核仁。外源凝集素(lectin)是指来自植物种子中可与某些糖和寡糖特异性结合的蛋白质，大多数外源凝集素分子含有2个或4个同源亚单位，可与细胞膜表面的糖或寡糖结合而凝集细胞。许多外源凝集素如PHA、ConA和PWM等可作为致有丝分裂原，在免疫学中广泛用于刺激淋巴细胞的增殖。 (5)细胞因子受体(cytokinereceptor,CKP):多种细胞因子可作用于T细胞，这是由于T细胞表面表达有多种细胞因子的受体，如白细胞介素-1受体(IL-1R)、IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、IL-8R、IL-9R、IL-12R、IL-αR、G-CSFR和TGF-βR等。静止和活化T细胞表面细胞因子受体的数目以及亲和力可有很大差别，如静止T细胞IL-2R表达β链，T细胞活化后可同时表达IL-2R的α链，并与β链、γ链组成与IL-2结合的高亲和力受体。 T淋巴细胞的亚群:(一)CD4+T细胞和CD8+T细胞 (二)TCRαβT细胞和TCRγδT细胞 (三)初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞 (四)NK T细胞 (五)根据细胞功能效应分类 1、Th细胞，辅助性T细胞。分为Th1细胞、Th2细胞和Th17细胞。 2、调节性T细胞( effector T cel):具有免疫抑制作用的CD4+T细胞。分为天然调节性T细胞和诱导调节性T细胞。 3、CTL: CD8+T细胞。 B淋巴细胞的亚群:(一)B1细胞(也称CD5+B细胞) (二)B2细胞或普通B细胞 第十讲 细胞免疫应答 免疫应答(immune response):是指动物机体免疫系统受到抗原物质刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能，进而表现出一定生物学效应的全过程。 T细胞突触: T细胞介导的细胞免疫应答的整个过程:T细胞在抗原刺激和其他辅助因素作用下，发生活化、增殖、分化为效应T细胞，并发挥免疫效应的过程称为T细胞介导的细胞免疫应答。此过程包括三个阶段: 1、 T细胞对抗原的识别 2、 T细胞的活化、增殖与分化 3、 效应T细胞发挥效应 在整个细胞免疫应答中，抗原是启动分子，激活免疫系统;T细胞是执行细胞，执行细胞免疫功能;APC是辅助细胞，辅助细胞免疫应答的发生;外周淋巴结是主要的应答场所。 感应阶段 T细胞活化相关信号分子 1)靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈 2)CD8+T细胞对抗原的识别(双识别):?CDR1和CDR2识别MHC-?类分子、TCR?CDR3识别抗原肽的T细胞表位、MHC限制性。 反应阶段 1)T细胞的充分活化需要双信号 第一信号:抗原特异性信号:TCR — 抗原肽-MHC-?类分子复合物、CD8 — MHC-I类分子 第二信号:协同刺激信号:CD28 — B7(CD80、CD86)、CD2(LFA-2)— CD58(LFA-3)、LFA-1 — ICAM-1 2)活化CTL细胞增殖、分化为效应性CTL 细胞的过程中需要Th1细胞辅助。 3)在CTL细胞的分化过程中也有记忆性:CTL细胞形成(疫苗接种的基础)。 效应阶段 1)CTL杀伤靶细胞的过程: 特异性识别与结合阶段、致死性打击阶段、靶细胞的裂解 2)CTL杀伤靶细胞的特点:具有明显的特异性杀伤作用、对靶细胞的杀伤受MHC-?类分子的限制、在短时间具有连续杀伤靶细胞的功能 3)CTL杀伤靶细胞的机制:穿孔素、颗粒酶系统、Fas/FasL介导的细胞凋亡。 CTL(细胞毒性T淋巴细胞)杀伤靶细胞的主要机制:CTL杀伤靶细胞主要有两种途径:即细胞裂解性杀伤和诱导细胞凋亡。前者指CTL分泌诸如穿孔素一类的介质损伤靶细胞膜;后者指CTL通过表面FasL与靶细胞表面的Fas结合，或者通过释放粒酶B至靶细胞后诱导靶细胞凋亡。 细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)是白细胞的亚部，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。 CTL的杀伤机制 1.释放穿孔素，颗粒酶杀伤靶细胞。 2.通过Fasl介导靶细胞的凋亡。 第十一讲 体液免疫应答 体液免疫应答(Humoral immune response):成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体(存在于体液中)是B细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。 