孤独症谱系障碍儿童SPECT脑血流灌注显像研究

孤独症谱系障碍儿童SPECT脑血流灌注显像研究 中山大学 硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童SPECT脑血流灌注显像研究 姓名:修丽娟 申请学位级别:硕士 专业:儿少卫生与妇幼保健学 指导教师:静进 20100520中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研 究 孤独症谱系障碍儿童 脑血流灌注显像研究 专业:儿少卫生与妇幼保健学 申请人:修丽娟 导师:静进教授 中文摘要 一、研究目的 孤独症谱系障碍 ,是一组以社会交往障碍、 言语和非言语交流障碍、狭窄的兴趣和重复刻板行为为特征的发育性障碍, 包括 孤独症,阿斯伯格综合征 ,,和未分类的广泛 性发育障碍. ,,其中以孤独症和阿斯伯格 综合征最为常见【。 的病因尚不明确,遗传学的研究揭示了其存在高度的遗传倾向,神经 解剖学研究发现了脑结构的异常,如脑体积增大,额一颞区、杏仁核.海马 复合体、尾状核、小脑等局部脑区的体积改变、灰白质密度改变等异常,目 前研 究者普遍认同遗传方面的原因所导致的早期神经发育异常可能是的发病机 制所在【】。孤独症具备了的三大核心症状,认知功能受损严重,但主要 以社交障碍、重复刻板行为为特征,无语言发育障碍且认知功能正常【,被视 为 中的轻型。尽管语言发育无障碍,但临床观察其仍存在语用学上的异常, 同时对语言的理解力有限,如不能听懂隐喻、讽刺等【】,因此尽管存在一定 的交往愿意,但异常的交流方式仍导致了社交的困难。刻板重复行为方面, 更倾向于表现出强迫、仪式化行为,例如对个人习惯和环境改变的强烈抗拒 ‘。 因此有研究者认为与孤独症可能存在不同的神经机制。由于脑结构与功能的 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 复杂性及孤独症谱系障碍内的异质性,的神经机制尚未完全明确。近年来, 神经心理研究运用神经功能成像技术不断寻找、验正的心灵理论 ,、执行功能 、中央凝聚 等的 异常神经机制川。是目前常用的脑血流灌注显像 技术,通过对局部脑血流灌注量 的测量可准确反应脑功能活动情况,尤其随着高分辨率的广泛应用、定 量脑血流灌注成像方法的应用,对脑血流灌注的测定更为精确。国外已 有大 量研究使用检测儿童的以发现大脑异常功能区的存在,这些 研究结果中双侧颞叶皮质、额叶皮质、基底节是最常发现脑血流灌注功能异 常的 区域。但国外的研究主要以典型孤独症儿童为对象,较少涉及的脑血流灌注 功能研究。国内也有相应的研究在进行,但传统的脑功能图像分析技术极大 的降 低了研究的客观性、可重复性。 孤独症行为评定量表 年 ,由在 编制,国内于年引进。量表采用问卷式,由家长或抚养人填写,在肛 分钟内可完成。该量表共项,描述孤独症儿童感觉、交往、躯体运动、语言、 行为五方面,每项评分按其在量表中的负荷大小分别评为,,,分,量表 筛查界限分为,诊断分为分以上,在国内使用所报道的一致性良好,可在 一定程度上评定孤独症的症状特点。 鉴于上述,本研究旨在现有实验条件下,本课旨在使用蜘. 探查儿童的局部脑血流灌注的改变,并通过孤独症儿童行为评定量表评定 孤独症儿童的症状,以探讨临床特征与脑功能改变之间的相关性;比较孤独 症和 局部脑血流灌注特点,从而为的神经机制研究提供依据。 二、研究对象、内容和方法 、研究对象 ..组:由专业医师在发育行为儿科门诊严格按诊断确诊患儿共 ?中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 例,男例,女例;年龄范围.?.岁,平均年龄.?.岁,排除代 谢性或染色体疾病、癫痫、中枢神经系统损伤、合并结节性硬化或多发性神 经纤 维瘤等影响脑血流灌注的疾病,排除酣、检查异常者,且无精神类药物服 用史,对检查知情同意。 ?孤独症组:例,男例,女例,年龄范围...岁,平均年龄.. 岁。 ?组:例。男例;年龄范围...岁,平均年龄..岁。 ..对照组:非孤独症对照例,男例,女例。年龄范围...岁,平均 年龄..岁。对照组选取自中山大院附属第三医院核医学科非孤独症儿童脑 血流灌注显像,入组患儿灌注显像结果由核医学专科医生评估为正常, 生长发育史无明显异常,无精神性疾病病史,头颅?、检查无异常。 组与对照组在年龄、性别组成上无统计学差异;孤独症组与对照组在 年龄、性别组成上无统计学差异;组与对照组在性别组成上无统计学差异, 在年龄组成上存在统计学差异,在分析显像结果时,引入年龄作为协变量,以 减 ’ 少年龄对结果的影响。 、研究内容和方法单光子发射计算机断层扫描术 ,脑血流灌注显像,使用统计参数图 ,这一脑功能图像分析软件,将病例组、对照组图像进行统计分 析,以比较两组局部脑血流灌注的差异。 孤独症行为评定量表 ,对组患儿进行 评定,获得其在交往、行为、感觉、身体运动、语言五个分量表评分。分别 将孤 独症组、组脑血流灌注成像与五个分量表分进行相关分析,以探查症状特征 与脑功能相关性的存在。 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 三、结果 、孤独症组与对照组对比 孤独症组在双侧前额皮质、右侧颞上回、颞下回、角回、枕上回,双侧基底 核豆状核、左侧海马旁回杏仁体簇的较对照组下降。 