冠状动脉介入治疗术后支架内血栓形成的发生机制及预防

冠状动脉介入治疗术后支架内血栓形成的发生机制及预防 冠状动脉介入治疗术后支架内血栓形成的 发生机制及预防 2006年11月第29卷第l】期内科ChinJPostgradMed,November2006,.Vo1.29,No.II.A 冠状动脉介入治疗术后支架内血栓 形成的发生机制及预防 汤秀英荆全民 支架内血栓形成是经皮冠状动脉介入(PCI)治疗术后的 严重并发症之一,一旦发生就会造成严重的后果,表现为剧 烈胸痛,血压降低,严重心律失常,可导致急性心肌梗死发作 甚至死亡.研究表明,支架内血栓形成的患者预后不良,其 再次住院率及病死率明显升高.在普通金属支架刚刚应用 于临床时其发生率为15%,20%,随着技术的进步及抗血小 板药物的合理使用其发生率已下降.为0.5%,1.9%【1.3J. 但是,近年来随着药物洗脱支架在临床的广泛应用,支架内 血栓形成再次成为关注的焦点.我们对PCI治疗术后支架 内血栓形成的机制及预防综述如下. 一 ,支架内血栓形成的机制及影响因素 支架内血栓形成的主要原因是血小板的黏附和聚集以 及由血小板诱发的血栓形成.PCl治疗植入支架后常导致局 部动脉损伤,造成动脉损伤处的粥样硬化斑块破裂,血管内 膜甚至中膜损伤,内皮暴露,释放血管性假血友病因子 (vWF)等粘连蛋白,导致血小板黏附,聚集和激活,且激活的 血小板释放血栓索(TXA),5一羟色胺,二磷酸腺苷 (ADP)及血小板因子,使得血小板进一步聚集,形成血栓. 另一方匾,血小板活化后,还可照着地加速凝血酶的生成,激 活凝血系统.同时血管内膜的损伤,组织因子的释放,又激 活了内,外源性凝血途径.另外,支架为金属异物,血小板常 在其表面沉积,金属支架表面生物一血流相容性降低,易诱 发支架内血栓形成.支架内血栓形成的影响因索研究报道 很多,急性冠状动脉综合征(ACS,包括急性心肌梗死和不稳 定型心绞痛)是支架内血栓形成的主要临床因素,原因可能 是此类患者常合并糖尿病,高脂血症等易导致血栓形成的危 险因素,并且经常处于血小板激活和纤溶活性下降状态HJ. 术后液体人量不足,血黏度增高,左室射血分数降低导致的 冠状动脉血流不畅都可使血小板激活形成支架内血栓.术 后合并夹层或慢血流,术前靶血管腔内存在血栓,支架的不 充分扩张等因素也是支架内血栓形成的影响因素.Ong 等分析了植入金属支架或药物洗脱支架30d内支架内血 栓形成的影响因素后发现,急性心肌梗死患者在分叉病变处 植入支架是支架内血栓形成的独立危险因素.而另一项研 究表明支架长度与支架内血栓形成相关.从病变及支架选 作者单位:121001锦州医学院沈阳军区总医院培养基地心内科 研究生(汤秀英);沈阳军区总医院心内科(荆全民) ? 73? ? 综述与讲座? 择的角度考虑,有残余夹层或血流减慢,术前靶血管腔内存 在血栓,多枚支架植入,病变血管细小,支架与血管内径比例 偏小以及支架本身的结构材料也与支架内血栓形成密切 相关. 使用药物洗脱支架是否会增加支架内血栓形成一直是 关注的焦点之一.多项研究显示J,药物洗脱支架并不能 增加支架内血栓形成,其支架内血栓形成的发生率约为1%, 与普通支架(0.5%,1.9%)基本相当.TAXUSVl研究结果 显示,植入紫杉醇洗脱支架30d支架内血栓形成的发生率仅 为0.5%.Colombo等前瞻性地对比了雷帕霉索洗脱支架和 紫杉醇洗脱支架的支架内血栓形成的发生率后发现,这两种 支架总体支架内血栓形成的发生率是1.3%,其中置人雷帕 霉索洗脱支架者为0.8%,置入紫杉醇洗脱支架者为1.7%. 亚急性支架内血栓形成的发生率为0.6%,晚期支架内血栓 形成的发生率为0.7%,并且发现,药物支架内血栓形成的独 立预测因索包括过早停用双重抗血小板药物治疗,肾功能衰 竭,分叉病变,糖尿病和左室射血分数低下.CypherSelect注 册研究(CCSR)显示支架内血栓形成的发生率是1.20%,包 括急性支架内血栓形成(0.17%),亚急性支架内血栓形成 (0.77%),迟发性支架内血栓形成(0.26%).ENDEAVOR 研究显示1000例患者中,只有4例出现了支架内血栓形成 (0.4%)症状,且没有一例是在30d之后发生的.RAVEL试 验随访6个月无一例支架内血栓形成.RESEARCH注册对 479例使用西罗莫司洗脱支架(SES)的患者平均随访60d发 现,亚急性支架内血栓形成的发生率仅为0.4%.e—Cypher 注册显示,SES的急性,亚急性和迟发性支架内血栓形成的 发生率分别为0.10%,0.95%和0.30%,总血栓事件发生率 达1.35%.以上结果表明与普通金属裸支架相比,药物洗脱 支架并没有增加支架内血栓形成的比例. 