新医学2009年8月第40卷第8期
综 述
胰高血糖素样肽.1在2型糖尿病中的作用
河北医科大学第二医院内分泌科(050000)张坤 王瑞英1 郝咏梅
[摘要] 胰高血糖素样肽.1(glucagon-likepeptide-1,GLP一1)是肠促胰岛素的一种,萎
其在2型糖尿病患者中具有促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减慢胃排空,抑制食欲,委
刺激胰岛p细胞增殖分化等作用。GLP.1可以降低2型糖尿病患者的血糖,而又不引起体重的增寨
加,同时还可改善血脂,减轻胰岛素抵抗。因此,GLP一1有望成为治疗2型糖尿病的新药物。 萎
[关键词] 胰高血糖素样肽.1 肠促胰岛素 2型糖尿病 血糖 胰岛素抵抗
l 引 言
肠促胰岛素是由胃肠内分泌细胞分泌的一类肽
类物质,具有调节餐后胰岛素分泌的作用。相对于
静脉注射葡萄糖而言,口服等量葡萄糖可引起胰岛
素水平更大幅度的提高,这个现象正是肠促胰岛素
作用于胃肠一胰岛轴引起的。肠促胰岛素主要包括
葡萄糖依赖性促胰岛素肽(glucose—dependentinsu.
1inotropiepeptide,GIP)和胰高血糖素样肽.1
(glueagon—likepepfide一1,GLP一1)。目前的研究显
示,GIP对2型糖尿病患者无促胰岛素分泌作用,
从而限制了其在临床上的应用,但GLP一1却不同,
它在2型糖尿病患者中具有促进胰岛素分泌,抑制
胰高血糖素分泌,减慢胃排空,抑制食欲,刺激胰
岛p细胞增殖分化、抑制p细胞凋亡,降低甘油
三酯和游离脂肪酸等作用¨1。本文对GLP.1在2
型糖尿病中的作用综述如下。
2 胰高血糖素样肽.1调控血糖、调
节食欲的机制
首先,GLP.1以葡萄糖依赖性地促进胰岛素的
分泌、抑制胰高血糖素的分泌。所谓葡萄糖依赖性
就是指在高糖时GLP一1可促进胰岛素分泌降低血
糖,当血糖恢复正常时,GLP一1的作用减弱,当血
糖小于4.15mmol/L时就不再促进胰岛素分泌了。
GLP一1是作用于胰岛13细胞上的GLP一1受体引起胰
岛素分泌的,该受体属于与G蛋白耦联的7次跨
膜的胰高血糖素受体家族成员。当GLP-1与受体
结合后,通过G蛋白激活腺苷酸环化酶,使胞内
环磷腺苷水平升高,导致细胞膜K+通道关闭,细
胞去极化,诱发电压依赖性的Ca2+通道开放,胞
1通讯作者
外ca2+内流,胞内ca2+水平升高而触发胰岛素的
合成和释放。GLP一1作用于胰岛Or.细胞,强烈地抑
制胰高血糖素的分泌,还作用于胰岛8细胞促进生
长抑素的分泌,生长抑素又作为旁分泌激素参与抑
制胰高血糖素的分泌。GLP.1的这种促进胰岛素分
泌和抑制胰高血糖素分泌的双重作用,使血浆中胰
岛素和胰高血糖素的比值显著增大,这对维持正常
血糖水平起着重要的作用心J。
其次,GLP一1可降低食欲及减慢胃排空。Perry
等旧]证实:GLP一1可作用于中枢神经系统的GLP一1
受体从而调节食欲和体重。GLP一1与食欲关系最初
的研究焦点是下丘脑外侧区的室旁核,但目前的研
究表明,直接向包括下丘脑外侧区和丘脑背内侧核
和下丘脑腹内侧等多个区域注射GLP·l,也能传导
神经中枢的饱腹感H1。GLP一1减慢胃排空是由于甘
油脂类短程运输被减慢,胰岛素分泌被弱化引起,
GLP.1水平与胃排空速率紧密相关。在正常人体
中,GLP一1具有抑制胃排空和胃酸分泌的生理学作
用,在肥胖患者中,GLP.1能延长饭后饱腹感的时
间且能减慢胃排空速度”J。
GLP-1还可抑制肝糖输出,促进外周组织对葡
萄糖的利用,从而降低外周血糖水平。
3胰高血糖素样肽.1在2型糖尿病中
的作用
3.1胰高血糖素样肽.1对血糖的影响
高血糖症是糖尿病最直接的临床表现,被认为
是导致2型糖尿病各种并发症的根本原因。高血糖
主要体现在空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白升
高MJ。目前多项流行病学研究比较了空腹血糖及
餐后血糖对糖尿病并发症、死亡所起的作用,得到
一致的结果,即餐后血糖的影响更大。欧洲及亚洲
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新医学2009年8月第40卷第8期
糖尿病流行病学及诊断标准研究比较了空腹血糖及
餐后2h血糖与糖尿病并发症的关系,结果显示餐
后血糖水平是并发症死亡和全因死亡的独立预测因
素,有效控制餐后血糖比单纯降低空腹血糖更有助
于预防糖尿病并发症o7|。英国糖尿病前瞻性研究
结果显示,糖化血红蛋白每降低1%,2型糖尿病
患者心肌梗死的发生率将减少14%,微血管并发
症的发生率减少37%。
目前的大量研究证明,GLP一1可有效降低空腹
血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白及餐后血糖漂移引