、组与对照组对比 组在双侧前额皮质,双侧颞叶腹侧,双侧枕叶,右侧顶枕颞交接处、双 侧小脑后叶,及双侧基底节、左侧海马旁回,右侧丘脑等皮层下结构的较 对照组下降。 、孤独症组量表分与相关分析 交往量表与左侧额上回、楔叶均有负相关关系; 语言量表与左侧额上回、右侧额中回、中央后回均有负相关关系; 行为量表与左侧尾状核有负相关关系; 未发现量表分与呈正相关部位存在未较.。 、组量表分与相关分析 语言量表与左侧颞横回有负相关关系; 运动量表与右侧小脑后叶有负相关关系; 未发现量表分与呈正相关部位存在未较 .。 、孤独症组与组下降区分布情况对比 孤独症组、组的下降区分布显著不同: 孤独症组下降主要分布在双侧前额皮质、右侧基底节; 组下降主要分布在双侧小脑、右侧基底节、右丘脑。 四、结论 、孤独症谱系障碍儿童在全脑皮层及皮层下结构存在不同程度的下降。 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 中山大学硕士学位论文 、孤独症局部脑血流量灌注功能下降发生在双侧前额皮质、右侧颞叶、双侧 基 底节、左侧边缘叶、右侧项、枕叶;阿斯伯格综合征局部脑血流量灌注功能 下降 发生在双侧前额皮质、双侧颞叶、双侧枕叶、右侧枕顶颞交接部、双侧基底 节、 左侧边缘叶、右侧丘脑及双侧小脑。 、孤独症的社交、语言、行为方面异常表现与额叶、基底节的局部血流灌注功 能呈负相关;阿斯伯格综合征的语言、运动方面的异常表现与颞横回、小脑后叶 的血流灌注功能呈负相关。 、孤独症、阿斯伯格综合征的脑血流灌注功能下降区分布不同,孤独症主要分 布在双侧前额皮质、右侧基底节,阿斯伯格综合征脑灌注下降主要分布在双侧小 脑、右侧基底节、右丘脑。 五、关键词 孤独症谱系障碍 孤独症行为评定量表 局部脑血流灌注 统计参数图 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 : : : , , . , , , , ?, , ?. . .. 、肮,,弱 , , , . , . ,、, ,. ,.中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 ,, , . , . /. . , . , , , , 画 . ,., . , ,. . , 峨 . , . ’ , , . ? : ,, . ?中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 ...., ?, . ,,.. .. . : , .?. , , . 、析: , ;谢 , ;; . : . . : , .?. ?孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 中山大学硕士学位论文 , . . . .. ? ,, : . , : . ,一..., . ,. , . ? .. , . . .. . 、, , ,, 啦,?. . 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 中山大学硕士学位论文. 、玑 , , , , ,. . ; 韶 ; , . 少. ,. .; ; 五.. 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 .. , . ” ,. . .. . , , . ,, , . , . 诵 ,.. . , . . .学位论文原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名:/冬.;:竭 日期:沙细年舌月日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留学 位 论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学 位论 文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查 阅。 有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。可以采用复印、缩印或其 他方 法保存学位论文。 保密论文保密期满后适用本声明。 学位论文作者签名:名冬姻 导师签名:划? 日期?口年、月.日中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 第一章前 言 .孤独症谱系障碍概述 孤独症谱系障碍 ,是一组以社会交往障碍、 言语和非言语交流障碍、狭窄的兴趣和重复刻板行为为特征的发育性障碍,包括 孤独症,阿斯伯格综合征 ,,和未分类的广泛 性发育障碍 也,其中以孤独症和阿斯伯格 综合征最为常见【。 孤独症最早由美国精神病学家于年报道,以社交障碍、交流障 碍、狭窄兴趣和重复刻板行为为特征【,构成了谱系的核心。最早由奥 地利精神病学家于年报道,他描述了一组以社交互动障碍、 互惠交流困难、狭窄兴趣和强迫、仪式化行为为特征,但无智能缺陷和语言发育 迟滞的患儿,但直到年英国学者 的再次报道才引起了广泛关注 嗍。在是否是一个独立的诊断及其诊断标准上一直存在争议【。】