二,支架内血栓形成的预防 正确使用抗血小板药物对预防支架内血栓形成具有非 常重要的意义.目前临床上用于抗血小板的药物主要有阿 司匹林(ASA),噻吩吡啶类,话洛他唑(cs)及血小板糖蛋白 (GP)?b/?a受体拮抗剂. 1.阿司匹林:阿司匹林又称乙酰水杨酸,通过使环氧化 酶(COX)括性部位多肽链529位丝氨酸残基发生不可逆的 乙酰化J,从而使COX失活,阻碍花生四烯酸衍生为 TXA:,后者为较强的血小板聚集诱导荆. ? 74??生旦筮垫鲞筮期内版Chin』Postl~tMed.N0vember2006.V01.29.N0.11A 在多中心HEPACOAT研究中,所有患者均置人肝素洗 脱支架,随后只采用阿司匹林抗血栓治疗,术后随访30d发 现支架内血栓形成的发生率为l%-6J.2002年发表的"中国 经皮冠状动脉介入治疗"将阿司匹林作为PCI治疗的常 规和基础用药之一.新近"心血管病治疗指南和建议"指出 介入治疗后的患者应长期使用阿司匹林100—300m#d.有 资料表明对所有ACS患者予以阿司匹林治疗急性事件后患 者病死率下降23%,对4个随机试验的荟萃分析结果表明, 长期予以阿司匹林治疗可使ACS患者病死率和心肌梗死 (MI)危险度下降47%LXO3. 2.噻吩吡啶类药物(氯吡格雷):氯吡格雷是不可逆的 ADP受体抑制剂,它可以抑制ADP诱导的血小板GP?h/ ?a受体一纤维蛋白原结合部位的暴露,同时还抑制其他血 小板诱导剂所引起的凝聚.包括vWF与血小板受体的结 合. CAPRIE是一项随机,双盲的国际性研究,该试验共人选 19185例患者,平均随访1.91年,结果发现氯吡格雷组(75 m#d)心血管终点事件危险度为5.32%,而阿司匹林组(325 ms/d)为5.83%,P=0.043,差异有统计学意义.氯吡格雷 在预防心血管终点事件方面优于阿司匹林.而且在用药的 安全性方面,氯吡格雷组消化道出血的发生率显着低于阿司 匹林组(分别为0.52%,0.72%,P=0.05),在其他严重不良 反应方面,两组差异无统计学意义.CURE与CLASSICS同 样证明氯吡格雷在抗血小板聚集方面的优越性,尤其 CLASSICS是第一个有关氯吡格雷应用于PCI治疗安全性方 面的随机研究,结果显示氯吡格雷的副作用明显下降,且优 于噻氯匹定.CREDO试验证实,PCI治疗后长期服用氯吡格 雷,1年后发生联合终点事件的风险较安慰剂组降低27%. 最近有些专家通过临床试验提出J~PCI治疗前予以氯吡格 雷300mg的负荷剂量,只有不到33%的患者可在24h后达 到有效血药浓度;韩雅玲等对临床已行PCI治疗的患者 进行统计分析得出对ACS患者行PCI,治疗前给予600mg高 负荷剂量氯吡格雷,继以75m#d维持剂量,可明显预防亚 急性支架的血栓形成,并降低30d死亡,心肌梗死和紧急靶 血管重建联合终点事件的发生率. 还有些专家通过大规模的临床试验得出:氯吡格雷 治疗能明显降低ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉终点事 件的发生率和PCI治疗前及治疗后并发症,并且未明显地增 加出血事件的发生率.但该试验人选的仅为ST段抬高型心 肌梗死者.据沈阳军区总医院不完全统计,ACS患者予以 600mg负荷量氯吡格雷较300mg可显着降低支架内亚急性 血栓形成和30d主要心血管不良事件(MACE,包括死亡,心 肌梗死及再次血运重建)发生率.基于既往试验获得的 良好结果,2004年9月发表的美国胸科医师协会(ACCP)PCI 抗栓治疗指南及2Oo5年发表的欧洲心脏病学会(ESC)PCI 治疗指南均已推荐,距PCI治疗前6h以内者予以氯吡格雷 的负荷量为600mg,而超过6h行PCI治疗者氯吡格雷的负 荷量则为300mg. 3.西洛他唑:西洛他唑是一种新型抗血小板药物,可选 择性抑制血小板磷酸二酯酶?的活性而抑制多种因素引起 的血小板聚集.此外,西洛他唑还具有抑制血管平滑肌增 殖,扩张动脉血管,降低血清中甘油三酯等多方面的生物学 活性,从而全面改善血流动力学,缓解临床症状. 与传统的抗血小板药物氯吡格雷相比,西洛他唑能进一 步降低PCI治疗后支架内再狭窄发生率?,在阿司匹林和 噻吩吡啶类药物基础上加用西洛他唑可降低PCI治疗后长 期主要MACE发生率(安慰剂组6个月MACE发生率为 36%,西洛他唑组仅为16%,P=0.023).最近Lee等回 顾性研究了西洛他唑联合阿司匹林与氯吡格雷的三联抗血 小板治疗对术后支架内血栓的影响,结果显示此三联抗血小 板与常规二联治疗比较能更有效地减少术后血栓并发 症,而药物不良反应无显着增加.