02.诺氟沙星胶囊工艺规程

02.诺氟沙星胶囊工艺规程 TS-MF-1002-00 山西信谊制药有限公司 质量保证部 二OO三年 诺氟沙星胶囊工艺规程 目 录 1、 产品概况 2、 处方和依据 3、 生产工艺图 4、 操作过程及工艺条件 5、 设备一览表及主要设备生产‎‎能力 6、 工艺(环境)卫生、技术安全及劳动保护 7、 原辅料消耗定额、技经指标及计算 8、 包装要求、说明书、贮藏方法 9、 原辅料、中间产品及成品的质量和技术参数 10、劳动组织与岗位定员 11、支持文件 12、附页 山西信谊制药有限责任公司 第 2 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 诺氟沙星胶囊 工艺规程 1. 产品概况 1.1 产品名称:诺氟沙星胶囊 汉语拼音:Nuofushaxing Jiaonang 英 文 名:Norfloxacin Capsules 1.2 规 格: 0.1g 1.3 执行标准:中国药典2000年版 剂 型: 胶囊剂 1.4 含量限度: 含诺氟沙星应为标示量的90.0%~110.0%。 1.5 性 状: 本品为2#桔红色胶囊剂，物为白色至淡黄色粉 末。 1.6 有 效 期: 3年 2. 处方和依据 2.1 处方: 原辅料名称 用量 原辅料处理 诺氟沙星 1000.0g 过80目筛 淀 粉 1200.0g 过100目筛 制 成 10000粒 2.2 每粒成份及含量: (见下页) 山西信谊制药有限责任公司 第 3 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 序号 成份 每50万粒处方量 每100万粒处方量 每粒含量 1 诺氟沙星 50.0? 100.0 ? 100.0mg 2 淀 粉 60.0 ? 120.0 ? 120.0 mg 总 量 110.0? 220.0? 220.0 mg 2.3 混粉(制粒)处方: 原辅料名称 每50万粒处方量 每100万粒处方量 每150万粒处方量 诺氟沙星 50.0? 100.0? 150.0mg 淀 粉 60.0 ? 120.0 ? 180.0 mg 总 量 110.0 ? 220.0 ? 330.0 mg 2.4 依据:中国药典2000年版 3. 生产工艺流程图 3.1 生产工艺流程总图 (见下页) 山西信谊制药有限责任公司 第 4 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 前处理 (原辅料) 混合(制粒) QA抽样(混料或颗粒) 胶囊填充 2#胶壳 QA抽样(半成品) 室 铝塑包装 12粒/板 外包装 5板/盒 QA抽样(成品) 装箱 100盒/箱 成品入库 山西信谊制药有限责任公司 第 5 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 3.2 胶囊填充生产工艺流程图(50万粒/批): 原辅料混合粉 填充 装量0.220g 拣粒 110? 2#胶壳 车速3.5万粒/小时 QA抽样 装桶 抛光 4. 操作过程及工艺条件 4.1 原辅料处理 4.1.1 按前处理工序的SOP执行。 4.1.2 根据来料情况，诺氟沙星可过80目筛，淀粉过100目筛后使用。 4.2 混合 4.2.1 按混合工序的SOP执行。 4.2.2 按高效湿法混合制粒机操作的SOP执行。 4.2.3 按工艺处方将50.0?诺氟沙星和60.0?淀粉全量的投入到高效 湿法混合制粒机中，搅拌混合30分钟，停机放料。 4.2.4 混合工艺参数及注意事项 4.2.4.1 工艺参数:干混时间30分钟， 搅拌速度为慢档。 4.2.4.2 注意事项:为便于混合，投料时，淀粉与诺氟沙星应等量交替 。 4.2.5 混粉的质量标准: 含量:42.50~47.50% 山西信谊制药有限责任公司 第 6 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 外观:白色至淡黄色粉末.。 4.3 胶囊填充(工艺参数及工艺流程要求) 4.3.1 按胶囊填充工序的SOP执行。 