儿童炎症性肠病的药物治疗

儿童炎症性肠病的药物治疗 黄瑛,等.儿童炎症性肠病的药物治疗.2009年第30卷第8期医药专论 儿童炎症性肠病的药物治疗 黄瑛,王玉环 (复旦大学附属儿科医院消化科,上海201102) ? 综述? 摘要:炎症性肠病(IBD)是慢性复发性肠道非特异性炎症.近年来,亚非国家IBD的发病率也呈上升趋势.儿童克罗恩病 (cD)和溃疡性结肠炎(uc)的治疗反应个体差异很大.本文介绍氨基水杨酸类药物,糖皮质激素,免疫抑制药物,生物制 剂及微生态制剂等在儿童IBD治疗中的应用,以及不同药物在诱导缓解和维持缓解中的作用,并探讨"下台阶"疗法在 儿童IBD中的应用概念. 关键词:炎症性肠病;克罗恩病;溃疡性结肠炎;儿童 中图分类号:R725.7文献标志码:A文章编号:1672—9188(2009)08-0459—06 Pharmacologicaltreatmentofinflammatoryboweldiseaseinchildren HUANGYing,WANGYu—huan (DepartmentofGastroenterology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai20110 2,China) Abstract:Inflammatoryboweldisease(IBD)isagroupofnon—specificinflammatoryconditionsofthe gastrointestinaltractthatrunsachronicandrelapsingcourse.Theincidenceisnowbeingrepo rtedasontheincreasein bothAfricaandAsia.Inchildrentheresponsetotherapycouldbehighlyvariable.Thepurpose ofthisreportistodiscuss theroleof5-aminosalicylicacid,corticosteroids,immunomodulators,biologicagentandpr obioticsinthemanagement ofpediatricIBDandthemedicaloptionsininductiontherapyandmaintenanceofremission.T heconceptof"top—down" therapyinpediatricIBDisalsodiscussed. Keywords:inflammatoryboweldisease;Crohn'Sdisease;ulcerativecolitis;children 克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)均属炎 症性肠病(IBD),具有相似的症状和体征,如肠道 炎症,腹痛和腹泻等.CD可累及胃肠道的任何部 位,UC相对局限于结肠.统计资料显示,2005年 美国约有l400000例患者被诊断为IBD,其中约 10%为年龄低于l7岁的儿童和青少年患者u.近 来研究显示,发达和发展中国家IBD的年新发病 率和每10万人群患病率均有上升趋势.欧洲儿科 胃肠肝病营养学的资料显示,儿童CD的发病率从 收稿日期:2009—02.23;修回日期:2009—07—22 作者简介:黄瑛,医学博士,主任医师,硕士研究生导师.上海 市医药卫生青年联合会委员.主要从事儿科消化系统疾病和新生儿营养 支持的临床诊疗工作,负责复旦大学青年科学基金,上海市自然科学基 金及益普生婴儿腹泻基金等多项课题. 