药物生物等效性评价 的 生物利用度研究方法

药物生物等效性 的 生物利用度研究方法 四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系生物药剂学Biopharmaceutics研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程阐明药物剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的科学。药动学pharmacokinetics应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科。临床药动学Clinical Pharmacokinetics 研究药物在人体内的动态变化规律并应用于临床给药制定和药物临床评价的应用性技术学科。制剂生物等效性生物利用度生物利用度评价的主要药动学参数生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件生物利用度的试验设计方法生物利用度试验基本要求新药临床药动学研究基本内容新药临床药动学研究基本要求1、药物生物等效性与生物利用度1.1 药学等值性药剂等值性1.2 生物等效性1.3 生物利用度1.1 药学等值性Pharmaceutical equivalence?同一药物相同剂量制成同一剂型在质量评价指标符合规定时所具有的质量性质称药学等值性。具有药学等值性的制剂间称药学等值剂。?药学等值性是药物制剂质量的基本要求。?药学等值并不等于生物学等效。1.2 生物等效性Bioequivalence?生物等效性指药物临床效应的一致性。?临床效应药物治疗效果与毒副反应。?评价方法-药动学研究方法-药效学研究方法-临床比较试验方法-体外研究方法1.3 生物利用度Bioavalability生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。?相对生物利用度Relative Bioavalability?绝对生物利用度AbsoluteBioavalability华西药学院临床药学研究中心2、生物利用度评价的药动学基础2.1 药物效应与血液药物浓度2.2 生物利用度评价的常用药动学参数2.3 影响药物生物利用度的因素 ?? ????药物?药物?吸收 分布、代谢?血药?DR 药物 ????????????????制剂 浓度 效 应 ?????????????????????? ???????????????? DDP ?????????????????????? DDT 排泄 DU ?????????????????????? DDM DMU ?????????????????????? ?????? ??图1 血药浓度与药物效应示意图 2.1 药物效应与血液药物浓度BCACmaxTmax2.2 生物利用度评价的常用药动学参数制剂生物等效性评价的药动学研究方法是以药动学参数为指标比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂在相同的试验条件下其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数AUC0??、AUC0?tCmaxtmax等。2.3 影响生物利用度的因素剂型因素生物学因素临床给药方法3 生物利用度评价在新药开发研究中的作用2007年颁布的《药品注册管理办法》化学药品注册分类5和注册分类6中固体口服制剂需进行生物等效性试验。注化学药品注册分类5改变国内己上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂。化学药品注册分类6己有国家药品标准的原料药或者制剂。4 药物制剂生物利用度研究流程4.1申请人向临床研究机构提出申请4.2机构办公室审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物4.3签订合同4.4拟定研究、知情同意书样稿、伦理申请表并进行伦理申请4.5生物样品检测方法建立与评价4.6受试者组织与培训、签定知情同意书、受试者体检并分组4.7受试者用药与生物样本采集4.8生物样品中药物浓度测定4.9试验数据的处理与统计分析4.10新药报批资料的撰写4.11试验药品的处理、测定完毕生物样品的处理4.12资料归档5 生物利用度评价的基本方法与要求5.1研究单位的基本条件5.2申请人在临床研究中的工作5.3供试品的基本要求5.4参比制剂的选择5.5检测方法的选择与评价5.6对受试对象的要求5 生物利用度评价的基本方法与要求5.7 试验设计5.8 洗净期确定5.9 给药剂量与方法确定5.10 采样点的确定5.11 结果处理方法5.12 统计分析5.13 其它伦理学考虑、临床监护、研究记录及研究报告 的要求5.1 研究单位的基本条件?新药生物等效性试验是临床研究内容。必须经SFDA批准的药品临床试验机构并具有进行?期临床试验的资格必须执行《药物临床试验质量管理规范》good clinical practice“GCP”。?基本条件?良好的医疗监护条件?良好的分析检测条件?良好的数据分析与处理条件5.2 申请人在临床研究中的工作申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册参照有关技术指导原则完善临床研究方案并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问进行审查。申请人在药物临床研究实施前应当将已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备案并报送临床研究单位所在地省、自治区、直辖市FDA。5.2 申请人在临床研究中的工作药物临床研究过程中申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行GCP。申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的应当督促其改正情节严重的可以要求暂停临床研究或者终止临床研究并将情况报告SFDA和有关省、自治区、直辖市FDA。5.3 供试品的基本要求临床研究用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。应为中试或生产规模的产品。