【doc】 卡马西平的精神科使用近况

【doc】 卡马西平的精神科使用近况 卡马西平的精神科使用近况 ? 242? 5.HealyD.Reply.PsychotherPsyehosom,2003;72:359—360. 6.KhanZ,ShirinRK,RobynM,eta1.Symptomreductionand suicidriskamongpatientstreatedwithplaceboinantipsychotic 第32卷第4期,2005 clinicaltrials:Ananalysisofthefoodanddrugadministration database.AmJpsychiatry.2002;158:1449—1454. (收稿日期:2004年7月10日) 卡马西平的精神科使用近况 喻东山.李广路 【摘要】本文回顾了卡马西平治疗情感性精神障碍,酒精戒断和其他精神障碍的机制和疗 效,并综述了卡马西平的不良反应,药动学和药物相互作用. 【关键词】卡马西平;情感性精神障碍;酒精戒断;不良反应;药物相互作用 【中图分类号】R971.6【文献标识码】A【文章编号】1673—2952(2oo5)04-0242—04 卡马西平虽为老一代抗抽搐药,但作为心境稳 定剂.已在精神科广泛使用,与使用频度相比,对 它的性能讨论相对贫乏.本文拟对卡马西平的精神 科使用近况作一回顾. 一 ,情感性精神障碍 (一)躁狂发作 1.机制:当Na通道打开时,Na进入细胞, 细胞去极化.引起儿茶酚胺释放,其中去甲肾上腺 素(NE)激动B受体,p受体经腺苷酸环化酶而促 进环.磷酸腺苷合成,引起失眠和躁狂.卡马西平 阻断Na通道…,抑制NE和环磷酸腺苷两者,引 起镇静和抗躁狂效应.鉴于卡马西平抑制基础环. 磷酸腺苷仅10%,20%,而抑制福斯高林 (forskolin)激动的环,磷酸腺苷达40%,50%,故 镇静作用弱,抗躁狂效应强. 2.疗效:美国食品药品管理局尚未批准卡马 西平治疗双相障碍,但双相障碍病人单用卡马西平 治疗确实有效[.对52例双相障碍病人研究3年, 第1年将病人随机分配服卡马西平或锂治疗,次年 两药对换.第3年两药联合治疗,结果发现,”显 着”或”中等”改善率锂为33%,卡马西平为 31%,联合组为55%,但无显着差异J.在缩短 躁狂症状的持续时间,降低躁狂严重度和减少躁狂 发作次数方面,锂比卡马西平效果好.故卡马西平 谈不上是抗躁狂的一线药物l4J,需联用锂,丙戊酸 钠或奥氮平才足以治疗急性躁狂和混合发作l5J. 卡马西平的抗躁狂剂量约为600,700mg/d. 多中心,双盲研究发现,卡马西平缓释剂(平均剂 量分别为756mg/d和666mg/d)均优于安慰剂, 且耐受性良好J. (二)抑郁状态 1.双相抑郁:抑郁症的五羟色胺(5.HT)能 和.氨基丁酸(GABA)能低下;卡马西平增加 5.HT能和GABA能…,抗抑郁.开放研究表明,27 例双相抑郁病人服卡马西平21天,17例(63%) 抑郁缓解. Kleindienst等对171例双相障碍病人比较了锂 和卡马西平的功效达2.5年,发现在双相I型病人 (114例)锂比卡马西平有效;而在双相?型障碍 或其他非特定双相障碍病人(57例),卡马西平比 锂倾向有效l4;在降低自杀行为方面,锂倾向比卡 马西平有效,服锂组无1例企图自杀,而服卡马西 平组有4例企图自杀j. 2.难治性抑郁:Post等给35例难治性抑郁病 人(24例双相.11例单相)服卡马西平,12例 (34%)明显改善,给改善病人换成安慰剂,抑郁 再次复发l7J,提示卡马西平对难治性抑郁有效. Kramlinger和Post给卡马西平部分有效的病人添加 锂.46%的有效J. 南京市跨世纪学科带头人后备人员专项基金项目(20028055); [作者工作单位]1.南京医科大学附属脑科医院(南京210029);2.