30年前的每年0.1/10万上升到2003年的4.6/10万, UC的发病率则从每年0.5/10万上升到3.2/10万, 但国内尚未见完整的流行病学资料. IBD确切的发病机制尚不明确.通常认为IBD 是包括感染在内的环境因素作用于多基因缺陷的 具有易感倾向的个体,诱发异常免疫反应而致病. IBD需结合临床现,内镜和肠道病理检查等进行 诊断.其治疗包括营养支持,药物治疗和心理治疗 等多方面,强调个体化治疗原则.过去l0年中, 由于传统药物的广泛应用以及新药尤其是生物制剂 的出现,IBD的治疗取得了很大进展. 目前用于儿童IBD治疗的药物种类与成人类 似,治疗目标包括诱导缓解,维持缓解,防止病变 囡 进展(如穿孔,肠腔狭窄等),预防受累肠段癌变, 提高生活质量,预防术后复发及促进正常生长发育 等].治疗前需再次评估诊断的正确性,确保排除 其他结肠炎和结肠病变,明确解剖定位和炎症程度, 疾病的严重度和活动性,以及是否存在肠外表现和 并发症等,以确定最佳治疗HJ. 1氨基水杨酸类药物 5一氨基水杨酸是临床治疗IBD并预防其复发的 最常用的氨基水杨酸类药物,具有抑制局部炎症, 清除自由基和抑制免疫反应等作用,柳氮磺胺吡啶 (SASP)是其前体药物.目前临床上使用的主要 是5一氨基水杨酸的控释制剂,其可控制药物在肠道 的释放速度,保持药物在回肠和结肠的有效浓度. 5.氨基水杨酸可用于UC的诱导缓解.对于轻 度活动性UC远端型病变(病变<25cm),局部用 5.氨基水杨酸为首选治疗方案;病变>25cm直至 脾曲者,宜采用5.氨基水杨酸口服与局部联合应 用;对于中度活动性UC,病变超过脾曲直至盲肠 者(广泛型),5一氨基水杨酸口服与局部联合应用 结合激素治疗为最佳方案.儿童5一氨基水杨酸类 药物常用剂量为:艾迪莎(Etisa,美沙拉嗪缓释颗 粒剂)一日20,30mg/kg,分2,3次服用;颇 得斯安(Pentasa,由乙基纤维素制成包被的美沙拉 嗪控释微小胶囊剂)一日30,50mg/kg,分2,3 次服用;安萨科(Asacol,Eudragit.S包裹的美沙拉 嗪制剂)一日30,50mg/kg,分2,3次使用. 采用5一氨基水杨酸治疗2,4周后,如果对治疗无 反应,应换用口服糖皮质激素,一日1,2mg/kg. 除了首次发病的轻症患者或者病变局限,初始 治疗后完全缓解的患者,所有UC患者均需要维持 缓解;如果诱导缓解6月内复发也推荐维持缓解. 无论采用何种诱导缓解,维持缓解均建议采用 与诱导缓解相同剂量的5一氨基水杨酸口服,不建 议减量,除非不能耐受药物不良反应.5.氨基水 杨酸用于成人轻到中度UC治疗时,诱导缓解率为 50%,90%,维持缓解率为70%,90%,其用 于儿童也有相同的疗效,但缺乏对照研究. 5.氨基水杨酸用于CD的诱导缓解尚存争议, 其可用于CD的维持缓解.针对2000例患者的荟 萃表明,5一氨基水杨酸组用于CD维持缓解 的疗效并未优于安慰剂组,然而进一步分析表明, 其可减少仅有回肠病变或手术治疗缓解的CD患者 的复发. 2糖皮质激素 糖皮质激素通过降低毛细血管通透性,稳定细 胞膜,减少白三烯,前列腺素及血栓素等炎症因子 的释放,抑制炎症反应,缓解临床症状.其能有效 控制急性活动性炎症. 中重度UC患儿早期接受糖皮质激素治疗,可 获得较高的治疗应答率.对于口服糖皮质激素无 效或难以接受口服治疗的严重广泛性UC患者,可 采用静脉用糖皮质激素治疗.儿童泼尼松口服从高 剂量一日40,60mg开始,症状改善后,逐渐减 少用量,直到彻底停药.其他还可采用氢化可的松 一 日10mg/kg或甲泼尼松龙一日1,1.5mg/kg治 疗,分次静脉给予.美国国家健康协会建议,口 服糖皮质激素5mg以上,持续2月以上者应检查 骨密度.50%的患儿对激素有依赖性.泼尼松逐渐 减量时,有些患儿的症状会复发.