促肝细胞再生磷酸酶-3与肿瘤转移研究进展

促肝细胞再生磷酸酶-3与肿瘤转移研究进展 促肝细胞再生磷酸酶-3与肿瘤转移研究进 展 医学理论与实践2008年第21卷第5期JMedTheor&PracVo1.21,No.5,May2008 ?综述与讲座? 促肝细胞再生磷酸酶一3与肿瘤转移研究进展 周军 南方医科大学基础医学院病理教研室,广东省广州市510515 关键词促肝细胞再生磷酸酶肿瘤转移 中图分类号:R73O.231文献标识码:A文章编号:i001—7585(2008)05—0518—03 促肝细胞再生磷酸酶一3(phosphataseofregen— eratingliver-3,PRL厂3)是一种分子量只有20KD的 蛋白磷酸酶,属于PRL家族成员.新近的一些研究 表明PRL-3与肿瘤转移有非常密切的关系[1q],虽 然其在肿瘤转移中具体作用及机制尚未明确,但它 作为一个潜在新的肿瘤治疗靶点现已成为一新的研 究热点,本文现就有关PRL-3与肿瘤转移相关研究 进展作一综述. 1PRL-3的结构特征 根据PRL-3基因和蛋白质的结构特点,它属于 一 类新近发现的蛋白质酪氨酸磷酸酶(proteintyro— sinephosphatase,PTP)家族成员,该家族只有三个 成员PRL-1,PRD2和PRI,3.这三种蛋白质分子 量大约都为20KD左右,具有超过75的同源性, 在功能上也具有相似性,而它们的催化域缺少大多 数磷酸脂酶起催化作用所需的丝氨酸一苏氨酸残基, 但由于都具有PTP活性位点标签序列 HCXXGXXR,因而归属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家 族.PRLs含有C_末端CAAX序列可进行异戊烯 化,在细胞中该酶的位置与C_末端是否异戊二烯化 有关.当酶的C_末端被异戊二烯化时,它在胞质 膜.反之,它处于内体结构(endosome),这一生物 化学特征也提示它们可能在细胞信号传递中发挥作 用.PRL-3在氨基酸序列上有29序列与酵母Sc. cerevisiaeCdcl4P相同,后者与细胞周期调节有关, 并在细胞核分裂中起重要作用I4].Kozlov等用 现代技术手段证实,人的PRL-3二级结构由一组5 个j3片层和6个a螺旋层面组成,其中j3z,,和j3. 相互平行,而j3与上述四链反方向平行.a螺旋 a,az均同在j3片层的一侧,余下4个a螺旋,包括 a.,a,as,(16则在j3片层的另一侧形成一个集束. 由于该二级结构排列和其完全展开特征属于典型的 双特异性磷酸酶结构,因此在结构上,把PR3归 为磷酸酶的一种[7]. 2PRI-3的表达特点与生物学功能 在正常情况下,PRL-3在心脏和骨骼肌中都有 表达,其次在胰腺组织中也有少量表达,而在脑,心, 肝,肾和胎盘组织中均未检测到表达[9'lo3.目前相 继有报道证实PRL-3在肝癌[n],卵巢癌[挖],大肠 癌[,引,胃癌[?],乳腺癌?和肺癌组织中高表达, 而在侵入性的结直肠癌及乳腺癌肿瘤血管中也检测 到PRL-3的表达[17,18],研究显示其在肿瘤组织中的 高表达与肿瘤转移密切相关,因此PRL-3的生物学 功能值得关注. 2.1PRL-3促进肿瘤细胞的运动和侵袭转移 wU等将PRL-3eDNA转染到B16细胞中,可引起 细胞形态发生转变,由上皮细胞转变为成纤维细胞 形态,且形态改变与细胞运动能力相关[1,细胞中 PRL-3表达量的增高表现出细胞运动能力增加和 体外侵袭能力增强[n,193,另外,研究表明PRL-3还 可调节肿瘤细胞与细胞外基质的粘附[1.这说明 PRL-3对细胞的运动能力及体外侵袭能力有促进 作用.PRL-3催化域的失活可减低细胞迁移的能 力.Zeng等把能过度表达PRL-3的基因Myc- PRL一3转染到CHO细胞中,然后用小室模型实验 观察细胞的迁移侵袭能力,结果Myc-PRL-3细胞迁 移的数量是对照组的5倍,侵袭能力是对照组的8 倍.Myc-PRL-3及EGFP-PRL-3能显着增强细胞 迁移和侵袭能力而催化灭活PRL-3的EGFP-PRL- 3(C104S),显着降低细胞迁移能力[1.同样,有人 分别观察比较突变失活的PRL-3(CLO4S)转染的 HEK293细胞,过度表达PRL厂3细胞得到相同的结 果.另外,如用bpv抑制PRL一3的活性时,发现其 可以改变PRL-3表达细胞的形态[].PRL-3促进 肿瘤转移的作用与PRL-3的酶活性有关,GUOK 等将转染野生型PRL-3的细胞经尾静脉注射入裸 鼠体内,l,2周内即可形成明显的肺转移,甚至发 生由广泛肺转移引起的动物死亡;如果PRL-3失活 则不引起明显地转移[2.],这一研究提示,PRL-3酶 活化参与肿瘤转移. 