,因此 .,?分别到年、年才将其纳入范畴‘【钔。近年来, 随着诊断标准的修改、政府的重视及公众认识的提高,患病率呈上升趁势, 年美国有报道患病率约/,孤独症患病率约/,男女比约 .:;患病率估计约为.../ ,,男女比约:,年香港报 道的岁以下患病率约./。 孤独症与均以社交障碍和重复刻板行为为特征,但无语言发育障碍, 且认知能力正常,被视为中的轻型。尽管的语言发育无障碍,但临床 观察其仍存在语用学上的异常,如语言内容机械、冗长,音量异常,语调、节 奏 单一等,同时对语言的理解力有限,如不能听懂隐喻、讽刺等【】,导致语言 沟通障碍。与孤独症相比,存在一定的交往愿意,但异常的交流方式导致了 社交的困难。刻板重复行为方面,更倾向于表现出强迫、仪式化行为,例如孤 独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 中山大学硕士学位论文 对个人习惯和环境改变的强烈抗拒【‘。目前,社交障碍被公认为构成的核 心缺陷,这一障碍常伴随患儿终身,严重影响其社会适应能力,并给家庭和社 会 带来沉重的负担。 的病因尚不明确,遗传学的研究揭示了其存在高度的遗传倾向,神经 解剖学通过死后尸检和活体神经影像学研究发现了脑结构上的异常,如脑 体积增大,小脑蒲肯野细胞减少,额.颞区、杏仁核.海马复合体、基底节等局 部 脑区结构异常等。目前研究者普遍认同遗传方面的原因所导致的早期神经发 育异 常可能是的发病机制所在【】,由于脑结构与功能的复杂性及孤独症谱系障 碍内的异质性,的神经机制尚未完全明确。 近年来,随着脑功能成像技术的发展,神经心理研究显示的心灵理论 ,.、执行功能 、中央凝聚 等在神经机制方面存在异常吲。 . 神经心理机制研究概况 , ..心灵理论 心灵理论是指个体所具有的推测他人意图、需要、动机、信念、情感等的能 力,并产生移情、同理心【】,等首先提出心灵理论受损,在 推测他人意图、需要、情感时,移情能力缺陷,而更多的采用系统化策略机械 地 理解社会信息,从而表现缺乏社会见解力,导致社交困难【,。功能性磁共振 成像 ,?研究显示与有关的脑区包 括内侧前额皮质 ,、颞.顶交界、后颞上沟和颞极 ,其中是重要的神经机制【矧,目前认为主要与推测他人目的、 意图有关,颞.顶交界、后颞上沟等部位则主要负责推测他人心理状态,即移 情】。 等研究显示在进行任务时,上述脑区呈现协调地同步化激活,而在 这一同步化激活的程度明显下降’。等对儿童的心灵理论故 事的研究显示左的激活较正常低下嘲。.进行涉及 从眼睛判断情绪的任务时发现除上述区域激活低下降外,与情绪线索处理 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 有关的杏仁核的激活也下斛,因此推断当心灵理论涉及社会线索获取时, 相应的“社会脑 区激活缺损,例如杏仁核、梭状回等,反映了 社会知觉的异常【,从而影响了对社会信息的判读。 移情是对他人的心理状态进行揣摩,与移情有关的颞.顶交界、 后颞上沟等部位与“镜像神经元系统” ,所在部位有一 定重叠,提示移情需要的参予,这是因为移情的产生需要通过模仿将他人 的行为、动作内化。等的研究显示在观察并模仿表情时儿童在额叶 下回岛盖部、颞.顶交界等处无明显激活,从而推测早期的异常发育 可能导致了模仿等基本社会能力受损,进而使移情、心理化等过程无法顺 利进行。另一方面,除移情外还有一认知策略为系统化,它是通 过对系统的分析以寻找这一系统的规则。性别心理学认为男性在认知中较多 使用 系统化策略,而女性较多使用移情策略,因此.提出的“极端 男脑’’理论【】,认为的移情策略受损使社交能力下降,而系统化策略正常 甚至优秀使他们常过度关注机械运作,神经结构研究显示在与移情有关的 远距神经连接下降,而与系统化有关的局部神经连接增强,这一神经连接的 不均 衡性也可能导致了移情策略的受损。 ..执行功能 执行功能是脑的高级认知加工过程,是个体行为活动过程中将不同的认知加 工过程进行整合、协调的功能,包括计划和排序、工作记忆、注意力调控、 归因、 反应抑制等【】,与解决问题时认知的灵活性和有效策略的形成有关【。目 前研 究显示执行功能的相关神经机制涉及背外侧前额皮质 。、前扣带回 和顶叶皮质【】。其中 被认为专门负责呈现和维持各种任务相关信息并根据外界变化调节其他 脑区活动,因此目前研究认为及其与其他脑区的神经联系在中发挥 主导作用;被视为“控制回路’’的一部分执行反应监控功能, ?、等的研究均显示当信息处理发生冲突时会激活以进行 补偿调节,从而降低后续信息任务时的冲突【,;顶叶皮质的激活多发生在需 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 要转移注意焦点或任务设置时【,,也有一些研究者认为它是已习得的自上而 下的刺激.反应关系的储存库【】。 神经心理学的研究指出在注意力保持、定向注意、反应抑制等执行功 能方面存在缺陷,且与的临床表现存在一定联系,如异常的注意力保持、 转移能力,重复刻板行为等。在,大多数执行功能任务的伽?研究显示 了上述相关脑区的激活下降,特别是与各脑区之间的联系下降,等 的研究除发现的、激活较对照下降外,还提示了额叶.纹状体 通路存在异常连接【;等进行的研究显示的额.