儿科病例中,激 素难治性患儿在诊断UC后一年内有5%需要行结 肠切除术.对激素依赖的患者可以采用免疫调节剂 和生物治疗.美国胃肠病学会和亚太地区对IBD的 共识都不推荐糖皮质激素用于远端性UC缓解期的 维持治疗H'. 糖皮质激素也用于大多数中重度CD患儿的 治疗.和UC一样,激素的急性治疗反应很好,达 80%以上_1;然而1年后31%的患儿对激素依赖, 8%需要手术.激素依赖患儿需要免疫调节剂和生 物治疗. 新型糖皮质激素,如布地奈德及二丙酸倍氯米 松等,不但抗炎作用强,而且全身性不良反应少. 一 项研究n?评价了布地奈德一日9mg和美沙拉嗪 黄瑛,等.儿童炎症性肠病的药物治疗.2009年第30卷第8期医药专论 一 日4g用于轻中度回肠及(或)右半结肠CD患 者诱导缓解的疗效,结果发现,布地奈德组诱导缓 解率8周(69%对45%)和l6周(62%对36%)均 优于美沙拉嗪组.另一项研究u纠结果显示,布地 奈德一日6mg用于维持缓解的疗效在3和6月时 优于安慰剂组,但1年后两组相比差异无显着性, 均有60%复发.随着布地奈德在儿童患者中的应用, 有报道接受布地奈德患儿出现脑垂体.肾上腺轴抑 制,激素长期治疗,是否会抑制儿童的正常生长速 度尚无定论u. IBD患儿不宜长期接受糖皮质激素治疗.对于 激素依赖者,建议加用硫唑嘌呤一日2.0,3.0mg/kg 或6-巯基嘌呤一日1.0,1.5mg/kg,以逐渐减少或 停止激素的使用.也可以选用英利昔单抗(infliximab), 如英利昔单抗与抗代谢药物联合治疗u. 3免疫抑制药物 免疫抑制药物用于儿童UC和CD治疗已成为 标准化治疗.UC和CD患儿明确诊断2年后分别 有50%和75%接受了免疫抑制药物的治疗. 硫唑嘌呤和6一巯基嘌呤能减少CD患者术后临 床和内镜检查复发,但起效较慢,通常需要3月. 研究显示,激素撤药后采用硫唑嘌呤维持缓解,其 疗效优于安慰剂组,进一步研究发现其优于美沙 拉嗪组.但硫唑嘌呤用于治疗儿童UC的有效性尚 缺乏对照研究.2000年发表了6.巯基嘌呤用于儿 童CD治疗的具里程碑意义的报道,研究共入选 新近诊断的中重度CD患儿55例,随机接受6.巯 基嘌呤一日1,. m或安慰剂,两组均联合应用 泼尼松一日40mg,病变缓解后泼尼松逐渐减量至 停用,各组继续接受6一巯基嘌呤或安慰剂治疗18 月.结果显示,急性反应率(3月)两组相似,均 有89%的患者获得缓解,但18月时6巯基嘌呤组 缓解者中9%复发,而安慰剂组有47%复发.与 安慰剂组相比,6.巯基嘌呤组激素用药时间更短, 总用量也更少(P<0.01).该研究确立了6一巯基嘌 呤在新诊断的中重度CD患儿初始治疗中的地位. 由于硫唑嘌呤和6.巯基嘌呤需3,6月才起效, 因此中重度CD患儿治疗早期即应考虑该药的应 用. 甲氨蝶呤也已成功用于CD的治疗.对于那 些经硫唑嘌呤或6一巯基嘌呤治疗失败,或不能耐受 药物不良反应的儿童,甲氨蝶呤可能尤其适用.一 项多中心标签开放性研究u显示,61例不能耐受 硫唑嘌呤或硫唑嘌呤治疗无效的CD患儿接受甲氨 蝶呤治疗,平均剂量一周17mg/m,结果80%的患 儿获得诱导缓解,45%的患儿12月后仍维持缓解, 但有导致肝酶升高,恶心和带状疱疹等不良反应危 险. 严重广泛性UC如果经7,10天糖皮质激素治 疗仍无效,需考虑改用环孢素u.环孢素一日2,4 m#kg起效迅速,较硫唑嘌呤,6一巯基嘌呤及甲氨 蝶呤都快,其静脉用药可有效治疗严重UC患者, 通常1周内即起效.环孢素大剂量应用才对CD有 治疗作用,但大剂量用药的危险性可能会限制其应 用.IBD患者接受环孢素静脉治疗出现疗效或临床 缓解后,通常需要继续口服若干月,同时逐渐减少 糖皮质激素的剂量,并开始硫唑嘌呤或6一巯基嘌呤 维持缓解治疗,用药过程中需注意预防卡氏肺囊虫 病的发生n,. 