初次免疫应答(the initial response):初次免疫应答发生在免疫系统遭遇某种病原体第一次入侵时，此时免疫系统对感染产生抗体，帮助清除体内抗体。几天后，抗体浓度水平开始下降，直到再次遇到抗原。自适应免疫系统能够学习和记忆特异种类的病原体。初次应答是对以前未见过的病原体的应答过程。初次应答学习过程很慢，发生在初次感染前几天，要用几周时间清除感染。 初次免疫应答的特点: (1)潜伏期长(1---2周) (2)抗体效价低 (3)在体内维持时间短 (4)抗体类型:IgM,随后出现IgG (5)低亲和力抗体 再次免疫应答(secondary immune response):免疫系统对感染病原的首次入侵产生记忆作用，在相同病原体再次入侵时，产生更快和更强的应答，称之为再次免疫应答。在一感染性疾病中存活的动物常不再感染此病，这是因为它们的快速再次应答，也就是说它们对此病产生了免疫。 再次免疫应答的特点: ?潜伏期较短，大约为初次应答潜伏期的一半。 ?抗体浓度增加快，含量比初次应答高，维持时间长。 ?用较少量抗原刺激即可诱发再次应答。 ?再次应答中产生的抗体主要为IgG，而初次应答中主要为IgM。 ?抗体的亲和力高，且较均一。 ?IgM产生的数量和在体内持续的时间与初次应答时大致相同。 B细胞与Th的相互作用特点:B细胞与Th细胞之间的直接相互作用是通过B细胞的抗原提呈作用实现的。只有特异性识别同一种抗原分子的B细胞与Th细胞间才能发生相互作用，且其作用受MHC-II类分子的限制。Th只定向辅助能提呈抗原给它的B细胞。 B细胞对TD-Ag的免疫应答: B细胞对TI(胸腺非依赖性抗原(thymus independent antigen)抗原的免疫应答: 参与细胞和组分:B1细胞、TI抗原 三个阶段: B细胞对抗原的识别 B细胞的活化、增殖、分化 抗体发挥免疫效应 体液免疫的一般规律: 1. 初次应答:抗原物质第一次进入机体时引起的免疫应答 (1)潜伏期长(1---2周) (2)抗体效价低 (3)在体内维持时间短 (4)抗体类型:IgM,随后出现IgG (5)低亲和力抗体 2. 再次应答:机体再次接触相同抗原时所发生的免疫应答 (1)应答的灵敏度高 (2)应答速度快 (3)应答强度大 (4)抗体类型:以IgG为主，而IgM含量与初次应答相似 (5)抗体亲和力高 特异性免疫应答的特点: 特异性(specificity) 获得性(adaptiveness) 排他性(discrimination) 多样性(divercity) 记忆性(memory) 转移性(transferability) 耐受性(immunotolerance ) 第十二讲 免疫调节 免疫调节(immune regulation):是指免疫系统中的免疫细胞和免疫分子之间，以及与其它系统如神经内分泌系统之间的相互作用，使得免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。 抗原内影像(internal image):Ab2b因其抗原结合部位与抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和Ab,结合，故又称为抗原内影像. 独特型(idiotype,Id):为BCR、TCR或Ig分子V区所含的具有免疫原性的决定基，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体(anti-idiotype Ab)( 抗独特型抗体(anti-idiotype, AId):机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型抗体(anti-idiotype, AId)。独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位(CDR)，另一些分布于接近这一抗原结合部位的V区骨架区。抗独特型抗体有两种:针对骨架区α型和针对CDR的β型。 抗原竞争:结构相似的抗原之间相互干扰特异性抗体应答的现象。竞争APC AICD活化诱导的细胞死亡(activation induced cell death, AICD):免疫调节的重要机制之一，指适应性免疫应答中，活化的抗原特异性T细胞高表达Fas、FasL等死亡相关分子，通过凋亡清除过度活化的T细胞而适时压缩T细胞克隆的容量。 