顶功能连接下降外,还 发现了胼胝体存在的结构异常,因此目前认为执行功能的缺陷可能与脑区 之间的连接下降有关,从而导致了各脑区间信息整合能力的下降【】。等 报道了关于反应抑制的研究,与对照在任务完成方面没有明显差异, 但主要在左下眶额回、左脑岛、右下顶皮层和左内侧顶皮层出现明显激活, 同时进行的脑灰质研究也显示了这些区域灰质密度较高,而正常对照主要激 活右 侧,因此研究者认为在出现的左侧激活增强可能是抑制行为的代偿神经 机制【。 ..中央凝集 中央凝聚是指个体在信息处理时,将各种不同的信息根据前后联系整合成更 有意义的整体信息的能力,而在信息处理时偏好局部细节的关注而非整体 信息的处理,体现了的异常知觉的存在,与此理论有关的经典实验是 嵌入图片任务 ,。 早期,等在进行研究,发现的表现与对照相当或优于 对照,即在整体背景下偏向处理局部信息,推测处理整体信息的能力 下降,即存在中央凝聚性薄弱 ,,反映 的整体知觉能力下降【琵。随后,和.在的实验 中也有相同发现,支持存在?,和.进一步研究了 在语言处理中、物体整合中的表现,发现其在段落中整合句子及整合物体 片段上存在异常,因此肯定了对整体信息的加工能力受损。 中山大学硕:学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 但另一方面,一些研究者使用层次结构刺激进行研究,结果显示在对 整体刺激的反应上与对照组并无明显差别,因此等认为对局部信 息处理的偏好并不一定是由于整体加工能力受损,而有可能是初级感觉皮层 处理 增强所致【,。等进一步使用刚研究了在中的神经机制,尽 管完成任务与正常对照无差别,但对照组在任务中主要激活左顶叶和左运 动前区皮质,与已建立的左半球局部视觉信息处理区较一致;而主要激活 右侧距状沟及双侧纹状体皮质,即初级视觉处理区,显示刺激物的局部特征 在早 期视觉处理皮层被强化,这一研究认同了的局部视觉处理优势可能更多归 咎于早期知觉过程的不同【引。 神经心理任务刺激下的研究为探讨其异常神经机制的存在提供了 大量证据,但研究中被试须具备一定的认知功能以完成相应的任务,因此实 施多 局限在高功能孤独症或,且以青年、成人为主,一方面缺乏对核心障碍 孤独症的研究,另一方面神经的可塑性也使成年患者的神经系统混杂了致 病机制和代偿机制,减弱了对原发性异常神经机制的发现。因此,静息状 态下的脑功能研究在探查最基本的神经机制上显示出了不可替代的作用,其 中通过单光子发射计算机断层扫描术 ,进行的脑血流灌注显像 是较早且广泛应用的方法之一,尤其是近年来随着成像设备性能的提 高,使其在探查异常脑功能机制上的价值提升。 . 脑血流灌注显像研究概况..单光子发射计算机断层扫描术 , 是核医学常用的功能成像技术,通过探测体内放射性显像剂发出的丫 射线以测量组织器官的血流灌注,并通过投影数据获取及影像重建组合,获得断 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 层影像。 普遍应用于脑血流灌注显像,测量局部脑血流灌注量,与局部脑功能活动成正比,的改变反映 了脑葡萄糖利用及代谢的改变,从而准确反映了脑功能活动的改变【】。常用的 显像剂为锝一标记的乙基半胱氨酸二聚体一咖.,其易通过血脑屏障被脑细胞摄取,摄取量与成正比, 且不受镇定剂使用的影响,并可在脑内稳定停留一定时间,是理想的脑灌注显像 剂。 较早且广泛应用于的脑功能机制研究,由于早期设备的分辨率 较低,的研究未发现异常口,随着成像设备分辨率的提高, 研究发现了普遍存在的脑血流灌注异常,在异常脑机制的探讨中发挥 重要作用。 ..统计参数图 是英国伦敦大学 教授等人在高级数学运算环境软件 基础上开发的软件系统,用于、、?、等脑功能成像结果的 统计分析。以像素为最小分析单位,对所有成像数据逐像素点 进行计算,以随机高斯场 为统计理论基础进行统计分 析,并将有统计学意义的像素结果提取出来输出统计参数图像】。采用的 是蒙特利尔神经学研究所 ,的人标准脑 图谱坐标,即坐标系,它和标准解剖脑图谱坐标即坐标系间有一 定的差异,通过对结果坐标进行线性转换可获得相应的坐标,从而可 精确配准像素对应的解剖学部位。 传统脑血流灌注显像分析方法包括肉眼分析和半定量分析,其中肉眼分析缺 乏客观指标且对微小的图像变化并不能发现;半定量分析是指通过勾划脑局 部区 域感兴趣区 ,以计算区域内放射计数,并与某一特定参照区 放射计数相比,进而对比值进行统计分析的方法,虽直观、方便,但主观性 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 强、重复性差,容易漏掉图像间的小区域像素差别。与传统分析方法相比, 分析客观性强、重复性好,在比较多个研究对象的成像结果时,通过对图像进 行 标准化,从而避免了个体间的像素总体差异对局部像素间差异的掩盖;同时在建 立统计模型时考虑到了全脑的功能活动等会对局部效应产生影响的混杂变量的 处理,因此更适用于多样本的比较,故现已成为国外脑功能研究显像领域 的金标准【,但目前国内研究中运用较少。 .. 的脑血流灌注特征概况 与其他脑功能成像研究相比,研究对象主要是典型孤独症儿童。 等较早使用研究了个孤独症儿童的额叶皮层代谢成熟情况, 这一纵向研究的结果发现,孤独症儿童在.