免疫抑制药物常可导致骨髓抑制,因此,患者 接受免疫抑制药物治疗后,至少应隔周查一次血细 胞计数和细胞分类,直到调整到最终剂量.此后, 至少应该每3月查一次血常规.硫代嘌呤甲基转移 酶(TPMT)是减轻6.巯基嘌呤代谢产物6一硫鸟嘌 呤堆积所必须的,TPMT缺乏将导致6一硫鸟嘌呤堆 积,而后者可引起严重的骨髓抑制.美国食品药品 监督管理局(FDA)建议,患者在接受硫唑嘌呤或6一 巯基嘌呤治疗前应进行TPMT基因型或表型检测, 对于酶活力低下或TPMT纯合子缺陷的患者,可避 免药物潜在的不良反应发生u.然而,即使TPMT 活性正常,仍可能发生骨髓抑制,因此必须经常监 测血常规. 囫 _ 0 0 0 0 4生物制剂 由于环孢素治疗儿童重度UC疗效差,目前基 本已被英利昔单抗取代.英利昔单抗是嵌合型单克 隆抗体,通过中和循环中肿瘤坏死因子.a(TNF一仅), 与细胞表面的TNF一结合引起细胞凋亡来拮抗 TNF.的生物活性.1998年FDA已经批准其用于 治疗CD,但直到2006年5月,FDA才批准其用于 儿童患者. 英利昔单抗适用于:?常规糖皮质激素或免疫 抑制药物治疗无效的中重度活动性CD或UC患者; ?传统治疗[如抗生素,外科引流和(或)免疫抑 制药物治疗]无效的瘘管型CD患者,其对肠腔炎 症,以及肠道皮肤,直肠阴道瘘病变的诱导和维持 缓解均有效瞳.'.本品用于IBD患儿的初始剂量为 5mg/l(g,静脉滴注时间应超过2小时.诱导治疗阶 段采用3剂用药法,分别于0,2和6周注射本品1 次.3剂无效者不再继续使用本品.有效者随后每 隔8周进行1次维持治疗.对于初始治疗有效但之 后无效的CD患儿,可以考虑给予本品10mg/kg. REACH研究评价了英利昔单抗用于已经接 受过激素和免疫抑制药物治疗的中重度活动期CD 患儿的疗效和安全性,112例患儿接受本品0,2和6周的3剂诱导方案(每次5mg/kg).10周时对治 疗有反应者随机接受本品5mg/kg每8或12周一 次的维持缓解治疗,直到46周.结果显示,l0周 时临床反应率达88一%,缓解率为58.9%.54周 时每8周一次用药组临床反应率为63.5%,临床缓 解率为55.8%;每12周一次用药组临床反应率为 33.3%,临床缓解率为23.5%,两组相比差异有统计 学意义的显着性. 英利昔单抗也可用于治疗IBD的肠外表现引, 特别是坏疽性脓皮症.本品还可用于脉管炎,眼葡 萄膜炎,结节性红斑和关节炎的治疗. 英利昔单抗有导致感染的危险.研究提示,本 品与激素合用较其单用更易发生感染制.接受本品 治疗前.,所有患者都应排除潜在或活动性结核杆菌 感染.本品必须在专人监护下使用,输注完毕后建 议观察1小时. 阿达木单抗(adalimumab)和certolizumab均为 人抗TNF—单克隆抗体.对照研究表明,其用于 IBD治疗是有效的,治疗反应率和缓解率与英利昔 单抗相似.这两种药物均为重组人源化抗体,因而 过敏反应相对少见;但仍有免疫源性. 直接针对细胞黏附分子0L.整合素的抗体,也 可用于IBD的治疗并取得一定疗效.那他珠单抗 (natalizumab)是重组人源化IgG4单克隆抗体,可 与单核细胞,淋巴细胞和巨噬细胞表面的p和 D糖蛋白结合,从而抑制这些细胞在各种组织中 的黏附,移行和活化.针对成人和儿童的研究 均证实其临床疗效.vedolizumab是另一种黏附分子 抑制剂,可直接抑制与黏附素一细胞黏附分子结合 的p,后者是归巢受体,优先表达在肠道相关的 上皮细胞上,在白细胞进入到肠道黏膜的免疫反应 中起重要作用.研究表明,vedolizumab治疗成人 UC是有效的.(编者按:该药目前处于II期临床.) 