起的血糖波动。在3项有关2型糖尿病的Ⅲ期临床
研究中,经口服磺酰脲类、二甲双胍或磺酰脲类和
二甲双胍联用后,糖化血红蛋白仍高于8%的1446
例2型糖尿病患者,随机分为GLP一1组和安慰剂
组,分别接受皮下注射GLP一1(每日2次,每次5
或10斗g)及安慰剂治疗,30周后结果显示,与安
慰剂组相比,GLP一1可有效控制血糖水平,糖化血
红蛋白显著降低¨J。Poon等Ho研究发现,予GLP-
1短期治疗(28d)的2型糖尿病患者,与安慰剂
组比较,仍可使其糖化m红蛋白降低0.9%,且餐
后血糖在治疗第1日就出现明显降低。对2型糖尿
病患者的研究表明,短期给予GLP·1能使餐后胰
岛素分泌模式向正常转变,尤其是改善胰岛素第一
时相的分泌,它可使第一时相(0~10min)和第
二时相(10—180min)血浆胰岛素增加达180%
一310%,也能增加胰岛素分泌的速度,这对控制
餐后血糖漂移,减少日血糖波动,减少糖尿病并发
症尤为重要归J。Blonde等(2005年)的研究发现,
393例2型糖尿病患者经GLP-1治疗82周后,患
者的糖化血红蛋白降低了1.1%,说明GLP.1长期
应用也可一直保持良好的降糖效果。
在Heine等¨叫的研究中,受试者为经二甲双
胍或磺酰脲类药物治疗血糖控制不理想的2型糖尿
病患者,分别接受GLP.1或甘精胰岛素治疗,26
周后,GLP.1组的糖化血红蛋白降低1.0%,甘精
胰岛素组则降低1.1%,2组疗效相当,但经24h
血糖监测发现,GLP-l可有效改善餐后血糖,而甘
精胰岛素主要降低的是空腹血糖。
3.2胰高血糖素样肽一1对体重的影响
临床研究证明,适当减轻体重(5%一10%)
可明显改善2型糖尿病患者的血糖控制及降低并发
症的发生率,但对于大部分2型糖尿病患者而言减
轻体重很难,因为传统的用胰岛素严格控制血糖的
方法会引起体重增加。由于GLP.1具有降低食欲
及减慢胃排空的生理作用,提出了在超重个体中用
GLP—l进行减轻体重的研究。
Poon等∞。对使用GLP.1治疗的115例2型糖
尿病患者进行分析发现,无论正常体重还是超重个
体对于能量的需求均明显减少,糖尿病肥胖患者在
持续6周皮下注射GLP.1后食欲下降,体重平均减
轻1.9kg。Kendall等喁。在研究中发现,GLP-1(10
斗g皮下注射)组患者治疗30周后体重减轻1.6~
2.8kg,而安慰剂组患者的体重增加0.3—0.9kg。
Heine等[1叫将2型糖尿病患者随机分为2组,分别
予以GLP.1(10斗g皮下注射)及甘精胰岛素治
疗,26周后2组患者的糖化血红蛋白都降低了
1%,其中GLP一1组患者的体重平均下降2.3蚝,
而甘精胰岛素组患者的体重平均上升1.8kg。Ken—
dall等哺。研究发现,2型糖尿病患者在未进行饮食
和运动治疗的前提下,予以GLP-1(10灿g皮下注
射)治疗后,体重依然减轻。若根据体重减轻的
多寡分组则发现,体重减轻最明显组的血糖及血脂
的改善也最明显。
4小结与展望
综上所述,由于GLP一1可多途径地改善糖代
谢,降低血糖,同时还能减轻体重,改善血脂,且
不会引起显著的临床低血糖反应,从而为其临床应
用奠定了坚实的基础。目前,GLP-1类似物一一艾
塞那肽(exenatide)已于2005年在美国批准上市,
而在我国该药已于2008年7月批准临床试验。其
与GLP.1具有相同的生理功能,适用于尚未使用
胰岛素进行治疗的2型糖尿病患者,是近10年来
首个出现的治疗2型糖尿病新药,为2型糖尿病患
者带来了新希望。
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(下转封3)
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肾癌组织内树突状细胞和淋巴细胞
浸润的检测及其临床意义
正文见第498页
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围1肾癌细胞的免疫组织化学染色切片I苏木素·伊红染色.x4帅)
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胰高血糖素样肽-1在2型糖尿病中的作用
作者: 张坤, 王瑞英, 郝咏梅
作者单位: 河北医科大学第二医院内分泌科,050000
刊名: 新医学
英文刊名: NEW CHINESE MEDICINE
年,卷(期): 2009,40(8)
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本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_xyx200908027.aspx