分子水平的免疫调节机制有哪些: 1.MHC分子对T细胞的调节作用 MHC分子控制T细胞的发育。骨髓来源的T淋巴细胞前体进入胸腺后，在胸腺中经历阳性选择和阴性选择。在阳性选择的过程中，不能识别和结合自身的MHC-?、?类分子的T细胞克隆被清除，获得MHC限制性识别抗原的能力的T细胞继续成熟发育。在阴性选择的过程中，能识别MHC分子-自身抗原肽的T细胞(自身反应性T细胞)克隆被清除，从而保证免疫系统对自身抗原产生中枢耐受。 MHC分子限制T细胞对抗原的识别，如，Th细胞与APC的MHC基因型一致时，Th细胞才能被激活。 MHC分子限制CTL对靶细胞的杀伤，CTL仅杀伤MHC分子基因型相同的靶细胞。 2.抗原分子的免疫调节作用 不同化学性质的抗原所诱导的免疫应答类型不同。蛋白质抗原既可激发体液免疫又可 激发细胞免疫，能刺激抗体的类别转换及亲和力成熟的发生并诱导记忆性细胞;多糖及脂类抗原一般不能诱导MHC限制性的T细胞应答，刺激产生的抗体多为IgM，诱导体液免疫应答时不依赖于T细胞的辅助。不同抗原剂和接种途径可改变免疫应答的性质和强度，小剂量或大剂量抗原易引起特异性T细胞耐受，而适中剂量的抗原才能有效诱导免疫应答;皮内或皮下接种往往能激发免疫应答，而静脉或口服接种则易诱导免疫耐受。 3.抗体分子的免疫调节作用 抗体本身具有对特异性免疫应答的负反馈调节作用。在抗原免疫动物前或免疫初期输入特异性抗体可使该动物产生相同特异性抗体的能力下降。这种负反馈调节可能与抗体可中和相应抗原移去抗原对免疫细胞的刺激、诱生抗独特型抗体有关。 4.免疫复合特分子的免疫调节作用 低度的IgG抗体与相应抗原结合形成的小分子免疫复合物的生成具有抑制作用。免疫复合物中的多价抗原在被B细胞表面抗原受体识别结合的同时，复合物上的IgG的Fc段结一B细胞表面的Fc受体，这种交联可使特异性的B细胞处于抑制状态。 5.补体分子的免疫调节作用 不同补体组分通过与细胞表面相应补体受体结合而实现其免疫调节作用。例如，滤泡树突状细胞通过表面的C3b受体捕获C3b-抗原-抗体复合物，持续性活化B细胞;B细胞表面的CD21分子是C3b的受体，抗原分子和C3b的共价结合物可高效活化B细胞。 CD4+CD25+Treg:(参考) 1.自然CD4+CD25+T调节细胞(Treg)胸腺产生Treg被称为“胸腺的第三种功能。 和其他同样在胸腺选择的T细胞相比较，自然CD4+CD25+Treg的TCR与胸腺基质细胞上表达的自身MHC-II类分子或MHC:抗原肽复合物相互作用时需要较高的亲和力，但这种亲和力又不能高到可导致被胸腺清除的地步。 自然CD4+CD25+Treg结构性表达与活化/记忆T细胞相关的表面分子，包括CD25、CD45RBlow、CD62L、CD103、CTLA-4及糖皮质激素诱导的TNF受体超家族(GITR)等，近来发现在其表面还结构性表达一种指导神经轴突分化的分子-神经突蛋白-1(neuropilin-1)，此分子在常规T细胞活化后表达降低。 由于CD4+CD25+Treg细胞在胸腺发育时与MHC:自身肽复合物相互作用需要较高的亲和力以及其在胸腺内发育成为功能性亚群的特征，可以认为自然CD4+CD25+Treg具有广谱的抗原特异性且具有较其他T细胞更强的识别自身抗原的能力 CD4+T细胞在胸腺分化成自然CD4+CD25+Treg需要接受中介信号，此信号为诱导表达或持续表达的FoxP3(人FoxP3)基因，此基因编码一种叉头状/翼状螺旋家族的转录因子阻抑蛋白-Scurfin。实验小鼠CD4+CD25+Treg特异性表达FoxP3 mRNA及 Scurfin蛋白。目前尚不清楚FoxP3是怎样控制分化的，但其可影响CD25及 IL-10的表达 自然CD4+CD25+Treg控制免疫应答的能力是其基本特征,可能的机制:1. 是通过细胞-细胞的直接接触，诱导T效应细胞的凋亡而发挥其抑制效应。认为颗粒酶B(granzyme B,GZ-B)是介导直接接触抑制的关键因子，GZ-B可诱导T效应细胞的凋亡，并认为GZ-B介导的凋亡是穿孔素非依赖性的。 2.自然CD4+CD25+Treg可通过其表面的CTLA-4与APCs表面的共刺激分子CD80(B7-1) ,CD86(B7-2)高亲和力结合，诱导吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)产生，而IDO可催化色氨酸转化为犬肾素(kynurenin)和其他代谢产物，这些物质具有对局部DC的免疫抑制效应 3. CD4+CD25+Treg可以下调CD80和CD86分子在DC上的表达从而使DCs的成为无效率的APCs。 