岁时出现了暂时性额叶灌注功能下 降,因此研究者认为在孤独症儿童存在额叶功能成熟延迟【?。近年来等的 研究也发现孤独症儿童双侧额叶、颞叶、额颞交接部、颞枕交接部下降, 且双侧额叶与年龄正相关,因此研究者认同孤独症儿童存在额叶发育延迟, 进而导致了执行功能、心灵理论建立的异常【】。 随着高分辨率的使用,的皮层下结构的灌注异常也被探查发现。 等在孤独症儿童研究中采用半定量分析法,发现额叶,特别 是前额叶灌注下降最明显,同时在顶颞区及皮层下的小脑、基底节、丘脑等均有 灌注下降【】。 等在研究中同时采用了半定量和统计分析,发 现孤独症儿童存在全脑血流灌注下降,且主要集中在右颞叶听觉相关皮层、 梭状 回区、右额叶、左顶叶顶下回和缘上回后部等部位,同时在脑底内侧结构, 如乳 头体发现少量的高灌注区,并观察到孤独症两侧脑半球的灌注不均咿】。 一些研究进一步在与孤独症症状表现间进行了相关分析: 等使用研究孤独症儿童的,并评价其与症状表现的相关性, 研究发现孤独症儿童在双侧脑岛、颞上回和左的下降,相关性分析 显示社交障碍与的下降有关,一致性强迫与右海马、杏仁体 下降有关【】。 等的研究发现右颞叶、双侧枕叶及皮层下结 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 构双侧丘脑、左基底核的的下降,同时研究者在下降部位与孤独症 诊断量表 ,.得分间进行相关分析,发现刻板 等、 等的研 重复行为与左右丘脑负相关。 究均提示了皮层下结构的功能障碍与孤独症儿童的重复刻板行为可能存在 关联。 在孤独症儿童与.评定的症状得分进行相关分析,发现左 颞上回的与.得分明显负相关,说明孤独症症状越重在左颞区的血流 灌注越低。巧等也在与弗里曼现实生活评定量表 . . ,得分进行了相关分析,但未查及相 关关系的存在翻。 等采用研究了儿童及其直系亲属的,并 与对照组儿童及直系亲属的以进行比较,结果显示儿童在双侧额叶、 右侧颞叶、顶叶及尾状核疋下降,同时其父母在双侧额叶、右侧顶叶有一定 的下降,同胞在右侧额叶、尾状核有一定的下降【,在孤独症的直 系亲属中发现异常脑血流灌注区的存在,提示了广泛孤独症表型 ,的存在。近年来,有研究者报道了利培酮治疗后孤独症儿童 的改善情况:等报道了孤独症儿童存在双侧颞叶和前额皮质区下 降,治疗后,前额皮质区的上升【】; 等同样也报道了治疗后 双侧前额皮质上升,且孤独症认知功能有所改善【。 国内也有研究者报道了孤独症儿童脑血流灌注功能的研究,舒明跃 等报道的研究显示孤独症儿童放射性分布下降区以左侧额叶和双侧颞叶为主,同 时左侧额叶和海马放射性分布较右侧低。余常青等报道了孤独症儿童颞叶、 尾状核、丘脑下部、海马等部位下降?。邓红珠等的研究报道了孤独症在 海马回、颞叶、额叶等部位有低灌注发生,但未探及大脑半球偏侧化现象。 杜亚松等以半定量方法分析孤独症脑内局部血流量的变化,结果显示在颞 叶、尾状核、丘脑下部、海马、枕叶的血流量均存在不同程度的下降‘。由于 国内研究报道均采用传统的灌注显像分析法,这一方法主观性强,且在多样本间 比较时无法控制脑血流整体变化带来的混杂效应,因此影响了结果的客观性和可 重复性。 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 研究发现普遍存在脑血流灌注异常,其中以双侧颞叶、额叶的 报道最一致,近年来皮层下结构如尾状核、海马等的报道增多,枕、顶叶也有 不 同程度的报道,这提示了多个脑区灌注异常的共存,目前的神经生物学理论 也认 为的病理机制涉及多个皮层区的功能异常及皮层间的联系异常【。 查阅文献后,未发现局部血流灌注情况的相关报告,涉及高功能孤独症 的报道也较少,仅有等报道了在高功能孤独症儿童的 研究中检测到左颞叶区下降【,另外, 等比较了低功能与高功能 孤独症儿童之间的不同,结果显示两组在额叶、顶叶存在差异, 提示了不同亚型局部脑血流灌注功能可能存在不同,这一差异是否存在并 进一步提示亚型间存在不同的脑功能机制,需要进一步地研究。 因此,本研究拟采用客观的分析局部脑血流灌注特点,并探查孤 独症与的脑血流灌注特点是否存在差异。 .本课题的主要研究目的与意义 本课题旨在使用‰. 探查儿童的局部脑血流灌注的改 变,并通过孤独症儿童行为评定量表 ,评定 儿童的症状,以探讨临床特征与脑功能改变之间的相关性;比较孤独症和的 局部脑血流灌注特点,从而为进一步的神经机制研究提供相关依据。 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 中山大学硕士学位论文 第二章研究对象、内容与方法 .研究对象 ..组 经中山大学附属第三医院儿童发育行为中心专科医生确诊患儿共 例,男例,女例;年龄范围...岁,平均年龄..岁,其中: ?孤独症组:例,男例,女例,年龄范围..岁,平均年龄.?. 岁;右利手例,混合利手例。 ?组:例。男例,年龄范围...岁,平均年龄.?.岁;右利 手例,混合利手例。入组标准:?符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版 , ,.与国际疾病分类标准第十版 ,.的儿童孤独症或诊断标准;?初次诊 断,无精神类药物服用史;?排除遗传代谢性或染色体疾病,排除合并结节性 硬 化、多发性神经纤维瘤、中枢神经系统损伤或癫痫等影响脑血流灌注的疾病 患者; ?