浅谈T型钙通道阻滞剂的临床应用进展 .doc

浅谈T型钙通道阻滞剂的临床应用进展 .doc 浅谈T型钙通道阻滞剂的临床应用进展 钙通道阻滞剂(CCBs)是一类通过干扰细胞膜钙离子通道活性，阻断或减少膜外钙离子内流，降低胞浆钙离子水平而发挥其治疗作用的药物，主要用于高血压等心血管疾病的治疗。在国内外的多个指南中，钙通道阻滞剂在治疗高血压、心律失常等疾病时一线药物的地位均是明确和公认的，在临床中的使用也比较普遍。根据其药理学与电生理学特点，人体内的钙通道分为 6 种亚型，分别为 L、N、P、Q、R、T 型钙通道。目前临床较常见的钙通道阻滞剂如硝苯地平、维拉帕米、地尔硫 等均主要通过阻断 L 型钙通道发挥其药理作用，而针对其他亚型钙通道阻滞剂的研究也在愈来愈多地引起重视。本文综述了近年来 T 型钙通道阻滞剂在临床应用中的一些进展，以期对该类药物的临床使用和开发研究有所帮助。 1 降压作用 与 L 型钙通道相似，T 型钙通道主要分布在心肌和动脉血管平滑肌，机体通过钙通道的开闭调整钙离子的流向和钙离子在细胞(器)内外的浓度，从而激活心肌和血管平滑肌的兴奋收缩偶联过程。这提示T 型钙通道阻滞剂可能具有与传统钙通道阻滞剂相似的降压效能。目前已上市的钙通道阻滞剂中，尚缺乏较成熟的特异性 T 型钙通道阻滞剂。但在一些早期关于特异性 T 型钙通道阻滞剂米贝拉地尔(mibefradil)降压作用的报道中，可以看出米贝拉地尔具有比较肯定的降压效果。ulder 等报道了米贝拉地尔可以减少心室肥厚且增加了患慢性心力衰竭的小鼠生存率。T 型钙通道阻滞剂抗心衰的机制非常复杂，可能与其减少某些细胞因子和醛固酮分泌有关。有报道称米贝拉地尔可以减轻左心室肥厚。但在 MACH 研究中，米贝拉地尔增加了充血性心衰患者的死亡率，可能与其和细胞色素 P450酶系统的相互作用影响了其他药物代谢以及延长QT 间期等传导系统的影响有关，详细机制还需要进一步探索。 3 对肾功能的保护作用 肾脏与心血管疾病之间的联系非常密切。实验表明，L 型钙通道只存在于肾入球小动脉，肾出球小动脉有 T 型钙通道而无 L 型钙通道，传统的 L 型钙通道阻滞剂能舒张肾入球小动脉而对出球小动脉无作用，使肾小球囊内压升高，故对肾功能保护方面无明显益处，甚至有害。 新一代钙通道阻滞剂如依福地平、贝尼地平(benidipine)等能同时作用于 L 及 T 型钙通道，可以使出入球小动脉同时舒张，降低肾小球囊内压，同时减少血浆醛固酮分泌，起到改善肾功能的作用。也有研究表明，T 型钙通道阻滞剂尚可以调节体内激活蛋白-1(AP-1)等体液因子、抑制豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA)导致的 NF-B 活化，从而抑制肾小球系膜细胞增生。T 通道阻滞剂对肾脏的影响机制比较复杂，尚需进一步研究。Ohishi 等对比了贝尼地平和氨氯地平在降压和减少尿蛋白方面 的疗效，对象为 58 名经氨氯地平治疗效果不佳的高血压门诊患者，结果表明，血压由 151/90 mmHg 降低到 140/81 mmHg(1 mmHg,133 Pa)(P,0.000 1)，同时尿蛋白/肌酐由(0.350.82)g/g 下降到(0.220.55)g/g(P,0.05)。这提示贝尼地平较氨氯地平有更优秀的降压和控制尿蛋白效果。