沙利度胺具有免疫抑制和免疫刺激的双重 作用,能抑制单核细胞产生TNF—C【及白介 素一l2(IL.12),改变黏附分子的浓度,从而影响炎 症组织的白细胞外渗并抑制炎症反应.此外,其还 有抗血管生成及抑制氧自由基等作用.对于难治 复发性IBD,沙利度胺是减轻病痛的希望,其用于 ,bJL治疗也有见报道.沙利度胺的不良反应有周 围神经病变,以及嗜睡,乏力,便秘,皮肤干燥和 粒细胞减少等,临床应用时必须严格掌握适应证. 5抗菌药物及益生菌 虽然抗菌药物在IBD治疗中应用广泛,但研究 表明其只在几种情况下有效.甲硝唑常用于治疗直 肠瘘,但复发率高,且肢端感觉异常等不良反应严 重,因而应用常受限.直肠瘘也可采用环丙沙星治 疗,但临床研究资料有限.上述两种药物都可用于 治疗UC结肠切除术和回肠肛门贮袋术后发生的贮 袋炎.对回肠切除和初期吻合术后的CD患者,使 黄瑛,等.儿童炎症性肠病的药物治疗.2009年第3O卷第8期医药专论 用甲硝唑其3月内镜复查和1年临床复发的可能性 减低.2006年日本儿童胃肠病学会CD治疗指 南..指出:高热或实验室检查提示严重感染者(如 并发腹腔或盆腔脓肿)应积极给予广谱抗菌药物治 疗.甲硝唑(一目15mg/kg,分2次服用)和环丙 沙星(一日20mg/kg,分2次服用,最大剂量不超 过一日400mg)对顽固性CD伴瘘管,肛裂和脓肿 者有效. Guslandi等针对32例已获得临床缓解的 CD患者研究了布拉酵母菌在其维持缓解中的作用, 结果显示,美沙拉嗪及布拉酵母菌联合用药组较美 沙拉嗪单用组复发率显着降低,提示布拉酵母菌有 协同缓解作用.研究纠也发现乳酸杆菌在儿童CD 治疗中具有一定作用.尽管益生菌不能改变CD或 UC的自然病程,但在治疗和预防贮袋炎方面是有 效的. 6上台阶治疗与下台阶治疗 传统的IBD治疗方案为"上台阶"方式,即先 采用激素诱导缓解,若病情进展再采用激素与硫唑 嘌呤联合治疗,若方案仍失败,最后采用生物制剂. 但是,近来文献提到一种新的"下台阶"或早期积 极的治疗方案,较传统"上台阶"方案有更强的黏 膜愈合能力,缓解更快,患者总缓解率也更高."下 台阶"方案即早期采用英利昔单抗(3剂)和硫唑 嘌呤联合治疗,之后单用英利昔单抗,如果需要可 加用激素.研究发现,治疗6月,下台阶组的 无激素缓解率是60%,上台阶组为36%;12月时, 两组缓解率分别为61.5%和42%.进一步传统"上 台阶"疗法和"下台阶"疗法长期随访研究资料, 将更好地指导临床IBD治疗方案优化. 7结语 儿童IBD虽然患病率不高,但其治疗反应个 体差异很大,临床应谨慎对待.目前用于儿童IBD 治疗的药物包括氨基水杨酸类药物,糖皮质激素, 免疫抑制剂及生物制剂等,治疗方案一般为"上台 阶"治疗.相信随着新型制剂的不断开发及儿童 IBD临床研究的不断深入,会涌现更优化的治疗方 案.' 参考文献: 【1】BousvarosA,SylvesterKugathasanS,eta1.Challengesin Pediatricinflammatoryboweldisease[J].InflammBowelDis, 2006,12(9):885—913. [2]IBDworkinggroupoftheEuropeansocietyforPaediatric Gastroenterology,HepatologyandNutrition.Inflammatory boweldiseaseinchildrenandadolescents:recommendations fordiagnosis—thePortocriteria[J].JPediatrGastroenterol Nutr,2005,41(1):1-7. 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