排除心血管系统、血液系统等躯体疾病,其他儿童神经精神障碍患者;?排 除 头颅?、检查异常者;?对扫描知情同意。 ..对照组 非孤独症对照例,男例、女例,年龄范围...岁,平均年龄.?. 岁。对照组来自本院儿科就诊患儿,因可疑神经系统疾病行检查,其中 例拟诊紧张性头痛、例拟诊偏头痛原因不明、例拟诊高热惊厥。入组患 几灌注显像结果由核医学专科医生评估为正常,生长发育史无明显异常, 无精神性疾病病史,头颅?、、检查无异常。 .研究工具 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 中山大学硕士学位论文 ..成像设备 型双探头系统,计算机软件由美国 采用美国通用公司 通用公司提供。脑血流灌注显像剂为锝.标记的.乙基半胱氨酸二聚体 咖.,由中国同位素公司广州服务中心提供。 ..孤独症行为评定量表 , 量表由在年编制,国内于年引进。量表采用问卷式, 由家长或抚养人填写,在肚分钟内可完成。该量表共项,描述孤独症儿 童感觉、交往、躯体运动、语言、行为五方面,每项评分按其在量表中的负 荷大 小分别评为,,,分,量表筛查界限分为分,诊断分为分以上。国 内常模信度和效度均较好。 ..统计参数图 , ,源于英国课题组主页://...../, 年月发布。作为目前最普遍使用版本,运行于高级数学运算环境软件 平台,用于/、等功能影像数据的分析。 .研究方法 .. 显像 显像前准备 扫描均安排在上午进行。扫描前予患儿口服高氯酸钾 ,以封闭脑脉络丛和甲状腺,安抚患儿塞耳闭眼休息,用活度计测 后进行显 量显像剂.,按./给患儿静脉注射, 像。部分不合作患儿,检查前口服水合氯醛./,以保证检查顺利进行。 显像 数据采集按显像条件为探头配带低能高分辨准直:器,以最小旋转半径,用连 续旋转 ,放大倍数.,矩阵中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注 显像研究 断层采集模式 ,每旋转周时间为,采集周完毕。调用原 始数据,然后叠加图像,选脑断层显像重建程序,进行常规断层图像重建处 理, 显示横断面、矢状面、冠状面及三维脑断层图像,存盘转换出图像数据。 .. 量表评估 受试者进行扫描同时,由一位主要养育者完成量表填写。 .. 图像数据处理 脑灌注断层图像数据转换 在工作站上使用命令输出重建好的脑灌注断层图像格 式文件,拷贝至后台工作站,用.软件把格式文件转换为 格式文件,以备调用处理。 图像数据标准化 调用内脑标准模板.,,使用参数的仿射转化将转换图像 与标准图像外形配准,再通过非线性三维转化进一步对图像进行空间归一化, 使 不同受试者成像与标准化立体空间相匹配。 空间平滑 以像素大小的~倍进行空间平滑,提高信噪比,进一步消除不同被试问 仍存的结构上的细微差异,并使像素符合随机高斯场分布。获得目标图像矩 阵为 ,像素为。 .分析指标 ..局部脑血流灌注量:。 .. 量表:?感觉量表得分;?交往量表得分;?躯体运动量表得分; ?语言量表得分;?行为量表得分。 .实验结果处理 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 中山大学硕士学位论文 .. 统计分析 建立统计模型:孤独症组与对照组间进行两组资料检验;年龄为协 变量,组与对照组间进行两组资料协方差分析;年龄为协变量,孤独 症组、组分别与量表五个分量表分进行相关分析。 设置强度阈值为全脑平均值的%,为了校正随机效应引起的误差,对预处 理后的图像以 / ?比例标准化后进行统计分析与推断,获得一系 列值构成的统计参数图,检验水准.,无效假设为.未较 正,并以像素簇域值进行校正,将差异具有统计学意义的坐标值通过 非线性转化为坐标值以确定相应大脑部位。 ..数据分析 数据资料由录入,.统计分析。 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 第三章结果与分析 .一般资料 组及对照组一般情况对比见表.。组与对照组,孤独症组与 对照组在年龄、性别、利手组成上无统计学差异;组与对照组的年龄有统计 学差异,性别、利手组成无统计学差异;孤独症组与组的年龄有统计学差异, 性别、利手组成无统计学差异。对于年龄组上有差异的组别,在统计分析时 引入 年龄作为协变量,以排除年龄对结果的影响。 表. 与对照组儿童一般情况的比较 注:?.,一男,一女;右利手,左利手,一混合利手 .孤独症组与对照组比较 比较两组儿童获得脑最大投影图见图.,孤独症组低 于对照时有统计学差异结果,孤独症组高于对照时无统计差异结果 则.,未校正。按坐标,孤独症组较对照组下降区分布在: 双侧额极、双侧眶额回、右侧额下回、右侧额中回,右侧颞下回、右侧角回、 右 侧楔叶,双侧基底核豆状核、左侧海马旁回杏仁体簇见表.。 表 孤独症组较对照组下降的脑区定位及峰值坐标 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 注:.布罗德曼区。坐标::距正中矢状面的距离,.正中矢状面左 侧,正中矢状面右侧;:距前连合的距离,前连合之前,一前连合之后;. 距前后连合平面的距离,前后连合平面之上,.前后连合平面之下以下均 相同。 孤独症谱系障碍儿童脯滤越?显像究 中人学蓟士学位皓文 ?