4. CD4+CD25+Treg还可分泌IL-10和TGF-β而抑制T细胞的增殖，同时其分泌的IL-10 和TGF-β也能抑制APC,特别是DC的分化及其分泌IL-12的功能，从而使DC促进T细胞活化和Th1细胞分化的作用受损。 第十三讲 免疫耐受 免疫耐受(immune tolerance):是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。 克隆无能(clonal anergy):克隆无能也称为克隆失活(clonal anergy)。淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。 耐受原(Tolerogen):诱导免疫耐受性形成的抗原称为耐受原。 T细胞中枢与外周耐受的机制: (1)中枢耐受:主要与克隆消除有关。克隆消除是T淋巴细胞在中枢免疫器官通过阴性选择诱导自身反应性淋巴细胞克隆凋亡而被清除的方式。 (2)外周耐受:指成熟的T细胞在外周遇到自身或非自身抗原所形成的耐受。主要机制有克隆无能、克降清除、免疫忽视、调节性T细胞的免疫抑制作用、细胞因子的作用、信号转导障得及免疫隔离等。 ?克隆无能,不活化:指T免疫活性细胞识别抗原，只产生第—信号，而无第二信号，导致细胞内活化转导途径在早期被中断，细胞不能充分活化，呈现克隆无能状态。 ?克隆清除:经APC提呈的高浓度的组织特异性的自身抗原与相应的TCR高亲和力结合，可导致T细胞克隆清除。 ?免疫忽视:自身应答性T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，通常情况下，不致自身免疫病的状态。 ?调节性T细胞的免疫抑制作用:调节性T细胞 (Tr)经细胞-细胞间的直按接触，抑制CD4+及CD8+ T细胞的免疫应答。其他具有免疫抑制作用的T细胞分泌TGF-β抑制Th1和CTL功能。 ?细胞因子的作用。 ?信号转导障碍。 ?免疫隔离:免疫隔离部位的抗原在生理状况下不导致免疫应答。 B细胞中枢与外周耐受的机制: (一) 中枢免疫耐受 1、克隆清除机制(阴性选择) 自身反应性B细胞在骨髓发育过程中，其BCR与微环境基质细胞表面表达的多价 自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。 2、B细胞克隆无能 骨髓中未成熟,细胞之BCR与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而 转变为“无能”,细胞，不表达SmIgM，虽能表达正常水平SmIgD，但由于存在信号 传导障碍，也不能诱导B细胞激活。 (二)外周免疫耐受 1、未进入淋巴滤泡而凋亡 2、缺少刺激信号而凋亡 3、AICD致B细胞凋亡 4、成熟B细胞处于无能状态 第十四讲 超敏反应 超敏反应(hypersensitivity):指机体对某些抗原进行初次应答后，再次接受相同抗原刺 激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。其本质是异常的 或病理性的免疫应答，具有特异性和记忆性。 变应原(allergen):能选择性激活CD4，Th2细胞与,细胞，诱导产生高浓度特异性IgE 抗体应答的物质。 变应素(allergin):引起I型超敏反应的特异性IgE(IgE为亲细胞性抗体，通过其Fc段 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcεR?结合，使机体处于致敏状态) 四种类型超敏反应的发生机制及相关疾病: I型超敏反应性疾病(过敏反应): ?型超敏反应的发生机制 (一)致敏阶段 抗原机体 产生IgE 结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞(FcεR); (二)发敏阶段 1.细胞活化释放生物活性介质 相同抗原与IgE Fab段(肥大细胞及嗜碱性粒 细胞)结合IgE (两个或两个以上)交联， FcεR?的微集聚启动肥大细胞及嗜碱性粒 细胞活化释放生物活性介质 2.释放的生物活性介质及其作用 (1)储存介质 ? 组胺(histamine) 作用:a.舒张微血管; b.平滑肌收缩; c.外腺分泌细胞分泌增加。 ? 激肽原酶(kininogenase) 激肽原(血浆) 缓激肽(9个氨基酸) 作用:a.平滑肌收缩; b.血管扩张,通透性增加。 ? 嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A) 作用:a.