4.3.2 按NJP—800型胶囊填充机的SOP执行。 4.3.3 胶囊填充准备 4.3.3.1检查胶囊填充机运转是否正常，应充分具备良好的工作状况: 模具安装正确;胶囊下料定向及入模准确;真空分离系统工作 正常;填充工位调节恰当;锁合工位符合要求;真空吸尘有效。4.3.3.2 NJP—800型胶囊填充机设定车速:35000粒/小时。 4.3.3.3根据混料含量，计算该批的标准装量及装量范围:应接近标准 装量，掌握在标示量的范围之内。 4.3.4 胶囊填充工序的工艺参数及要求: 硬胶囊规格:2#空心胶囊(桔红色); 剂量盘厚度:10.5?; 标准装量(g)= 0.1/颗粒含量; 平均粒重:0.220g(不含胶壳); 装量范围:上限=标准装量×(1，5%) 下限=标准装量×(1,5%); 重量差异:? 9% 测量空心胶囊的平均重量:每次取10粒，测三次，取其平均值; 抽测频次:30分钟/次; 含量限度:91.0~109.0%; 山西信谊制药有限责任公司 第 7 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 溶出度:45分钟 溶出?45% 硬胶囊外观质量要求:均需符合胶囊外观质量要求。 4.4 拣丸 4.4.1 按照拣丸工序的SOP执行。 4.4.2 按照硬胶囊质量标准，将填充后的胶囊进行拣丸。将半粒、瘪 粒、破头、砂眼、气泡、皱皮、污斑、黑点、粘连、变形、开 裂等外观缺陷的胶囊剔除出去。 4.4.3 拣丸的质量标准:按照硬胶囊的质量标准执行。 4.5 抛光 4.5.1 按照抛光工序的SOP执行。 4.5.2 将拣丸后的胶囊放入抛光机内进行抛光。 4.5.3 按胶囊抛光机操作的SOP执行。 4.5.4 抛光后的胶囊装入桶，扎紧内衬的塑料袋口，做好标记。 4.5.5 抛光的质量标准 4.5.6 胶囊外表无粉子，整洁光亮。 4.6 包装 4.6.1 包装材料见包材卡。 4.6.2 按包装工序的SOP执行。 4.6.3 按铝塑包装机操作的SOP执行。 4.6.4 包装规格:12粒/板，5板/盒，100盒/纸箱。 4.6.5 包装质量要求:应符合胶囊剂外观包装标准(见附件)。 5. 设备一览表及主要设备生产能力 山西信谊制药有限责任公司 第 8 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 (见下页) 工作区域 设备名称 型号 数量 生产能力 前 处 理 振荡筛粉机 1 混 合 高效湿法混合制粒机 1 胶囊填充 胶囊填充机 NJP—800 2 胶囊抛光机 1 包 装 铝塑泡罩包装机 2 6. 工艺卫生、技术安全及劳动保护 6.1 工艺卫生 6.1.1 生产环境为30万级洁净区，室内保持相应的温度(18~25?)和 相对湿度(65%以下)。 6.1.2 生产环境、设备符合GMP要求，房顶、墙壁清洁，无颗粒飘落， 通风良好。 6.1.3 生产设备、生产工艺、生产容器的使用和清洁，按照工艺设备 操作SOP、工艺设备清洁SOP、生产容器的清洁SOP执行。 6.1.4 操作人员进入洁净区，必须执行“清洁卫生SMP”和“人流 SOP”。非操作人员不得擅自进入工作室。 6.1.5 操作前，各工序操作场地必须符合清场标准，并持有QA签证 的清场合格证。 6.1.6 前处理工序:场地四壁无尘、干燥、用吸尘器吸四壁、地面、 顶。 山西信谊制药有限责任公司 第 9 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 6.1.7 混粉工序:工艺设备和生产器具的使用按SOP执行，生产前 必须清洁。 6.1.8 胶囊填充工序:生产前，生产房间、设备、附件须用紫外线 进行灭菌。生产中，平面积粉盒内的药粉及时掺入回用，吸 尘器内的药粉不得掺入再用。周末，剂量盘须拆除并清洁， 以保证产品质量。生产结束后，及时清场，做好定置安放工 作。生产场地不应有与生产无关的物品。保持工作台、抽 斗、天平等的整洁。 6.1.9 包装工序:进入生产房间的包装材料必须整洁，采取除尘措 施，剔除外包装。保持生产环境‎‎的整洁，任何废弃物，必须 及时投入收集袋中。 