注:为最人投影图,为最人投影二维脑结构渲染 图 孤独症组较对照组下降的最大投影图, .组与对照组比较 比较两组儿章,以年龄作为协变量,获得脑最大投影图见图, 组低于对照时有统计学差异结果,孤独症组高于对照时无统计差 异结果肛 ,末校正。按坐标,组较对照组下降区分 靠在:右侧眶额回、额下回腹侧、左侧额上回,右侧颞回、双侧颢回, 右顶叶角回,双侧舌回、右侧楔叶、枕颞外侧回,双侧钍状核、左侧尾状核, 左 侧海马旁回钩、杏仁体核,右侧丘脑,双侧小脑前、后叶见表。中?大学硒士 学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑漉灌?像研究 蠢忽;‖’ 鸣。一,挈; ‘:嗽’蔓 ? ’一 譬 斗唾。注:为毋人投影图,为最大投影三维脑结构渲染 图. 组较对照组下降的最大投影图, 表. 组较对照组下降的脑区定位及峰值坐标 右额叶 眶额回 ?钉 . 额下回 左额叶 额上回 . .右颞叶 颖下梭状回 . . 颢下回 . 竹加加中山人学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 颞上回 . . 左颞叶 . . . . . 颞下回 右顶叶? 角 回 . . 右枕叶 . . . . 舌回 . 楔叶 . . / . . . 枕颞外侧回 左枕叶 . . . . . 舌回 皮层下结构 舶 . . 右 丘脑 . 弭 . 左. 海马旁回钩 . 乞 ? . . 杏仁体 . . 右 豆状核屹 . . . 左 . 眈 . . 豆状核 . 乏 . . 核士冗士冗士冗头 尾状核 右小脑. . . 前叶 . . . . 后叶 左小脑 . . . . 前叶 齿回 后 叶 . . . . . 中大学磺士学位论文 孤挂止嚣磊障碍儿童脑?&灌注罐像研兜 .孤独症组与量表得分相关分析 以年龄为协变量,孤独症组与各分量表得分进行相关分析, 获得脑最大投影图。孤独症组仅与交往、语言、行为量表得分的相关关系 有统计学意义图.,,。交往量表与左侧颧上回、楔叶有 、. 负相关关系,相关系数分别为. :语音量表与走侧额上回、右侧额 、 、一 中回、中央后回有负相关关系,相关系数分别为. ; 行为量表与左侧尾状核有负相关关系,相关系数 肝.,未较正 表.。 表 孤独症组与分量表相关的脑区定位及峰值坐标 ..孓“卜.。 ? .。一 国口 图孤独症组与交往量表负相关的脑区最大投影图、相关敞点图 中大学砸?学证论文 疆牲谱系障碍儿童齄血境薏准显像研究 隧 霸 磐 ??? 图孤独症组与语言量表负相关的脑区最大投影图、相关散点图 臻 ? 图?孤独症组与行为量表负相关的脑区最大投影图、相关散点图 . 组与各分量表得分的相关分析 组与各分量表得分进行相关分析,获得脑最大投影图, 组仅与语言、运动量表得分的相关关系有统计学意义图.,。 语言量袁与左侧颞横回有负相关关系,相关系数加.;运动量表与小脑 后叶有负相关关系,相关系数.,未较正表。中学坝?学位论 孤独症诗最障碍 《赫诫巷往像研究 表 蛆与分量表相关脑定位及峰值坐标 卜?.圈 图 与行动量表负相关的脑区最大投影图,相关散点圈 .孤独症组与组下降区分布比较 分别提取孤独症组较对照组、组较对照组下降部何的像素簇值 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑流灌注显像研究 采用分类资料卡方分析,对孤独症组、组下降区的分布进行比较见 表.。孤独症组、组下降区的分布差异具有统计学意义,孤独症组 下降主要分布在双侧额叶.%、基底核.%、颞叶.%等; 组下降主要分布在双侧小脑.%、基底核.%、右侧丘脑 .%等则.见图.。 表?孤独症组、组下降区分布比较 .孤独症组 像素簇 %. . . . .. .. .组像素簇 . % . . . . . . . . . . . . . 注:右半球,左半球 .额叶、颞叶、一枕叶、.顶叶、.基底核、.边缘叶、.丘脑、小脑中大学碰 十学位沧丈 孤独症谌系障础儿童肘血漶灌注像研究 口口日口:妇 ?‘口口?口 . ., . . ., . 。 . . .孤独症 图孤独症组与组下降脑区分布托状图孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像 研究 中山大学硕士学位论文 第四章讨论 目前对病因尚无定论,研究者普遍认为遗传因素导致的早期神经发育 异常可能是的发病机制所在【】,神经心理学进行了大量研究以探索的 神经心理异常,并认为其在“心灵理论’’、“执行功能、“中央凝聚性’’等方 面存 在异常神经机制。 脑神经元自身无能量储存,神经元突触的功能活动依赖血流供应氧和葡萄 糖,神经活动所引发的血液动力学改变是脑功能成像技术的原理所在,其中 通过注入显像剂测量局部脑血流量从而准确反应局部脑功能活动情况。 较早应用于,特别是孤独症脑功能活动的探查,由于成像技术的限 制,早期的研究并未发现明显异常脑功能区的存在【,随着成像分辨率的提 高, 探查到孤独症静息状态下普遍存在的脑血流灌注异常,如颞叶、额叶、 基底核、丘脑等部位脑血流灌注下降均有报道,提示了孤独症可能存在多个 异常 脑功能区。研究结果报道常不尽一致,一方面与异质性较大有关,另一方 面也与分析灌注成像结果时主、客观方法并存有关;同时现有研究中对的报 道也较少。