Abe 等将223 例已接受醛固酮受体拮抗剂奥美沙坦 40 mg/d或替米沙坦 80 mg/d 治疗至少 8 周的高血压合并慢性肾脏病患者随机分为两组，分别给予 L/T/N 三重钙通道阻滞剂贝尼地平 2,8 mg/d 和 L 型钙通道阻滞剂西尼地平 5,20 mg/d，治疗时间为 12 个月。结果表明，在降压效果上二者无明显差异，在降尿蛋白效果上贝尼地平要明显强于西尼地平。 可见，依福地平等兼具 T 型钙通道阻断作用的新型钙通道阻滞剂除降压作用外，在肾脏保护方面尚具有自身独特的特点和优势。但目前的试验大多为局部、小规模的临床试验，其疗效尚缺乏大规模、双盲、随机化的临床试验验证。吴禹蒙等对T型与L型钙通道阻滞剂治疗慢性肾病合并高血压的临床 4 项随机对照试验进行 Meta ，结果显示，T 型钙通道阻滞剂在收缩压控制方面不如 L型钙通道阻滞剂，在舒张压控制方面二者相当，在肌酐清除率的提高方面，T 型钙通道阻滞剂显著优于 L 型钙通道阻滞剂。 4 抗交感神经活性 T 型钙通道在各种类型的神经元细胞中分布广泛，低电压 T 型钙电流被认为在神经元自发性放电和阈下电位的活动中起到重要作用。Harada 等使用心电图、心率/收缩期血压变异性等指标对盐酸依福地平对自主神经影响进行分析，受试者为单独口服盐酸依福地平的健康志愿者和原发性高血压未经治疗的患者，结果表明依福地平能明显地抑制心室率和降低交感神经活性、增强副交感神经活性。这项特点表明T型钙通道阻滞剂在患有基础心脏病如冠心病的患者降压治疗方面可能更有优势。 5 药物相互作用及不良反应 钙通道阻滞剂作为目前的一线降压药物，适用人群众多，许多患者往往合并其他疾病和高龄、肥胖等危险因素，并可能同时服用多种药物。因此药物本身及合并用药的安全性至关重要。已知可作用于 T 型钙通道的药物众多，大致分为如下几类:(1)二氢吡啶类药物，包括硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、尼卡地平等，除主要阻断 L 型钙通道外，尚可部分阻断 T 型钙通道，但作用较小;(2)抗癫痫药物，包括苯妥因、乙琥胺、巴比妥及苯二氮 类药物等;(3)部分麻醉剂如异氟烷等在治疗剂量下也可以阻断 T 型钙通道;(4)其他，现今已知的药物如米贝拉地尔、阿米洛利以及某些动物毒素等均可作用于 T 型钙通道。但上述药物多缺乏特异性且仅在实验中使用，目前尚没有一种完全选择性作用于 T 型钙通道的药物应用于临床。 1997 年，美国 FDA 批准盐酸米贝拉地尔上 市。米贝拉地尔是第一个特异性 T 型钙通道阻滞剂，除良好的降压效果外，还具有不影响心衰患者预后、改善肾功能等优点，?,?期临床实验结果均令人满意，因此一开始就备受瞩目。但仅仅 1 年后，该药物就曝出了严重的药物相互作用及合用产生的致死性不良反应，被迫自动提出撤市，导致了巨大损失，也引发了研究者和公众对新型药物上市后的安全性的强烈关注。 目前安全性相关研究集中在传统钙通道阻滞剂方面，对于新型钙通道阻滞剂的不良反应研究无论国内和国外都较少。g/d的治疗， 疗程为 12 周。164 名患者完成了试验疗程。结果表明，贝尼地平对收缩压和舒张压都有良好的降压效果，且 24 h 降压效果平稳，显著减少了清晨血压高峰现象，耐受性好，没有出现严重的不良反应。