6.1.10 中间站:保持中间区域、公共走道清洁。保持每个仓位堆放 整 齐。胶囊周转不锈钢桶，必须按定位要求堆放，清洁干 燥后备用，立好状态标志，并注明日期，按先进先出程序使 用。 6.1.11 包装材料库:必须保持整洁。通往车间的外门，工作完毕 后，保持关闭状态。进入30万级洁净区的门，送货后，要必须 关上。 6.1.12 上、下班交班前，必须做好地面、设备、工具的清洁工作，并 擦净周围门窗、玻璃，保持下水道畅通。 6.1.13 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后，用抹布、拖布清 洁。 山西信谊制药有限责任公司 第 10 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 6.1.14 品种生产停产时，须及时清场，不得超过24小时。 6.1.15 清场标准 6.1.15.1 无上一品种的何遗留物。 6.1.15.2 场地四壁整洁无尘，装备无尘。 6.1.15.3 先由组长检查后，再由QA检查，确认达到标准后，签发清场 合格证。 6.1.16 及时做好技术走廊的清洁卫生、除尘工作。 6.1.17 送料材车、垫仓板的使用与清洁，根据装备SOP进行。 6.1.18 衡器使用按衡器使用SOP进行。 6.1.19 操作人员定期进行集体检查，符合健康标准才能上岗。 6.2 技术安全及劳动保护 6.2.1 操作人员应掌握胶囊生产操作规程、填充机基本操作知识、 胶囊基本知识、填充物料基本知识，必须经过技术培训、安 全教育后方能上岗。 6.2.2 各工序所有设备，在运转时切勿将手伸入，以免发生危险。 6.2.3 各工序所有设备，按工艺设备操作SOP、工艺设备清洁SOP 执行。加油点，量要到位，做好生产过程中设备的保养工作。 6.2.4 注意安全用电，加强对电的设备的管理，严禁用湿布擦抹开 关，禁止用水冲淋马达、开关、插头。 6.2.5 车间岗位严禁烟火，需动火时必须事先办理动火手续，以防 发生火灾。 7. 原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法: 山西信谊制药有限责任公司 第 11 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 7.1 原辅料消耗定额: 原辅料名称 诺氟沙星 淀 粉 空心胶囊 消耗定额(?/万粒) 1.0204 1.2245 1.0416万粒 7.2 技经指标及其计算方法 7.2.1 胶囊填充收率=实际产量(万粒)/理论产量(万粒)×100% 7.2.2 理论产量=原料投料量/规格 7.2.3 包装成品率=包装产量(万粒)/填充产量(万粒) ×100% 7.2.4 产品成品率=成品入库量(万粒)/理论产量(万粒)×100% 7.2.5 产品优级品率=优级品数(万粒)/入库数(万粒)×100% 7.3 技经指标 7.3.1 胶囊填充工序收率: 1. 生产量100~200万粒:?98.0%; 2. 生产量100万粒以下:?97.0%; 3. 生产量50万粒以下:?96.0%。 7.3.2 铝塑包装工序成品率:?99.0%。 7.3.3 产品成品率:?100万粒，成品率?98.0%; ,100万粒，成品率?97.0%。 7.3.4 产品优级品率:?50.0%。 8. 包装要求、说明书、贮藏方法: 8.1 包装要求 8.1.1 包装材料规格、尺寸、型号参照包装卡。 8.1.2 包装材料使用前必须检查是否有QC合格报告单，必须核对是 山西信谊制药有限责任公司 第 12 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 否 与当日包装生产品种、规格、数量相符。 8.1.3 根据产品包装标准:用铝塑泡罩包装，12粒/板。 8.1.4 每5板装一小盒，并放入相应数量的说明书。 8.1.5 100小盒装入一个纸箱，并放入产品合格证及装箱单。 8.1.6 包装箱用印有商标和厂名的封箱带封口。 8.1.7 包装过程中要随是注意挑出缺粒、坏粒等不合格品，以防影响 质量。 8.2 说明书等内容应与国字药监司统一下发的一致。 