沈阳军区总医院对早期完 成PCI治疗后患者采用阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三 联抗血小板治疗方案的单中心资料总结表明,虽然其PCI治 疗病变难度更大,但其30d病死率及主要MACE发生率显 着低于二联组,且两组出血发生率差异无统计学意义,提示 PCI治疗后应用西洛他唑的三联抗血小板治疗安全且更为有 效地降低支架内血栓形成的发生率.尽管临床应用阿司匹 林,氯吡格雷和西洛他唑的三联抗血小板治疗已被初步证明 更为有效,但对其抗血小板的作用机制及其强度尚有待于继 续探讨和研究. 4.GPIIb/?a受体拮抗剂:GPIIb/IIIa受体拮抗剂包括3 类:GP?b/?a受体的单抗,自然界含有精氨酸一甘氨酸一天 冬氨酸(RGD)序列的多肽及人工合成的含有RGD或赖氨酸 一 甘氨酸一天冬氨酸(KGD)序列的多肽,都能和GP?h/?a 受体竞争性结合,抑制血小板的凝集.GPI1b/?a受体拈抗 剂在ADP等血小板激活剂存在的条件下与GP?b/?a受体 上配体结合位点结合,抑制血小板聚集,从而抑制血栓的形 成. 五项大规模的临床试验EPIC,EHLOG,CAPTURE, IMPACT一?和RESTORE均表明,接受介入治疗的冠心病患 者,予以GP?b/ma受体拮抗剂可以显着降低30d缺血并 发症的发生率,并极大地提高介入治疗患者的远期疗效.GP ?b/ma受体拈抗剂在冠心病的一,二级预防方面有很大潜 力,还有待于更深入的研究. 总之,如何更为有效地预防支架内血栓形成仍然是当今 一 个亟待解决的问题,其中尤其应当注意的是最佳抗血小板 治疗方案的选择,目前较多用于临床预防支架内血栓形成的 抗血小板治疗方案多为二联(阿司匹林+氯吡格雷)和三联 (阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑;阿司匹林+氯吡格雷+ GP?b/?a受体拮抗剂)的抗血小板治疗方案,但这些方案的 最佳剂量和最佳给药持续时间目前仍然没有定论.随着支 架尤其是药物洗脱支架适用范围的不断扩大和接受药物洗 脱支架治疗的患者人数的增加,何为支架内血栓形成的最佳 预防方案也是今后需面对的问题. 参考文献 1KarrillonGj,MoriceMC.BenvenisteE,eta1.Intracoronarystentim- 中国医师进修杂志2o06年l1月第29卷第l1期内科版 ChinJPostgradMed,November2o06,Vo1.29,No.11A plantationwithreplacementofconventionalanticoagulationbyanti— platelettherapy.30一dayclinicaloutcomeoftheFrenchMuhieenter Registry.Circulation,1996,94(7):1519—1527. 2MoussaI.DiMaxioC,ReimersB,eta1.Subacutestentthrembosisin theemofintravascularultrasound—guidedcoronarystentingwithout anticoagulation:frequency,predictorsandclinicaloutcome.JAmCoil Cardiol,1997,29(1):6—12. 3OffordjL,LennonR,MelbyS,eta1.Frequencyandcorrelatesofcore? narystentthrombosisinthemodemera:analysisofasinglecenterreg- istry.JAmCoilCardiol,20o2,40(9):1567—1572. 4韩雅玲.抗血小板药物在冠心病介入治疗巾的应用.中国实用内 科杂志,2005,25(1):21—23. 5OngAT,HoyeA,AokiJ,eta1.Thirty—dayincidenceandsix—month clinicaloutcomeofthromboticstentocelusionafterbare—meta1.sireli. mRS.orpaclitaxelstentimplantation.JAmCoilCardiol,2005,45 (6):947—953. 6MehranR,AymongED,AshbyDT,eta1.Safetyof|ll1aspirin—alone regimenafterintracoronarystentingwithaheparin—coatedstent:fina] resultsoftheHOPEfHEPAC0ATand|ll1AntithromboticRegimenof AspirinAlone)study.Circulation,2003,108(9):1078—1083. 