非甾体类抗炎镇痛药

非甾体类抗炎镇痛药 药理学作业 B20085132 尹和英 非甾体类抗炎镇痛药 非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。 第1节 概 述 炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林(1899)、保泰松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。 长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase，PGs)的作用，并于1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成-环氧化酶(cyclooxygenase，COX)而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成实现其抗炎作用。PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。 一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药 花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激)时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA， AA经环氧酶(COX)和脂氧酶(lipoxygenase LOX)两条途径氧化成不同的代谢产物。 (一) 脂肪酸环氧(化)酶途径 环氧化酶(COX)存在于哺乳动物各种细胞 镇痛药 镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择地消除和缓解疼痛的药物。它与体内脑啡肽神经元释放的内源性物质脑啡肽一样，直接作用于阿片受体，通过激动阿片受体，激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，提高痛阀，产生中枢性镇痛作用的。故镇痛药作用机理不同于解热镇痛药，能缓解解热镇痛药不能控制的剧烈疼痛，如严重创伤、烧伤、外科手术及恶性肿瘤等引起的各种急性锐痛，以减轻病人痛苦，防止病情恶化，有利于治疗和恢复健康。 治疗量的镇痛药在消除和缓解疼痛的同时，不影响触、听、视觉等其它感受，但能减轻由疼痛引起的恐惧、紧张、焦虑不安等情绪反应，从而使病人对疼痛易于接受，并可产生不同程度的欣快感。欣快感可诱使病人渴望再次用药、反复用药以致成瘾，故此类药物又称为“成瘾性镇痛药”或“麻醉药品”，因此，本类药物必须按《麻醉药品管理》严格管理，控制生产、供应和使用，以保障人民身体健康。 阿片具有悠久的药用历史，很早就用于镇痛止咳，1806年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1925年罗宾逊阐明了其化学结构，直到1952年由盖茨等人全合成成功才证实了吗啡的立体结构，至此，吗啡成为最早发现并应用于临床的有效镇痛药。吗啡虽具有优良的镇痛及止咳功效，但其有容易成瘾的缺点，而且染上吗啡瘾的人很难戒断，所以寻找有效而不易成瘾的镇痛药，是医学界发现吗啡以来迫切需要解决的问题。 人们首先对吗啡结构进行修饰，将吗啡酚羟基烃化制得甲基吗啡(可待因)和乙基吗啡(狄奥宁)，成瘾性小，但镇痛效果较吗啡差，如可待因主要作镇咳药用，乙基吗啡主要作局部刺激药用。将吗啡两羟基乙酰化制得海洛因，镇痛作用大大增强，但毒性、成瘾性均大于吗啡，不为临床使用，现已被列入禁用毒品。然后将吗啡结构进行改造，简化吗啡结构，经过几十年的研究，已合成了许多镇痛作用比吗啡强、成瘾性小，结构简 单的有临床价值的合成代用品如哌替啶、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。其中镇痛新为非成瘾性镇痛药。 镇痛药按来源分为生物碱类和合成代用品两大类。 一、 生物碱类 盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride 3 .HCl.3HO2 HOOH C17H19NO3.HCl.3H2O375.85 本品为17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸三水合物。 本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末;无臭;遇光易变质。溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚;比旋度为,110.0?至,115.0?(2%的水溶液)。 本品的游离体吗啡分子结构中具有酚羟基，同时具有叔胺，故呈酸碱两性，既溶于碱，又溶于酸。临床上常用其盐酸盐。 本品分子中的酚羟基，在中性或碱性条件下极易被氧化破坏失效，氧化产物主要为毒性较大的双吗啡(伪吗啡7-1)以及其它有色物质，故其注射液变色或产生沉淀即不可供药用。为防止盐酸吗啡注射液氧化变质，在配制时应采用一系列防氧化措施:如调稳定pH为3.0~4.0;使用中性玻璃的安瓿;充惰性气体氮气或二氧化碳驱氧;加EDTA-2Na减少重金属离子影响;加亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或维生素C等作抗氧剂;加0.05%对氯间酚阻止某些真菌引起的氧化;采用100?流通蒸汽灭菌30min等。 H3CN 232 H3CH222 HO2OHOHHOOH (7-1) 本品可被铁氰化钾氧化生成双吗啡，铁氰化钾则被还原成亚铁氰化钾，后者可与三氯化铁试液作用生成亚铁氰化铁(普鲁士蓝7-2)而显蓝色。若 直接与铁氰化钾试液作用，则显蓝绿色。借此可鉴别之，并可区别可待因(可待因分子中不含酚羟基，无上述反应)。 4C17H19O3N + 4K3[Fe(CN)6] H4[Fe(CN)6]+2C34H36O6N2+3K4[Fe(CN)6] (双吗啡) Fe4[Fe(CN)6]3 3K4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 + 12KCl (7-2) 吗啡有许多显色反应可供鉴别:与甲醛硫酸试液反应显紫堇色，而芬 太尼和哌替啶显橙红色;与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色;与中性三氯化铁试液反应显蓝色。 吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水及分子重排，生成去水吗啡(阿扑吗啡7-3)。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化，生成红色的醌型化合物(7-4)。也可被碘溶液氧化，生成翠绿色的化合物，在水及乙醚存在时，醚层为深宝石红色，水层为绿色。利用此性质可检查吗啡中有无阿扑吗啡存在。 3332 2 O32CH2 + OHOH CH3HOOH3OH?(7-3) OO(7-4) 本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。 本品为镇痛药。用于剧烈疼痛及麻醉前给药。易产生成瘾性和耐受性。 本品应遮光，密封保存。 盐酸阿扑吗啡 Apomorphine Hydrochloride CH3N .HCl.12H2O1 2 本品为(R)-6-甲基-5,6,6α,7-四氢-4H-二苯并〔de，g〕喹啉-10,11-二酚盐酸盐半水化合物。 本品为白色或灰白色有闪光的结晶或结晶性粉末;无臭;在空气或日光中渐变绿色。溶于 热水，略溶于水或乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。 本品分子结构中具有二个酚羟基，极易氧化，固体露置空气中或日光下极易氧化变质，生成邻二醌结构的绿色物质，其水溶液氧化更快。故配制其注射液时应采用一系列防氧化措施:如调稳定pH为2.5~4.0;加焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂;充惰性气体氮气或二氧化氮驱氧;置中性玻璃的安瓿中;采用间歇灭菌或过滤灭菌法灭菌等。 本品易氧化，其水溶液与硝酸作用，生成暗紫红色的邻醌化合物。其水溶液加碳酸氢钠试液，则析出白色或绿白色的去水吗啡沉淀，加碘试液，并强力振摇，因氧化作用渐变为翠绿色，静置后分层，乙醚层显深宝石红色，水层仍显绿色。 本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。 本品为催吐药。用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐，因催吐作用很强，易引起虚脱的危险，应慎用。应遮光，密封保存。 二、合成代用品 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride OCOC2H5 .HCl NC17H17NO2.HCl.H2O312.80 CH3 C15H21NO2.HCl283.80 本品为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。 本品为白色结晶性粉末;无臭或几乎无臭。易溶于水或乙醇，溶于氯 仿，几乎不溶于乙醚。熔点186?~190?。 本品分子结构中虽具有酯键，但由于苯基空间位阻效应的影响，水解的倾向性较小，其水溶液在pH为4.0~6.0时较稳定，短时间煮沸也不致破坏，故可制成注射液供临床使用。 本品的水溶液用碳酸钠试液碱化后，析出油状物哌替啶，如以乙醚提取，蒸去乙醚，游离的哌替啶先呈油状物析出，冷却后渐凝成黄色或淡黄色固体，熔点为30?~31?。本品的乙醇溶液与三硝基苯酚(苦味酸)的乙醇溶液反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点为188?~191?。 本品与甲醛硫酸试液作用，显橙红色，可与吗啡区别(吗啡显紫堇色)。 本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。 本品为镇痛药。其镇痛作用虽弱于吗啡，但起效快，且成瘾性比吗啡低，因此临床上几乎取代了吗啡。同时具有阿托品样的解痉作用，故对平滑肌痉挛引起的剧烈Fentanyl Citrate C .HO C6H5CH2CH2C2H52COOHCOOHCH2COOH C22H28N2O.C6H8O7528.60 本品为N-〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。 本品为白色结晶性粉末;味苦;水溶液呈酸性反应。易溶于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水或氯仿。熔点148?~151?。 本品的水溶液滴加氢氧化钠溶液，析出游离芬太尼，熔点为83?~84?。与苦味酸试液作用，生成苦味酸盐，熔点为173?~176?。另本品可与甲醛硫酸试液反应，显橙红色，可与吗啡区别。 本品的水溶液显枸橼酸盐的鉴别反应，与吡啶-醋酐(3?1)溶液作用，生成黄色到红色或紫红色的溶液。与稀硫酸共热至沸，加高锰酸钾试液，振摇，紫色即消失，溶液分成两份， 一份中加硫酸汞试液，另一份中逐滴 加溴试液，均生成白色沉淀。 2COOH2CHCOOH2HgSO4 OSOHgOH HOOC 2COOH +O2 2H2O HOOC 2O ++ 2CO + H2 O CH2COOH + Hg2(OH)SO42O2 H2SO4 OSO 2 O 22 O+H2O 2COOHO +5Br2 2CO5HBr + CO(白) CH2COOH CBr3 五溴丙酮 本品为镇痛药。镇痛作用较吗啡强100倍，用于各种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。应密封保存。 三、镇痛药的构效关系 分析吗啡和合成镇痛药的化学结构与镇痛剂的受体活性部位的图象，一般认为镇痛药与受体进行多点结合而发挥镇痛效应，镇痛效力的差异随药物空间结构不同而异。通常镇痛药应具备下列结构特征: 1. 分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应的部位通过范德华力相联结。 2. 分子中应具有一个碱性中心。通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面阴离子部位结合。 3. 碱性中心和平坦结构的芳环应处同一平面上，以便与受体结合，并且联结它们两者之间的烃链部分在立体构型中应突出于平面之前方，以便与受体空穴部分相契合。 4. 芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺氮原子之间的距离相隔两个碳原子。 5. 如在分子的合适部位存在可与受体形成其它类型的化学键(如氢键等)者将有助于增强镇痛的效力。