对嗜酸粒细胞有趋化作用; b.对早期反应有抑制作用。 (2)细胞内新合成的介质 ? 白三烯(leucotrienes，LTs) 组成:LTC4、LTD4和LTE4的混合物。 作用:a.强支气管平滑肌收缩作用(比组胺强 100,1000倍)，且效应持久;b.也可引 起血管扩张、通透性增加及促进腺体分 泌。 ? 前列腺素D2(prostaglandin-D2，PGD2) 作用:a.能使支气管平滑肌收缩;b.血管扩 张、通透性增强。 ? 血小板活化因子(platelet acti-vating factor，PAF) 作用:凝集、活化血小板 ， 释放血管活性胺 ， 血管通透性增加。 ?型超敏反应的常见疾病 1. 过敏性休克 (1)药物过敏性休克; (2)血清过敏性休克; 2.呼吸道过敏反应: 过敏性鼻炎、支气管哮喘 3.消化道过敏反应 4. 皮肤过敏反应 II型超敏反应(细胞毒型) II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细 胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。 ?型超敏反应发生机制 1.抗原 --- 常为细胞性抗原; 2.抗体 --- 调理性抗体; 3.损伤细胞机制 --- 补体、吞噬细胞、NK细胞等参与。 ?型超敏反应的常见疾病 (一)输血反应 1.ABO血型不符的输血; 2.反复输血 ， 抗白细胞、抗血小板或抗血浆蛋白等 抗体 ， 白细胞、血小板等其它血细胞破坏。 (二)新生儿溶血症 (三)血细胞减少症 (四)链球菌感染后肾小球肾炎 (五)肺出血—肾炎综合征 (六)甲状腺机能亢进(Grave病) ?型超敏反应发病机制 (一)抗原; (二)免疫复合物的形成和沉积; (三)免疫复合物沉积后引起组织损伤。 ?型超敏反应的常见疾病 (一)局部免疫复合物病 1.Arthus反应 2.人类局部免疫复合物病 (二)全身免疫复合物病 1.血清病 2.链球菌感染后肾小球肾炎(免疫复合物型肾炎) 3.系统性红斑狼疮 4.类风湿性关节炎 ?型超敏反应机制 ?型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组 织细胞变性坏死为主要特征的炎症反应。反应发生较迟缓，也称为迟发型超敏反应 ( DTH )结核菌素实验是最经典的例子发生机制与细胞免疫完全相同，只是前者 产生明显组织损伤，而后者给机体带来有利的结果。 IV 型超敏反应的常见疾病 (一)传染性超敏反应 (二)接触性皮炎 (三)移植排斥反应 第十五讲 自身免疫与自身免疫病 自身免疫(autoimmunity):机体免疫系统针对自身抗原产生免疫应答，从而产生自身抗体或自身致敏淋巴细胞的现象，则称为自身免疫。 自身免疫病(autoimmune diseases):是指机体免疫系统对自身抗原发生过强或持续时间过久的免疫应答，导致正常组织细胞损伤或功能障碍的疾病状态。 分子模拟(molecular mimicry):有些分子可以作用于一定受体的相同部位，由此而具有了相似的特征。 表位扩展(epitope spreading):依据抗原表位刺激机体免疫应答的强弱，可将其分为两类:1.优势表位(dominant epitope)，其具有强免疫原性，在抗原初始接触免疫细胞时，可首先激发免疫应答;2.隐蔽表位(cryptic epitope)，其隐藏于抗原大分子内部或密度较低，在后续应答过程中才可激活免疫细胞。已发现，特定抗原刺激机体后，免疫系统首先针对优势表位产生应答，但往往尚不足以清除该抗原，随着免疫应答过程的持续，机体可相继针对更多抗原表位(包扩隐蔽表位)产生应答，此现象称为表位扩展 自身免疫性疾病的基本特征: 1. 患者体内可测出高效价自身抗体和/或致敏T淋巴细胞，能造成组织损伤或功能 障碍。 2. 可复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型。用患者血清或致敏淋巴细胞可被 动转移疾病，某些自身抗体可通过胎盘引起新生儿自身免疫性疾病。 3. 多数自身免疫性疾病表现为反复发作和慢性迁延，病情的转归与自身免疫应答 强度密切相关，免疫抑制剂治疗有效。 4. 有一定的遗传倾向，好发于女性。 5. 一个患者可同时患一种以上的自身免疫性疾病，这种现象称为重叠现象。 自身免疫性疾病发病相关因素: 1. 隐蔽抗原释放 2. 自身抗原改变 3. T细胞旁路活化 4. 表位扩展 5. 细胞因子失调和MHC分子的异常表达 6. 遗传因素 7. 年龄与性别