8.3 贮藏方法:遮光、密封保存。 8.4 有效期:三年。 9. 原辅料、半成品、成品的质量标准及过程控制 9.1 原辅料质量标准: 原辅料名称 质量标准 产 地 诺氟沙星 CP—2000 河 南 淀 粉 CP—2000 山东聊城 空心胶丸 CP—2000 山西榆社 9.1.1 辅料控制项目: 淀粉:鉴别，干燥失重(?14%)，菌检,50个。 空心胶囊:松紧度、脆碎度、崩解时限。 9.2 半成品质量标准 9.2.1 前处理的质量标准: 细度:原料过80目筛。 山西信谊制药有限责任公司 第 13 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 外观:黑点?6个(平板法) 9.2.2 混粉质量标准: 含量:42.5~47.5% 外观:白色至淡黄色均一粉末，混合均匀，流动性好。 9.2.3 胶囊质量标准: (见下页) 项 目 质 量 标 准 胶囊外观 桔红色体帽(其他参照硬胶囊质量标准) 硬胶囊规格 2# 平均装量 0.220g(不包括胶壳) 重量差异 ?9% 溶出度 45分钟 溶出?75.0% 含量限度 含诺氟沙星为标示量的91.0~109.0% 9.3 半成品的检查方法 9.3.1 前处理 9.3.1.1 QA在抽取原辅料的样品时，目测鉴定原辅料外观质量符合质 量标准:无异物、杂黑点。 29.3.1.2 平板法:称取样品20g，置白色背景下，铺成10cm。用洁净的玻 璃板压平，在光亮处观察，如有杂黑点就拣出，然后翻动样品 再压平，如此检查三次，累计拣出杂黑点数?6点。 9.3.1.3 检查原辅料的细度符合标准 山西信谊制药有限责任公司 第 14 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 9.3.2 混粉 9.3.2.1 测试:原辅料混合粉的流动性。 9.3.2.2 QC分析:含量、理论装量、溶出度、应填丸数，应符合标准。 9.3.3 胶囊的检查方法 9.3.3.1 随机抽取正常运转中胶囊填充机填充后的胶囊6粒。 9.3.3.2 用已校对“0”点的天平称量出该6粒胶囊的总重量。去掉6粒 空心胶囊重量，检查丸重是否在标准范围之内。签上QA的标 记。 9.3.3.3 目测检查的外观、色泽是否符合规定，并检查胶囊外观质量是 否符合硬胶囊的质量标准，有无缺陷的胶囊。 控制胶囊的溶出度:45分钟?75.0%。 9.4 过程控制(附技术标准、质量标准)。QA根据诺氟沙星胶囊的 技术指标、质量标准及每道工序的检查SOP，负责生产全过程 的监控。 9.4.1 前处理 9.4.1.1检查清包SOP的执行情况。 9.4.1.2检查清场SOP的执行情况。 9.4.1.3检查筛圈、筛目是否符合要求。 9.4.2 配料 9.4.2.1 检查配料SOP执行情况。 9.4.2.2 检查清场SOP的执行情况。 9.4.2.3 检查计量器具的有效期和校零工作。 山西信谊制药有限责任公司 第 15 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 9.4.2.4 检查原辅料混筛比例及称量的准确。 9.4.2.5 检查批生产记录，要求完整、正确、整洁。 9.4.3 混合 9.4.3.1 检查混合SOP执行情况。 9.4.3.2 检查清场SOP执行情况。 9.4.3.3 检查工艺设备操作SOP执行情况。 9.4.3.4 检查工艺设备清洁SOP执行情况。 9.4.3.5 检查批生产记录、复核制度执行情况。 9.4.3.6 检查分锅配料、混合时间。 9.4.3.7 检查工艺参数是否符合要求。 9.4.3.8 检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。 9.4.3.9 混合后，抽样送验。 9.4.4 胶囊填充 9.4.4.1 以QC化验记录合格为依据，将已混合的物料由黄牌翻绿牌。 9.4.4.2 检查胶囊填充SOP执行情况。 9.4.4.3 检查胶囊拣丸SOP执行情况。 9.4.4.4 检查胶囊抛光SOP执行情况。 9.4.4.5 检查清场SOP执行情况。 