纤溶酶原激活物抑制剂—1与胸膜纤维化

纤溶酶原激活物抑制剂—1与胸膜纤维化 纤溶酶原激活物抑制剂—1与胸膜纤维化 ? 40-国外医学砰嗳系统丹册2?O年第?巷第期 一f .0'15纤溶酶原激活物抑制剂一1与胸膜纤维化/ 南京医科大学第一附属医院呼吸内科(210029)闭锐综述杨玉李淑云审校— , 摘要血浆和组织中存在的纤溶酶原激括物抑制剂一1(PAI一1)在纤溶系统中起着关键作用,它调控纤维 蛋白在胸膜腔和腹膜腔的沉积,且影响胸膜在受到感染或理化因素损伤后的再生修复和纤维化发展.本文就其研 究进展进行了综述.J互一f 关键词;!些;型纤溶酶原激活物抑制剂;堡! 各种原因引起的胸膜损伤其预后可能是痊愈, 即重建胸膜单层间皮细胞,或是出现纤维化,即胸膜 增厚形成纤维包膜.决定发生胸膜纤维化的调控机 制至今尚未完全阐明.国外近年研究显示纤溶酶原 激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor,PAI) 对胸膜腔积液的纤溶水平起决定性作用ll-,胸膜 腔内注入链激酶(intrap|euratstreptokinase,[PSK) 或尿激酶(intrapleuralumkinase,IPUK)疗法已证 实有显着临床效果【3一,提示PAI一1对胸膜受损后 的组织再生修复和发展纤维化发展可能有关.本文 就上述研究进展作一综述. 1PAI一1的结构与功能 PAl一1是血浆和组织中主要的纤溶酶原激活物 抑制剂.作为组织型纤溶酶原澈活物(tissue—type pla~ninogenactivator,t—PA)与尿激酶型纤溶酶原激 活物(urokimse—typepl~nogmactivator,u—PA)的 特异性快速抑制剂,其作用远强于PAI一24J.PAI一 1为一种分子量为5oI【I]的单链糖蛋白,由379个氨 基酸残基组成,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(Sens)超 家族,可与t—PA或u—PA活性中心的丝氨酸发生 不可逆的共价结合,形成11的复台物,PAl一1的结 合部位位于Arg346一Mea47肽键处,称为"诱饵肽 键"迄今为止人类,大鼠,小鼠的PAI一1都已克隆 成功,基因序列已搞清.人类PAI—l基因位于7号 染色体长臂上,长12.2kb,有9个外显子,8个内含 子,PAI一1基因能转录出23kb与3.2kb两种不同长 度的mRNA,但都含有PAl一1全部结构基因.PAI一 1的释放部位不仅存在于血管内皮细胞,也来自血管 平滑肌细胞,肾小球系膜细胞,成纤维细胞,血小板及 炎症细胞等,近年来研究还证实人腹膜间皮细胞和人 胸膜间皮细胞(htrnanpleu~ln~sothelialcells,HPMC) 也能合成PAl一1I5.地塞米松,胰岛素,上皮生长因 子(?)以及出血等许多因素可影响PAl一1的合成 与释放. 2PAl-l与HPMC 早在70年代就已注意到纤维蛋白在胸膜表面 t 脚瓣'力 沉积的病理学意义,并且已出胸膜腔积液中含 有数种凝血因子,此后Idell等证实胸膜表面损伤后 出现促凝水平升高,纤溶水平降低,成为引起纤维蛋 白沉积的主要原因,如在渗出性胸膜腔积液中,已发 现凝血酶,因子X和抗凝血酶?增高,而在纤溶酶原 含量亦升高,与此同时I一1与a2一纤溶酶抑制 剂(虹一p[asmininhibitor,一PI)的升高更显着,使 渗出性胸膜腔积液处于低纤溶水平l6J.Joet等进一 步研究观察到渗出性胸膜腔积液中PAI一1含量与 中性粒细胞,vWF和血浆中纤维蛋白原的含量以及 IL一18,TNF—呈显着正相关,提示胸膜腔积液中 PAl—l与炎症反应之间存在联系_8.. 在渗出性胸膜腔积液中PAI一1含量是血浆中 的8O,400o倍,PAl一1可能来自毛细血管的炎性 渗出l6J.