7张七一,曲彦.实用心血管病治疗药物学.济南:山东科学技术出 版社,2001:214—233. 8陈修,陈维州,曾贵云.心血管药理学.第2版.北京:人民卫生出 版社,1998:547—551. 9PatronoC.CiabattoniG,PincaE,eta1.Lowdoseaspirinandinhibi— tionofthremhoxaneB2productioninhealthysubjects.ThrembRes, ? 75? 1980,17(3):317—327. 10BahitMC,GrangerCB,WallentinLi,eta1.Persistenceofthepro? thromboticstateafteracutecoronarysyndromes:implicationsfortreat— ment.AmHeartJ,2002,143(2):205—216. 11ShaftsPJ,CannonCP,LoscalzoJ.Theantiplateleteffectsofficlopi— dineandclopidogre1.AnnInternMed,1998,129(5):394—405. 12YipHK,WuCJ,HangCL.et81.Serialchangesinplateletactivation inpatientswithunstableanginafollowingcoronarystenting:evaluation oftheeffectsofclopidogrelloadingdoseininhibitingplateletactiva? tion.CircJ,2005,69(10):1208—1211. 13韩雅玲,王守力,李毅,等.急性冠状动脉综合征患者冠状动脉支 架术前高负荷量氯吡格雷预治疗近期疗效.中国介入心脏病学 杂志,2005,13(1):9—12. 14SabatineMS,CannonCP,GibsonCM.et81.Effectofclopidogrelpre? treatmentbeforepercutaneouscoronaryinterventioninpatientswith ST—elevationmyocardialinfarctiontreatedwithfibrinolytics:thePCI — CLARITYstudy.JAMA,2005,294(10):1224—1232. 15DouglasJSJr,HolmesDRJr,KerelakesDJ,eta1.Coronarystentrest? enosisinpatientstreatedwithcilostazo1.Circulation,2005,112(18): 2826—2832. 16HanY,WangS,LiY.et81.Cilostasolimproveslong—termoutcomes aftercoronarystentimplantation.AmHeartJ,2005,150(3):568. 17LeeSW,ParkSW,HongMK,et81.Tripleversusdualantiplatelet therapyaftercoronarystenting:impactonstentthrombosis.JAmCoil Cardiol,2005,46(10):1833—1837. (收稿13期:2006-07-05) 常见化量名称与废弃名称的对照例表 规范之窗 标准化名称废弃的名称说明 在科学技术中,重量表达的是力的概念,其单位为N,而质量的单位为kg,二者不可 混质量重量 淆.只在人民生活和贸易中,质量习惯称为重量,但国家标准不赞成这种习惯 体积质量,密度历史上"比重"有多种含义;当其单位为ks/m时.应称为体积质量;当 其单位为1,即 相对体积质量.比重表示在相同条件下,某一物质的体积质量与另一参考物质的体 积质量之比时,应称为相对 相对密度体积质量 质量热容,比热容比热定义为热容除以质量,单位为J/(kg?K) 相对原子质量原子量 相对分子质量二量的单位为1 分子量 分子质量单位为kg,常用u 摩尔数,克原子数,单位为 mol."摩尔数"是在量的单位名称"摩尔"后加上"数"字组成的量名称,这类做物质的 量克分子数 ,克离子法是错误的 .使用mol时必须指明基本单元数 .克当量 质量浓度浓度单位为kg/m,是某物质的质量除以混合物的体积 摩尔浓度,体积克分浓度 ,物质的量浓度单位为mol/m,常用mol/L.是某物质的物质的量除以混合物的体积 子浓度 ,当量浓度