9.4.4.6 检查工艺设备操作SOP执行情况。 9.4.4.7 检查工艺设备清洁SOP执行情况。 9.4.4.8 检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。 9.4.4.9 开车检查 山西信谊制药有限责任公司 第 16 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 9.4.4.9.1 检查生产场地环境。 9.4.4.9.2 确认胶囊重量。 9.4.4.9.3 确认胶囊外观颜色、规格、型号及外观质量。 9.4.4.9.4 确认车速。 9.4.4.10 正常生产中检查 9.4.4.10.1 检查开车时的各项内容。 9.4.4.10.2 检查填充工序后的拣丸是否按照硬胶囊质量标准。 9.4.4.10.3 检查抛光工作质量情况。 9.4.4.10.4 QA每班循回检查二次(不稳定时，不定时检查)。 9.4.4.10.5 该批结束前抽样送验。 9.4.5 包装 9.4.5.1 以QC化验记录合格为依据，将胶囊由黄牌翻绿牌。 9.4.5.2 检查包装SOP执行情况。 9.4.5.3 检查清场SOP执行情况。 9.4.5.4 检查工艺设备操作SOP执行情况。 9.4.5.5 检查工艺设备清洁SOP执行情况。 9.4.5.6 检查复核制度、状态标志及批号生产记录填写情况。 9.4.5.7 开车检查，确认铝塑泡罩包装的质量(参照胶囊剂外观包 装等级标准)。 9.4.5.8 正常生产检查 9.4.5.8.1 检查开车时的各项内容。 9.4.5.8.2 QA每班循环检查二次(不稳定时，不定时检查)。 山西信谊制药有限责任公司 第 17 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 9.4.5.9 外包装 9.4.5.9.1 核对包装小盒、品名、规格、批号、生产日期、有效期正 确无误。检查说明书是否正确。 9.4.5.9.2 检查外包装的包装质量(参照附件:胶囊剂外观包装标准 通则)。 9.4.5.9.3 留样。 9.4.6 装箱 9.4.6.1 检查装箱SOP执行情况。 9.4.6.2 检查装箱工作记录。 9.4.6.3 检查内外包装是否一致、装量是否正确。 9.4.6.4 检查箱内是否有产品合格证、装箱代号(装箱单)。 9.4.6.5 检查印刷内容是否正确，字迹是否清楚、整齐，封箱是否牢 固。 9.5 胶囊剂质量控制点: (见下页) 山西信谊制药有限责任公司 第 18 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 工 序 质量控制点 质 量 控 制 项 目 原辅料 异物、细度 前处理 配 料 品种、数量、磅称校“0”点、衡 器在有效期内 混 合 干 混 时间、含量、混粉得量 生产环境、车速、胶囊色泽、平胶囊填充 填 充 均装量、装量差异、外观、含量 限度、溶出度 装量、外观 铝塑包装 装量、说明书、批号、生产日期、 小 盒 包 装 有效期、印刷内容 数量、装箱单、合格证、印刷内 装 箱 容 9.6 成品的质量标准:见附件 10. 劳动组织及岗位定员: (见下页) 山西信谊制药有限责任公司 第 19 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 岗 位 人 数 车间主任 1 工艺员 1 制粒组长 1 筛 粉 1 颗粒(混粉) 2 中间站 2 胶囊填充组长 1 胶囊填充 5 抛 光 1 包装组长 1 包 装 15 合 计 31人 11. 支持文件 11..1 文件: 文件1:岗位SOP。 文件2:清场SOP。 文件3:工艺设备操作SOP。 文件4:工艺设备清洁SOP。 山西信谊制药有限责任公司 第 20 页 诺氟沙星胶囊工艺规程 11..2 附件 附件1:批生产记录。 附件2:技术指标、质量标准。 附件3:固体制剂QA控制流程图。 附件4:包装材料卡。 附件5:胶囊剂外观包装等级标准通则。 附件6:药品铝塑泡罩包装标准。 附件7:批件。 山西信谊制药有限责任公司 第 21 页