作为胸膜主要细胞群体的HPMC能否台 成与释放PAI—l已成为研究的焦点,ldell等采用 Northei"1"1I31ot印迹法观察到体外培养的HPMC能 合成PAl一1和PAI一2,这一过程可被放线菌素与 环乙酰胺所阻断,如用TNF—a刺激时HPMC释放 PAl一1显着增加,因此HPMC可能是胸膜腔积液 中PAI—l的主要来源之一. 3PAl一1促进胸膜纤维化机制的探讨 HPMC和其它炎症细胞大量合成与释放PAI一 1,必将影响胸膜受损后的再生修复并促进胸膜纤维 化.近年来的研究显示至少有以下两种机制:首先 是在细胞表面存在波状蛋白受体(‰融vitmnectin receptor,VNr)与尿激酶受体(urokinaseplasminogen activatorreceptor,uPAr),这两种受体都各有位点与 细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)中的波状蛋 白结合,这一结合决定着HPMC对EcM的粘附及 移行生长,而PAI一1不但能与t—PA或u—PA结 台,还能结合在波状蛋白的氨基端促生长因子B区 或羧基端364,380肽段区,过量的PAI一1将干扰 波状蛋白与HPMC上VNr或uPAr的结台,使 HPMc无法与EcM牯附,因而抑制HPMC的移行 生长,影响胸膜的修复和再生L9_】ll.其次,PAI一1 目外医学呼吸系统分册20呻年第20卷第l期?41 对纤溶酶活性的抑制也影响着ECM的重建,不仅 仅是纤溶酶能直接降解数种ECM成份.如纤连蛋 白(fibronectin),层连蛋白(1aminin)和?型胶原蛋 白.基质金属蛋白酶(matrixmeta[1oproteinases, MMP)是一族依赖锌的肽段内切酶,分别降解至少 一 种ECM成份.MMP的激活依赖纤溶酶的参与. MMP按特异性可分三大类:间质胶原酶(^P一1, MMP一8),?型胶原蛋白酶/明胶酶(MMP一2, MMP一9)和间质溶解素(MMP一3.MMP10, MMP一7),纤溶酶与MMP协同作用能够降解几乎 所有的ECM成份.PAl一1对纤溶酶活性的抑制 也必将从另一方面影响ECM的重建环节J2]. HPMC释放PAI一1可使组织持续处于低纤溶 水平,有助于纤维蛋白沉积和纤维蛋白网架 (scaffolding)的构成,使成纤维细胞在其上聚集,增 殖和释放间质胶原,加速纤维化进程.虽然HPMc 也能合成促纤溶物质t—PA以及通过细胞膜受体 结合u—PAI.1,但总体上不能形成纤溶优势,如 在炎症的急性期,一些细胞因子包括LPS,IL一1B 和TNF—a能刺激HPMC的组织因子mRNA表达 加强,HI?MC可在细胞膜表面组合外源性激活复台 物以及凝血酶原酶,激话凝血酶.凝血酶的激话不 仅有利于纤维蛋白的形成,还可催化生成纤维蛋白 肽A(fibrinopeptideA,FPA1—16),FPA16具有诱导 HPMC分裂增殖的功能,进一步加强上述反 应[t5,16.在炎症的中期以及恢复阶段.HPMC与成 纤维细胞在细胞因子作用下均能释放PAl一1,保证 了胸膜腔积液持续低纤溶水平L"一. 根据上述HPMC对胸膜腔积液纤溶/促凝水平 的调控,对恶性胸膜腔积液(malignantpleura1 effusion,MPE)和反复自发性气胸患者施行胸膜粘 连术(Pleurodesis),促使胸膜粘连,纤维化具有积极 的临床意义.过去一直认为损伤胸膜是取得良好胸 膜粘连术疗效的先决条件,所以临床采用机械性摩 擦胸膜或胸膜部分切除术的方法.确实有一定的效 果,但国外近年认为,除炎症细胞(如嗜中性粒细胞, 单核臣噬细胞,成纤维细胞)作用外,HPMC的作用 也不可忽视,HPMC可能是一系列级联反应的启动 者,为了获得最佳的粘连术效果,粘连剂应尽可能大 面积的分布在HPMC膜表面,如果膜表面被肿瘤细 胞,纤维蛋白所遮盖,或者处于低糖,低pH等环境, 胸膜粘连术疗效将显着降低.临床上常见以下现 象:?气胸患者所需粘连荆的剂量远低于MPE;? MPE在高纤溶水平的粘连术疗效常欠佳_18119]. 