神经递质在学习记忆中的作用
第 18卷第 1期 2O09年 1月
V01.18 No.1 Jan.2009
武警医学院学报
Acta Academiae Medicinae · 65 ·
神经递质在学习记忆中的作用
Effects of neurotransmitters on learning and memo~
文春晓 综述,闫玉仙 审校 (武警医学院实验管理中心,天津300162)
关键词:神经递质;学习记忆;突触传递的长时程增强现象
【文章编号】 1008.5o41(2o09)01—0065.03 【中图分类号】 R33...
第 18卷第 1期 2O09年 1月
V01.18 No.1 Jan.2009
武警医学院学报
Acta Academiae Medicinae · 65 ·
神经递质在学习记忆中的作用
Effects of neurotransmitters on learning and memo~
文春晓 综述,闫玉仙 审校 (武警医学院实验管理中心,天津300162)
关键词:神经递质;学习记忆;突触传递的长时程增强现象
【文章编号】 1008.5o41(2o09)01—0065.03 【中图分类号】 R338.1 【文献标识码】 B
按照信息论的观点 ,学习记忆的基本过程大致可分为 3
个阶段:获得(acquisition);巩固(consolidation);再现(reten.
tion)。其神经基础为中枢神经系统的可塑性,包括神经网
络、神经环路及突触连接等不同水平的可塑性,其中突触
连接是神经可塑性的关键部位。目前突触传递的长时程增
强现象(1ong—term potentiation,LTP)己被公认是记忆的模式。
在上述过程中,中枢神经递质起着重要作用,现将几种重
要的神经递质在中枢神经系统中的作用综述如下。
1 乙酰胆碱
乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是中枢胆碱能神经系统的
一 种重要递质,参与学习和记忆等相关的生理活动⋯。它
是由神经末梢胞浆中的胆碱和乙酰辅酶 A在胆碱转移酶
(ChAT)作用下生成,并进入囊泡贮存,当接受到外界刺激
时,在钙离子的参与下,囊泡与突触前膜相融合,释放Ach
至突触间隙。然后 Ach作用于突触后膜的 Ach受体,介导
信息的传递,参与学习记忆功能的完成。Ach一旦和受体分
开,就迅速被突触间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)降解为胆
碱和乙酸,被囊泡重摄取。在此过程中,ChAT为 Ach的合
成酶,是中枢胆碱能神经元的标志酶;AcllE是 Ach的水解
酶,也是中枢胆碱能神经元的标志酶。研究
明,大鼠训
练记忆获得后,皮层海 马乙酰 胆碱 (Ach)和胆碱转 移酶
(ChAT)升高,拟胆碱能药物或海马伏隔区内移植胆碱能胎
胚组织均改善学习记忆功能 J。相反,抗胆碱能药物或损
伤胆碱能基底核则破坏学习记忆功能。早老性痴呆病理学
研究提示,基底前脑等部位胆碱能标志的改变与痴呆的严
重性相平行。高剂量的碘可减少小鼠脑内Ach的合成,而
【基金项目】武警医学院博士启动金项目 (WBS 2008—1)
【收稿13期】2OO8—05—26;【修回日期】2OO8—10—16
【作者简介】文春晓 (1977一),女,朝鲜族,籍贯内蒙古呼伦贝尔
市,本科 ,医师,主要从事病理学方面的研究。
【通讯作者】闫玉仙 (1968一),女,副教授,硕士生导师。
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引起学习记忆障碍,强化训练增加 Ach的合成,从而改善
学习记忆b]。在临床研究方面,通过对早老性痴呆患者脑
内胆碱测定,发现海马和皮质胆碱活性降低与内隐、外显
记忆缺失相关l4]。AcllE主要存在于神经元和神经肌肉的接
头处,其主要功能是在胆碱 能突触处快 速水解神经递质
Ach,从而终止胆碱能神经的信号传递。AChE活性增加会
导致脑内学习记忆活动障碍,经双侧颈总动脉永久结扎后