因此,本研究使用. 研究孤独症、的,并 探查与其症状特征间的相关性,同时比较孤独症与 下降脑区的分 布情况,以初步探讨不同亚型静息态下脑功能活动的特征。 以男性患者为主,其中孤独症男女比约为.:,男女比约为:, 因此本研究与其他同类研究相似,样本以男童为主而女童较少。多个正常儿童的 研究并未发现性别之间差异的存在【’,目前对女性患者脑结构及功 能的研究较少,于年报道了女性脑结构的研究结果:在额颞 皮层、边缘系统灰质密度下降,额叶、顶叶、后颞叶及枕叶间联合纤维自质密度 下降,这与较早在男性报道的脑结构异常基本一致,因此研究者认为不同 性别的患者有着基本相同的异常神经机制‘例。 中孤独症首次诊断多在幼儿期而多在学龄期,同时由于伦理学原 因,研究难以自由选取相匹配的正常对照,这使我们的实验样本年龄范围稍大且 中山大学硕士学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 组与对照存在年龄分布不均衡。从脑灌注成像技术应用开始,研究者们就研 究了年龄与的关系,多个研究均得到较一致结果:出生时较成年期 稍低,婴幼儿期显著上升超过成年期值,约岁后较稳定维持在一个比成年期 值 稍高水平,青春期时逐渐降至成人水平,研究者普遍认同婴幼儿时 的显著上升与当时过度的突触形成及正常髓鞘发育有关,青春期时逐渐降 至成人水平则与选择性的突触稳定有关【,】;研究也发现婴幼儿期各脑区 峰值的出现也存在差异,其中初级感觉、运动皮层约在生后个月达到其圮 峰值,颞、顶皮质、基底核等约在个月时达到峰值,额叶则到个月 左右达到峰值,这提示各皮层区的的灌注模式与该脑区的发育及相 应能力的出现大体一致刀。因此,尽管本研究中存在年龄分布的不同,但三组 儿童年龄均数都在.岁间,可视为处在较稳定期。同时,在设计 统计分析模型时引入年龄作为协变量进行协方差分析,以检测排除年龄效应 后仍 存在的异常,从而进一步减少了年龄给分析结果带来的影响。 本研究使用客观成像分析方法,结果比传统图像分析更准确可靠,但 由于统计分析以像素为单位进行,有时会将图像成像干扰造成的像素异常 误作为阳性结果。根据文献资料,脑血管供应的神经细胞有一定的范围, 下降导致脑神经生理功能紊乱,相应范围应该大于单个像素面积,因此本研 究参 照同类研究,选择像素簇域值为进行校正,以减少分析结果的假阳性【翻。 . 儿童特征 本研究结果显示,与对照组相比孤独症组、组均在全脑皮层及皮层下结 构存在不同程度的下降。 额叶下降主要集中在前额皮质,其中孤独症组主要分布于双侧眶额皮 质,组主要位于右侧眶额皮质及左侧额上回运动前区。前额皮质,特别是眶 额皮质的灌注功能下降与的执行功能障碍、心理见解力低下等异常表现有 关。神经心理学研究显示存在不同程度的执行功能障碍,主要体现在反应 抑制、认知灵活性、注意力维持及转换等方面【】,且这一功能障碍不是认知功 能受损所致【洲。前额皮质是人类的高级中枢,与各叶皮层均有广泛联系,研究中山大学硕上学位论文 孤独症谱系障碍儿童脑血流灌注显像研究 已证明前额皮质及其与枕、顶叶及丘脑等皮层下结构的通路联系是执行功能的重 要神经基础【】。前额皮质的灌注功能下降,导致执行功能障碍,自上而下 的高级神经调控出现异常使的行为常难以按环境要求灵活改变,从而导致 了重复性动作、一致性强迫行为、缺乏冲动控制、难以开始新的任务及任务转换 困难等临床表现【】。社会交往中,人在揣摩对方想法时会在脑里产生相应的联 想或表象,即心理化过程,正常人的脑成像研究显示心理化过程与前额皮质有关。 前额皮质灌注功能下降,使其心理见解能力低下,缺乏共感、移情等社交 策略,难以通过社会线索有效地推测他人的意图、动机等,即“心灵理论”受损, 从而导致社交困难。眶额皮质被认为是“社会脑’’的组成部分,神经病理损 害报 道了眶额皮质受损的患者能够识别他人情绪的意义,但不能随社会情境的改变调 节个人行为,仍然导致了不恰当行为的出现,因此这一皮层在评价社会信息以指 导社会行为方面发挥重要功能【】,有研究者提出前额皮质的受损,尤其是受损 累及眶额皮质及内侧前额皮质时,会导致严重的社交障碍。同时,前额皮质区与 抽象思维等高级智力活动有关,因此认知受损的孤独症组较组存在更广泛的 下降。额叶的功能障碍可能与神经递质的异常活动有关, .脑 多巴胺转运体成像研究显示孤独症在额叶的多巴胺转运体较对照明显上升,多巴 胺系统的过度活动破坏了额叶的正常功能【】;利培酮治疗的药理机制是对 脑内的羟色胺和多巴胺产生拮抗作用, 等用利培酮治疗后 研究显示前额皮质灌注功能较治疗前上升,认知功能也有所改善。 孤独症组与组均在颢叶出现下降,其中孤独症组主要分布于右侧 颞上回、颞下回、颞下梭状回;组颞叶涉及范围较广,包括双侧颞下回,右 侧颞下梭状回、颞上回及内侧面的枕颞外侧回。颞叶被认为是快速提取视、听信 息的关键部位,并将信息整合为神经活动形式,以形成对周围环境的经验 【聊, 的颞叶灌注功能下降,可能与其在接收、处理环境信息时的能力下降有关。 颞上沟区是“社会脑的社会知觉部分,目前认为包括了颞上沟本身及其两侧的 颞上回,在知觉社会信息时发挥重要作用。目前研究显示,颞上沟区对生物运动 线索优先做出反应并推测动作的目的、意图等,这一反应甚至先于高级皮层中枢 的调控。认为眼球运动是颞上沟区知觉的重要生物运动线索,特别是