近年来其它相关学科的研究也提示PAI,1可 能是一种重要的促纤维化因子,如吸高浓度氧造成 的肺损伤其主要特征是肺泡内纤维蛋白和细胞碎片 的沉积,形成透明蛋白膜,随后发生纤维化. Baraz~ne等在观察到小鼠吸人高浓度氧后肺泡内 PAl一1含量显着增高,纤溶水平降低,而采用 PAl一1基因缺陷小鼠则不会出现上述反应,肺泡内 也没有纤维蛋白沉积,这些小鼠表现出对致死量的 高浓度氧有较强的耐受性:2oj.此外.在肾小球纤维 化,肺纤维化以及皮肤疤痕疙瘩成因的研究中均提 AI一1的表达加强和释放增加呈显着相关 示与P 性[217 参考文献 1lde]lS,et.AmRevRespirDis,1991;144l87,194 2RougierJP.etKidneylnt.1998;54:87,98 3Mue格MFLa.q~t.1997;9:1491,1492 4Yaum_~hitaM,et.Thlxxnbr?sc,1995;74:933,937 5lddlS,el.AmJRespirCellMolBio[,1992;7:414,426 6lddlS.et.AmRe,-ResetDis.1991;144:187,194 7tipF,etEurRespirj,1995;8:1352,1356 8changSC.ChertY.Che~t,1998:l14;364S 9StefanamnS,bwr曰】oeDA.Scier~e.1996:383:441,443 10ImDA.el.JClAnlnv,~t.1997;1G0:58—67 1lRougierJP,e【d力eylnt.1998;54:87,粥 700 12MontgomeryMR,eI-a【_CancerR.1993;53:693, 13Vic幻rWM,et.Blood,l990;75:14901497 14sic[erT,巳talAmJ~yslot,1996;27t:R1256--RL263 15K唧盯A.etTtmm~bHaemcst.1994;71:587,592 l6GnmthDE,ThmmbHaemost.1994;74:207,218 17TuanTL.廿JInvestDerrnatc4.I996;1o6:10137—1011 18RodfiguezPF,AntonyVBEurRerJ,1997;10:1648~1654 19Rodrigu~PF.etAmJResplrCfitMed.1995;151 785,790 20踟蚴rIeC.JCtinInvest,1996;98:2666--2673 21"[ietreL.et.Thr?lb哪瑚t,1998;79:362,370 (上接第39页) I】Pa0limM.c】1I—PLancet,1997;350l554 12HassettC.el-aJGenomics.1994;23:433--442 13OmieeinsklCJ,eta【Phammcogenetics.1993;3:l50,I58 14edkA.etalDNACellBoil,1997;16:1257,l266 15KitteringhamNR,alJPham~acolE坤Ther.1996:278:18- 27 16OmiminskiCj,etaljPhammcolExp1er.1994;269:417, 423 l7GaedlgkA.ecPhatmamgenetics.1994;4:142~-153 18Green?,et.Phanmco1.1995;9:1353,1359 19HassenC.etArchBiochem岛ophvs,1997;337:275,283 20R岫kaS.etCatchnogenesis.1998;19:387,393 21K?,etdIhgMetabDisp~.195l8;26:66--')2 22S~nithCA.HarrisonDJb眦et,1997;350:630,633 23KittefinghamNK,etP}lafn1a..l,1994;72:3l8 24M邺KA,et.PineNatIASelUsA,1995;92:2384-- 2387