形成的脑缺血状态可引起脑部乙酰胆碱酯酶活性升高和学
习记忆功能减退 ]。也有报道显示 ,癫痫持续状态(SE)可
使大鼠学习记忆功能受损,丹参改善幼年大鼠sE学习记忆
损伤的可能机制是提高 AchE和 ChAT活性 J,AcllE与 ChAT
在大脑皮质中的表达具有一致性,Acl1E和 ChAT活性升高
有利于提高学习记忆功能。
2 单胺类神经递质
学习记忆不仅与中枢胆碱能神经系统密切相关 ,并且
与单胺类神经递质一去甲肾上腺素(NE),多巴胺(DA),5.羟
色胺(5.rrr)密切相关 ,它们之间相互制约处于一种平衡状
态_7]。单胺类神经递质对注意力,记忆力和反应能力有着
重要的调节作用,突触中 NE,DA,5.FIT含量丰富,它不
仅与突触传递有关,而且与突触成熟有关。在正常情况下,
中枢内神经递质的分泌保持在一定水平 ,并且它们相互之
间的比例协调,从而维持功能的稳定;随着年龄的增长,
大脑中的单胺类神经递质的含量逐渐减少,导致神经元的
缺失、细胞死亡和退化变质 ,进而损伤学习记忆。安神补
脑液增强未成年小 鼠的学习记忆能力,其作用机制可能是
提高动物脑内 NA,DA,5.i-n"的含量 J。健脑复智口服液
可通过提高血管性痴呆大鼠脑组织中单胺类神经递质的含
量,降低单胺氧化酶的含量,从而改善其学习记忆成绩 j。
中枢 NE能神经系统对学习记忆的影响表现为:中枢
NE能神经兴奋性增高可改善学习记忆,其兴奋性降低可减
弱学习记忆功能。NE主要位于低位脑干 ,尤其是中脑网状
结构、脑桥的蓝斑以及延髓网状结构,与维持觉醒状态有
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关,而记忆是在意识清醒的条件下进行的,提示中枢 NE具
有促进智能的作用。24月龄的sD大鼠在T迷宫实验中的学
习记忆能力 的损害与大脑皮 质内的 NE水平有密切 的联
系 。认知电位类P3是大脑对刺激信息进行高级认知加工
时,通过电生理方法在头皮上记录下来的一组特殊的脑电
位 ,与学习记忆有密切联系,中枢 NE参与动物的学习记忆
活动并且在认知电位类 P3的产生与整合中起一定作用n 。
5.HT在学习记忆过程中以兴奋作用为主,可触发学习
记忆能力的易化作用。此外,5.HT在调节机体情绪、睡眠、
维持较好的心理状态和认知功能等方面具有重要作用。DA
与记忆的关系,初步推测是通过调节精神活动、情绪、识
别、思维和推理过程间接影响记忆能力。Luine等_1 报道多
巴胺能系统对老年大鼠的学习记忆能力是非常重要的。
有报道指出,NE、5一HT与胆碱能系统发生交互作用,
而共同影响学习记忆_1 。从脑干蓝斑和中缝核的 NE和 5一
I-IT神经元发出的 NE和 5一HT能纤维,直接放射到胆碱能基
底核、皮层、海马等与学习记忆密切相关的部位,在这些
部位胆碱能神经末梢丰富,NE和5一HT神经末梢密度高,
其中NE和5一HT神经末梢位于突触部位和非突触部位,提
示NE和5.HT不但可作为递质,而且可作为神经调节剂而
发挥作用,并推测 NE能和5.HT能系统通过影响星状胶质
细胞 (星状胶质细胞提供神经细胞能量代谢物质如葡萄糖
等,处理神经细胞代谢产物,对 K 再分布,使 K 处于稳
态,维持神经细胞的兴奋性)影响胆碱能神经系统。
3 氨基酸类神经递质
氨基酸作为一种重要的营养成分,不仅直接参与脑 内
蛋白质的合成代谢,而且某些氨基酸还作为神经递质对脑
功能具有调节作用。谷氨酸(Glu)和 氨基丁酸(GABA)分别
作为兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸共同影响学习记忆功能。
Glu是哺乳动物脑内含量最高的一种氨基酸,作为锥体
神经元的主要兴奋性神经递质,在学习记忆、神经元可塑
性及大脑发育等方面均起重要作用 。脑内兴奋性递质谷
氨酸的促记忆作用在 1944年已见报道,近年多方面的深入
研究给予肯定,不论是对正常动物或不同模型造成的记忆
障碍,均有显著改善作用。谷氨酸可通过许多途径影响学
习记忆功能:谷氨酸可调节突触效能,参与学习记忆过