Qi 等进行了一项大型前瞻性、多中心、开放标签式临床试验以证明贝尼地平的降压作用和安全性，对象为 152 名年龄在 60,75 岁的患有轻中度原发性高血压的患者，所有患者均接受 2,4 mg/d 的贝尼地平起始量的治疗，最大增加到 8 mg/d 以达到目标血压，疗程为 52 周，部分患者合并了糖尿病或同时接受氢氯噻嗪片和酒石酸美托洛尔治疗。结果表明，贝尼地平可以显著降低血压(P,0.001)并显示了良好的耐受性。对于左室肥厚的患者，左室质量指数在 52 周内显著降低。临床不良反应率为15.1%。 目前已发表的多数研究结果均倾向于认为T通道阻滞剂具有较好的安全性，但存在观察例数少、年龄范围窄、合用药物少、缺少对合并肝肾功能损害等特殊人群研究等局限性，使得目前对 T 通道阻滞剂安全性的评估尚不够充分。当年米贝拉地尔造成的惨痛教训仍历历在目，提示在新药的研发、上市和使用方面需要采取科学的方法和谨慎的态度。目前临床对 T 型钙通道的分子机制尚没有达到完全了解的程度，缺少特异性的 T 通道阻滞剂，对双重/多重钙通道阻滞剂与其他药物的相互作用认识尚不清晰，需要更大规模、良好的临床试验来了解和证实。 6 结语 钙通道阻滞剂在高血压病等心血管疾病的治疗中占据重要地位。目前临床应用的主要为 L 型钙通道阻滞剂，作用较单一。对 T 型钙通道阻滞剂的研究进展提示，T 型钙通道阻滞剂或兼具 T 通道阻滞作用的多重钙通道阻滞剂除具有优于传统钙通道阻滞剂的降压作用外，尚具有其他多种药理作用，尤其以对心血管的药理作用和对肾的保护作用备受关注。这些药理作用表明 T 型钙通道阻滞剂作为一种备选的新型药物，可能有着比较广阔的前景，提示我们应进一步加强对其作用机制及安全性方面的深入研究，以推动 T 型钙通道阻滞剂的开发与应用。促销作为4P之一，在管理学院及商学院的教科上有多种提法，我们还是更倾向于美国哥伦比亚南卡罗来纳大学达拉穆尔商学院的营销学教授特伦斯A 辛普的解读。促销 (Sales Promotion)，指商家用以诱使批发商、零售商、消费者购买一个品牌的产品，以及鼓励销售人员积极销售此产品的激励措施。 然而促销也有广义和狭义之分，广义的促销主要指延时促销，包括免费试用、联合促销、竞赛、公关赞助、会员营销、形象推广、事件活动等，短期不太会增加销售，但对长期增量有很好的延时效果。而狭义的促销，则包括折价、附送赠品、集点换购、抽奖、渠道激励、现场展售等短期刺激销售的活动，即即时促销。在OTC终端促销当中，两种促销类型经常交互联合使用，往往以组合的形式出现，充分体现了促销手段的多样性和延展性。 促销的组织落实 资源往往集中在少数人的手里，同样，药企领导掌握了促销资源的分配权力，但是领导过度使用或者挥霍这种权利的现象在实际中很常见，且不说导致资源分配不均，结果往往适得其反无法达到预期促销效果。 因此，作为领导者，应从促销资源分配者向信用监督者作角色转变，基于市场状况给予区域充分的信用授权，让执行者因地制宜发挥才智。但授权不代表放任自流，需扮演好监督者。促销是服务终端的重要手段，通常我们会建立一些制度来制约，比如促销负责人制度、结案评估制度、奖惩制度以及信用等级制度，这样一来，无形中很好地解除了领导的困惑和苦恼。 OTC更要常促销 OTC终端为什么做促销，促销的目的是什么，这一点非常关键，有的促销是为了提升企业品牌的知名度和美誉度，有的促销是为了和消费者交流沟通，有的则是为了促进新品的销售，但是毫无疑问，促销的终极目标是增加销量，改变目标顾客的态度。 