申请人可以按照拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物也可以委托药品检验所进行检验疫苗类制品、血液制品、SFDA规定的其他生物制品应当由SFDA指定的药品检验所进行检验。……申请人对临床研究用药物的质量负责。临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品需经SFDA批准。5.5 检测方法的选择与评价?方法首选色谱法?评价◎特异性6个个体的空白、对照品/内标空白、样品◎标准曲线与线性范围?6个点、包含全部样品浓度范围 r 0.99◎精密度RSD?15、LLOQ附近?20 低浓度选择在LLOQ 的3 倍以内高浓度接近于标准曲线的上限中间选一个浓度。在测定批内精密度时每一浓度至少制备并测定5 个样品。为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定3 个合格的分析批◎准确度方法回收率85115、LLOQ附近80 120 萃取回收率一般要求50◎定量下限Lower Limit of quantitationLLOQ LLOQ 应能满足测定3个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax 的110时的药物浓度。其准确度应在真实浓度的80120范围内相对标准差RSD应小于20。应至少由5 个标准样品测试结果证明。5.5 检测方法的选择与评价◎样品稳定性室温、冰冻、冻融、样品处理后储备液的稳定性◎方法质量控制每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时应增加各浓度质控样品数使质控样品数大于未知样品总数的5。质控样品的RSD 15 LLOQ附近RSD20最多允许1/3 的质控样品结果超过上述限度但不能出现在同一浓度质控样品中。如质控样品测定结果不符合上述要求则该分析批样品测试结果作废。?健康成年男性。健康体检、体重指数成年1840 周岁?受试者例数? 18。?自愿签署知情同意书特殊情况儿童用药以健康成人作受试者妇产科用药以健康成人妇女作受试者试验设计目的减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下采用两制剂双周期随机交叉试验设计试验包括3个制剂2个受试制剂和1个参比制剂时宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方随机交叉试验设计。随机受试者选取、分组及药品使用顺序的随机性 交叉自身对照两制剂双周期随机交叉试验设计受试者周期分组12A受试制剂参比制剂B参比制剂受试制剂3制剂3周期二重3×3拉丁方随机交叉试验设计受试者周期分组1 2 3A 受试制剂A 受试制剂B 参比制剂B 受试制剂B 参比制剂受试制剂AC 参比制剂受试制剂A 受试制剂BD 受试制剂A 参比制剂受试制剂B E 参比制剂受试制剂B 受试制剂AF 受试制剂B 受试制剂A 参比制剂洗净期washout period:自身对照试验时两次处理间的间隔时间。洗净期应在7t1/2以上时间。?剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和参比制剂需要使用不相等剂量时应说明理由。?试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂用150200ml温开水送服服药2小时后方可再饮水4小时后进统一餐。?受试者服药后应避免剧烈运动亦不得长时间卧床。?在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。?一般在吸收相大约取23个点Tmax附近至少取3个点消除相取35个点一般不少于1112个采样点。?采样持续到受试药原形或其活性物3t1/2以上时间或持续采样至血药浓度为110 Cmax以后AUC0-t/AUC0-?大于80。?对于长半衰期药物应尽可能取样持续到足够比较完整的吸收过程。?列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差并绘制血药浓度时间曲线。?提供生物利用度评价所需参数峰值血药浓度Cmax、达峰时间tmax均为实测值。药时曲线下面积AUC0?t或AUC0??采用面积法计算生物利用度FFAUCT/AUCRFAUCT×DR/AUCR×DT?提供其它药动学参数。如MRT、t1/2、CL、V、F等。?尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律药动学公式和其它药动学参数。?对数转换?等效性检验的统计方法双单侧t检验法twoonesidetest。?等效性检验标准受试制剂AUC的90可信限落在参比制剂0.81.25范围内Cmax的90可信限落在0.701.43范围内如有必要时Tmax经非参数法检验无差异可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。6.1药动学与临床药动学6.2新药临床药动学研究的基本内容6.3新药临药动学研究的试验设计6.1药动学与临床药动学药动学pharmacokinetics应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科。临床药动学Clinical Pharmacokinetics研究药物在人体内的动态变化规律并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。6.1药动学与临床药动学临床药动学研究内容新药临床药动学研究药物制剂生物等效性评价药物浓度与药物效应关系研究疾病对药动学过程的影响研究合并用药对药物体内过程的影响研究不同给药方法途径的临床药动学基础研究种族、个体变异对药物体内过程的影响研究……6.2新药临床药动学研究的基本内容《药品注册管理办法》申请新药注册应当进行临床试验。I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药动学为制定给药方案提供依据。6.2 新药临床药动学研究的基本内容健康志愿者临床药动学研究目标适应症患者的临床药动学研究特殊人群的临床药动学研究6.3 健康志愿者的临床药动学研究单次给药的药动学研究多次给药的药动学研究如为口服制剂应进行食物对药动学的影响研究以观察口服药物在饮食前、饮食后给药的药动学特征变化特别是食物对药物吸收过程的影响药物代谢产物的药动学研究以及药物药物的药动学相互作用研究。