医学理论与实践2008年第21卷第5期 JMedTheor&PracVo1.21,No.5,May2008 2.2PRL-3促进肿瘤细胞的生长增殖就目前对 PRLs家族成员的功能研究来看,PRL一1和PRL-2 都能促进细胞生长_2?,Matter则发现野生型的 PRL一3可以加快HEK293细胞的生长速度,而突变 型的PRL-3则无此功能.Wu等_1lJ发现PRL- 3cDNA转染的BI6细胞构型发生转变,由上皮型 转变为纤维状,细胞生长速度及在体内的成瘤速度 均加快,而Polato干扰PRL-3的表达后发现能抑制 细胞的生长速度[1引. 3PRL『3与肿瘤的侵袭转移 目前研究认为PRL-3与一些上皮源性肿瘤的 侵袭转移密切相关. 3.1结直肠癌应用基因表达系列分析(SAGE) 技术分析大肠癌肝转移基因表达谱时发现,PR3 是在18例大肠癌肝转移标本中唯一持续高表达的 基因EZ3,进一步发现,无论具体转移的部位如何,大 多数大肠癌的转移标本中PRL-3的转录水平均明 显增加[.;而该基因在正常大肠上皮或者非转移性 原发大肠癌中极少表达或不表达_2].不同的研究 组已经分别证实这一结果[zz,z3].因而,PRL-3现已 成为大肠癌转移研究中的热点基因,可作为大肠癌 转移治疗的重要靶点. 3.2胃癌研究发现,PRE-3参与胃癌的转移, Miskad等[14]考察在胃癌肿瘤生成,转移中PRL-3 表达的意义.在肿瘤样本中,原胃癌样本中检测到 PRL一3的表达增高.在淋巴结转移灶中,PRL『3表 达水平明显高于原胃癌,而且PRL-3表达和淋巴结 侵袭,淋巴结转移,肿瘤状态有密切联系.而其它小 组的研究也得到了一致的结果[21. 3.3卵巢癌Polato等_1]检测了PRL一3在卵巢癌 组织和细胞中的表达情况,发现PRL-3与卵巢癌的 进展密切相关,在卵巢癌三级中的表达明显高于卵 巢癌一级.而用siRNA技术抑制PRL-3的表达则 发现抑制了细胞的增殖,有趣的是PRL-3原本表达 低的大肠癌细胞在干扰PRL-3的表达后,其增殖情 况却没有受到影响. 3.4乳腺癌吴玫等_1]对比检测了PRL-3在乳 腺癌与乳腺正常组织中的表达情况,发现PRL-3在 乳腺癌中的表达较癌旁乳腺组织明显增高,且有淋 巴结转移组表达高于无淋巴结转移组,PRL-3的表 达水平在一定程度上提示乳腺癌的转移潜能,并可 能通过促进肿瘤血管形成来促进乳腺癌的生长和转 移. 3.5肺癌最近有研究发现在非小细胞肺癌转移 灶中PRL-3的表达比其原发灶及正常肺组织中的 表达都明显降低,这说明PRL-3表达的下调与非小 细胞肺癌的转移密切相关. 总之,作为一个新的肿瘤转移相关基因,PRL-3 与肿瘤转移的相关研究现虽已取得一定的进展,但 具体机制尚不十分清楚,仍有一些问题急需解决. 首先,PRL『3活性的生理性靶标或底物不明,虽然 PRL-3被归为酪氨酸磷酸酶家族,但一直没有人能 够证明它磷酸化的酪氨酸位点.其次,PRL-3参与 哪些细胞信号通路,目前一无所知.推测PR3参 与一种新的信号通路,该通路与大肠癌的转移相关; 也可能在某些已知通路中发挥作用.显而易见,这 些问题的解决将有利于揭示PRL-3的功能特性和 它促进肿瘤转移的具体机制,从而使PRL-3有可能 成为肿瘤治疗及判断肿瘤预后的重要指标及潜在的 重要靶点. 参考文献 1WangL,PengL,DongB,eta1.Overexpressionofphosphatase ofregeneratingliver-3inbreastcancer:associationwithapoor clinicaloutcome(J].AnnOncol,2006,17(10):1517-1522. 2SahaS,BardelliA,BuckhauhsP,eta1.Apho~,;phataseassociat— edwithmetastasisofcolorectalcancerCJ3.Scienee.2001.294 (5545):1343-1346. 3BardelliA,SahaS,SagerJA.eta1.PRL-3expressioninmeta— staticcancers(J].CllnCancerRes,2003,9(15):5607—5615. 4DiamondRH,CressmanDE,LazTM,a1.PRL-1,flunique nuclearproteintyrosinephosphaiase,affectscellgrowthCJ3. 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