总的来说，增加销量的途径有两种:其一，扩大目标顾客群，包括品类转换、品牌转换。比如，在白云山和黄中药期间，我们建立的家庭过期药品回收机制，消费者拿其他厂家过期的板蓝根颗粒，就可以换购白云山牌的板蓝根，还有花城制药的空瓶空盒可换药活动，也引导消费者做品牌间的转换。 其二，则是为了提高单位消费量，包括增加消费频次，增加每次消费量。再比如，在花城制药期间，我们提出的联合用药，把抗病毒颗粒和猴耳环胶囊捆绑销售，既实现治疗感冒又做到中药消炎的目的，无形中也提高了消费者的客单价。因此，促销的目的一定要明确，坚决不做无谓的促销。 促销的分类 结合多年终端促销的经验，我们把促销做了一些实用的分类: 主促销让促销与品牌互动，让促销传播品牌的核心价值。 商业促销应以分销为主，会议、套餐是主要形式。 KA店促销用优惠吸引购买，表达自己产品的USP，让顾客感到物超所值。。 社区促销与社区医疗站、药店等开展社区居民教育。 药店促销给老顾客优惠，刺激新顾客购买。 协同促销类似招商银行信用卡与携程旅行的横向协同。 同时，我们对多种有效促销手段进行评 估，并得到以下排序，可以看出，打折是最受消费者欢迎的促销手段，其次是免费试用，买赠活动和店内海报的顾客喜好程度非常接近。 促销应直击目标人群 在OTC终端市场，企业主要影响的群体无外乎三种:消费者、店员以及药店。 如何培养忠实消费者，并且挖掘潜在消费者，也是困扰OTC企业的难题之一。我们总结了一些针对消费者的促销手段，主要包括样品派发、礼品促销、包装赠品、折价、换领(购)、直邮信息、义诊咨询及社区教育等。 白云山和黄中药各个省深入社区的健康教育就是很好的例子，OTC代表携手社区周边药店为社区中老年人心脑血管保健常识，提供健康咨询和用药安全方面的服务，既拉近了企业和潜在消费者的距离，又很好地为复方丹参片做了宣传推广。 另外，DM或夹报直投也是不错的选择，利用企业的品牌效应在连锁药店DM单上告知促销信息，由药店发放给会员或周边小区的居民，或者花费很小的代价把产品的宣传单页夹在《老年报》、《社区报》里随着报纸直投到居民的信箱。 店员是OTC产品和消费者之间的桥梁，尤其是在相关部门明令禁止企业在药店派驻促销员之后，店员的作用就更加重要了，往往他们的一句话可以直接决定产品的命运。企业对店员一直是又爱又恨，因此针对店员的促销也必不可少，我们主要采用的手段有推荐率考核奖(神秘顾客活动)，小礼品、试用品分发，佣金积分，药店间的竞赛(陈列比赛、POP比赛等)，旅游，培训等。比较成功的例子有，药店店员有奖征文，店员通过活动可以进一步了解产品，而千人千店则是以区域为单位组织店员旅游培训。 我记得在很长的一段时期内，OTC企业里有个现象，从事商务工作的同事会看不起做OTC的，他们常常会讲，商业一次收回多少多少预付款，而OTC纯销的拉动到底能有多大。白云山和黄期中药在国内是比较早建立队伍的，在2007年左右OTC的比重可以占到25%~30%，因此说终端药店的消化能力不能轻视，我们非常注重针对药店的促销，比如购进折扣(数量折扣及现金折扣)、维价奖励(执行厂家规定的零价)、销售奖励(完成销量任务的奖励)、品牌提升(刊登广告及大型活动联合)等，通过一些促销政策的出台，也逐渐改善了与药店间的关系，除了销量外也换回了一些比如首推、突出陈列、联合开展会员活动等资源。 总之，终端是OTC企业供应链中不可或缺的一环，而促销则是服务终端的重要手段。