6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康志愿者的选择健康状况全面体检并根据药理作用特点增加某些特殊检查遗传多态型已查明所研究对象的主要代谢酶具有遗传多态性应查明受试者该酶的基因型或表型性别受试者性别应该是男女兼有一般男女各半特例某些性激素类药物年龄和体重以18 –45岁为宜6.3 健康志愿者的临床药动学研究健康 志愿者的选择体重一般不应低于50kg体重指数BMI 一般在1924 范围内BMI体重kg身高M2。因临床上大多数药物不按体重计算给药剂量所以同批受试者的体重应比较接近一般812例当药物毒性过大有可能对受试者身心造成损伤时选择健康受试者是不适宜的应该选用患有相应疾病的病人作受试者并在?、?期临床试验时完成。如细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。6.3 健康志愿者的临床药动学研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究目的通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药动学特别是对药物吸收过程的影响旨在为后续临床研究制订科学、合理的用药方案提供依据。因此研究时所进的试验餐应是高脂、高热量的配方以便使得食物对胃肠道生理状态的影响达到最大使进食对所研究药物的药动学的影响达到最大。方法设计试验通常可采用随机双周期交叉设计也可以根据药物的代谢特性与单剂量交叉试验结合在一起进行。受试者例数每组1012 例。药物剂量选用?期临床试验的拟订给药剂量。6.3 健康志愿者的临床药动学研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究试验餐进食方法与给药方法从开始进食试验餐起计时以排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐要在开始进食后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。餐后服药组应在进餐开始30 分钟后给药用200-250mL 水送服。试验餐设计通常高脂肪、高热量的食物更容易影响胃肠道生理因此试验餐选用高脂高热食物食物中的高脂部分应能提供食物总热量的约50高热量指能够提供大约800-1000卡路里的热量。试验餐中热量来自于蛋白质、碳水化合物、脂肪应分别大约为150卡路里、250卡路里、500-600卡路里。并具有适当的体积和粘度。在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。6.3 健康志愿者的临床药动学研究药物剂量单次给药试验一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据?期临床耐受性试验的结果并参考动物药效学、药动学及毒理学试验的结果以及经讨论后确定的拟在?期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。多次给药试验根据?期临床试验拟订的给药剂量范围选用一个或数个剂量进行试验。食物影响试验选用?期临床试验的拟订给药剂量。3个剂量组的健康志愿者临床药动学试验设计受试者周期分组1 2 3A 高中低B 中低高C 低高中受试者9人、不考虑用药顺序对结果的影响时的试验设计采用三向交叉拉丁方设计每组均有三个剂量每次均有三个剂量3个剂量组的健康志愿者临床药动学试验设计受试者周期分组1 2 3A 高中低B 中低高C 低高中D 高低中E 低中高F 中高低受试者12人、需考虑用药顺序对结果的影响时的试验设计采用3剂量3周期二重3×3拉丁方交叉试验设计保证每次均有三个剂量6.3 健康志愿者的临床药动学研究药动学参数的估算和评价单次给药试验需提供参数有Tmax实测值Cmax实测值AUC0-tAUC0-?VK、t1/2MRT、CL或CL/F。对药动学参数进行分析说明其临床意义并对?期临床研究方案提出建议。多次给药试验需提供的参数有包括达峰时间Tmax、稳态谷浓度Css_min、稳态峰浓度Css_max、平均稳态血药浓度Css_av、消除半衰期t1/2、清除率CL或CL/F、稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及波动系数DF等。6.3 健康志愿者的临床药动学研究药动学参数的估算和评价应根据试验结果分析药物是否具有非线性动力学特征。主要参数AUC的个体差异较大者RSD50提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测AUC集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。6.3 健康志愿者的临床药动学研究代谢产物的药动学研究根据非临床药动学研究结果如果药物主要以代谢方式消除其代谢物可能具 有明显的药理活性或毒性作用或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强或通过竞争血浆蛋白和组织的结合部位而影响药物的处臵过程则代谢物的药动学特征可能影响药物的疗效和毒性。对于具有上述特性的药物在进行原形药物单次给药、多次给药的药动学研究时应考虑同时进行代谢物的药动学研究。6.3 健康志愿者的临床药动学研究药物药物的药动学相互作用研究当所研究的药物在临床上可能与其他药物同时或先后应用由于药物间在吸收、与血浆蛋白结合、诱导/抑制药酶、存在竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用特别是药物与血浆蛋白的竞争性结合、对药物代谢酶的诱导或抑制等均可能导致药物血浆浓度明显变化使药物疗效和/或毒性发生改变需调整用药剂量时应进行药物药物的药动学相互作用研究。大多数药动学相互作用研究可在健康志愿者中进行。6.4 目标适应症患者的临床药动学研究在目标适应症患者如其疾病状态可能对药物的药动学产生重要影响应进行目标适应症患者的药动学研究明确其药动学特点以指导临床合理用药。一般这类研究应在?期和?期临床试验期间进行。本研究包括单次给药和或多次给药的药动学研究也可采用群体药动学研究方法。