程“ ;引起神经元去极化,产生兴奋性突触后电位(EPsP);
参与突触后长时程增强(LTP)的产生 ;参与 GSH的生物
合成,对自由基的清除具有一定的作用,延缓衰老,从而
有利于学习记忆功能的维持_1 。Glu含量的降低将会损害
学习记忆能力,有文献报道,在老龄小鼠中枢神经系统中,
Glu含量降低,同时NMDA-R数量也显著减少,且这些变化
与 LTP减弱呈正相关 。Glu含量的降低还可以通过 Glu-
NO—cGMP通路干扰细胞的信号转导,进而产生神经毒性,
影响大鼠的学习记忆能力。
氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统的一种主
要的抑制性神经递质。GABA对学习与记忆功能有重要的作
用。Frra等_1 发现向扣带回注入 GABA激动剂会损害记忆
的保持,相反使用 其拮抗剂 会提高记忆 的保持。Getova
等 ]也发现应用 GABA受体拮抗剂治疗可明显改善小鼠的
学习记忆。抑制性递质GABA对学习记忆有负性调节作用,
提高脑内GABA或使 GABA受体激动剂对记忆获得巩固均有
不良影响,而降低脑内GABA或使用 GABA受体拮抗剂则有
易化学习的作用。GABA对记忆过程的影响可能是通过影响
胆碱功能实现的_2 。与学习记忆有密切关系的隔.海马投射
系统除了有乙酰胆碱还有 氨基丁酸,并且隔核内的胆碱
能神经元接受伏核 氨基丁酸能神经元的支配, 氨基丁
酸能神经元的活动可调节胆碱能神经元的功能。
GABA对学习记忆是一种负性调节作用。Glu在脑内对
学习记忆起着正性调节作用。在脑内Glu由 Glu脱羧酶催化
合成 GABA,两者关系密切。有报道指出,Glu和 GABA相
关性与学习记忆有密切关系:Glu/GABA比值升高,学习记
忆功能有明显改善;Glu和 GABA含量的动态变化促进 LTP
的形成:LTP中 Glu首先释放增加 ,随后 GABA的合成也逐
渐增多,并慢慢地与 Glu达到平衡,直至超出,这时有利
于突触可塑性的形成;Glu和GABA之间的代谢性调节有利
于学习记忆:当给予学习刺激后,首先会引起 Glu的大量
分泌,钙大量 内流,可引起的细胞 内钙超载,造成一定的
细胞毒性作用,此时胶质细胞立即通过Glu转运体对 Glu进
行重摄取,并立即转化生成 GABA再转运给中间神经元,
从而制约Glu所带来的不利方面,这既能够使Glu较好地发
挥促学习和记忆作用同时又避免其细胞毒性作用 J。
4 中枢组胺
中枢组胺具有改善学习记忆的作用,并具有通过 Hl、
H3受体的直接作用,以及通过间接作用于胆碱能神经、
NMDA受体等 ]。实验表明,中枢组胺通过 Hl受体与胆碱
能神经明显改善前脑基底核破坏所致大鼠记忆障碍 J。中
枢组胺作为脑内的一种重要的神经递质和神经调质,在改
善学习记忆方面发挥着重要作用。AD发病过程中脑内组胺
神经严重受损,下丘脑、海马和颞叶皮层中的组胺水平显
著低于参照组 ]。胆碱酯酶抑制剂的他克林(tacrine)对 AD
病有较好的治疗效果原因之一就是他克林具有和组胺代谢
酶(删 )类似的结构,可明显抑制小 鼠脑 内 HNMT的活
性,增加脑内组胺的含量,从而改善学习记忆 J。Kamei
等 在研究大鼠穿梭箱主动回避反应时发现,腹腔内注射
组胺的前体组氨酸或脑室内给予组胺均能改善大鼠双侧海
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马破坏诱发的记忆功能的障碍,而且海马、下丘脑中组胺
含量减少与其记忆能力下降密切相关。另据报道组胺能剂
量依赖的长时间的增强大鼠海马 CA1区锥体细胞的放电活
动,增强 CA1区NMDA介导的长时程增强以及诱发小鼠海
马切片CA3区锥体细胞发放活动长时程增强 ]。这些实验
结果提示了组胺参与调节LTP形成过程。
综上所述,学习记忆是极其复杂的过程,涉及多个神经系
统和许多神经递质。各种递质发挥各自独特的作用,又相互影
响,共同作用于神经系统,维持正常的学习记忆能力。
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