河北赵县范庄医院脑系科. [第一作者简介]喻东山(1960一),男,湖北黄梅人,副主任医师,主要从事精神药理和临床精神病学研究. 国际精神病学杂志 3.快速循环:Calabrese等对23个研究再 表明,卡马西平预防快速循环性抑郁的有效率为 57%,预防快速循环性躁狂的有效率为59%,两 者疗效相似,而丙戊酸钠预防快速循环性抑郁的效 果只是预防快速循环性躁狂的1/2(35%:75%), 故当快速循环障碍以抑郁发作为主时,宜选用卡马 西平;以躁狂发作为主时,宜选用丙戊酸钠. 4.总效果:卡马西平适用于抗抑郁药无效的 抑郁:以人格解体为特征的非典型性抑郁症,双相 抑郁,焦虑和抑郁混合状态. 二,酒精戒断 1.生理基础:正常情况下,神经细胞膜外 Na多,膜内K多,形成外正内负的膜电位,称 为极化状态.当刺激时,Na通道打开,Na内流, 膜电位去极化,神经元兴奋.在神经细胞膜上有一 种7.氨基丁酸A受体,该受体上有一种cl一通道, 当该受体兴奋时,cl’通道打开,cl一进入细胞,增 加细胞膜的外正内负电位,进一步极化,称为超级 化.此时需更多地Na内流才能去极化,故去极化 难度增大,神经细胞难以兴奋,趋于抑制. 2.病理机制:酒精促进了7.氨基丁酸A受体 上的cl一内流,相当于拟7.氨基丁酸能,抑制神经 元.长期用酒精衰减了拟7.氨基丁酸能,证据是 7.氨基丁酸A受体复合物上的苯二氮草位点在海马 降低30%,在前额皮质降低25%.当酒精戒断时, 拟7.氨基丁酸能骤降,谷氨酸能脱抑制性兴奋, 表现为精神症状(焦虑,激越,失眠,幻觉和错 觉),神经症状(震颤和癫痫发作)和植物神经症 状(脉搏增加,出汗,恶心和呕吐). 3.后果:酒精戒断如不治疗,中枢兴奋时产 生大量自由基,过氧化物酶,升高细胞ca2浓度, 损害神经元,破坏皮质,边缘和脑干功能”,导致 1%的病人死亡. 4.敏化:反复戒酒增加了谷氨酸受体数量, 从而增加神经细胞的兴奋性损害,故多次戒酒比首 次戒酒的症状重,癫痫发作频率高,预后差,死 亡率高. , 5.苯二氮革类药物治疗:苯二氮草类药物作 为酒精戒断的一线治疗,已有40多年历史了.机 制是苯二氮革类药物激动7.氨基丁酸A受体上的 苯二氮革位点,增加cl一通道打开次数,从而增加 cl一进入细胞的频度,这与酒精促进cl内流的效 应相同,故可替代酒精,衰减酒精戒断症状. ? 243? 但苯二氮革类药物治疗酒精戒断有四个顾虑: ?苯二氮革类药物联合酒精可致死,即使在相对低 的酒精浓度时也是如此;?苯二氮草类药物与酒精 相互强化,可引起运动损害;?酒中毒病人长期用 苯二氮草类药物时,苯二氮革类药物的依赖可代替 酒依赖;?苯二氮革类药物撤除时易出现反跳症 状,而反跳症状可促进再饮酒. 6.卡马西平治疗:卡马西平拟7.氨基丁酸能, 与酒精促进cl一内流的效应相同,可代替酒精,衰 减酒精戒断症状.一项研究给第一组病人服卡马西 平,头4天200mg,一日三次,第5天仅服 200mg,一日一次.第二组病人服氯羟安定,头4 天2mg,一日三次,第5天2mg,一日一次.结果 发现,卡马西平改善焦虑和睡眠的效果比氯羟安定 好.在既往戒酒一次以内的病人中,服卡马西平7 天内每天饮酒不到一次,而服氯羟安定则每天饮酒 3次.在既往戒酒2次以上的病人中,服卡马西平 7天内每天饮酒不到1次,而眼氯羟安定则每天饮 酒5次,故卡马西平治疗酒精戒断的效应优于氯羟 安定. 三,其他 1.情感不稳和冲动:一般认为,情绪不稳和 冲动者5.HT能低下.边缘性人格障碍以情绪不稳 和高度冲动为特征,伴有持久的空虚感和厌倦感. 卡马西平拟5.HT能,故对情绪不稳和冲动可能 有效. 2.攻击:唤醒水平取决于谷氨酸与7.氨基丁 酸的平衡,当谷氨酸能大于7.氧基丁酸能时,引 起过度兴奋,促进攻击行为?.,卡马西平拟7.氨 基丁酸能u,抑制攻击行为.临床上,卡马西平对 精神分裂症和分裂.情感性精神病的兴奋攻击有效, 对阿尔茨海默病的激越和精神发育迟滞的情绪不稳 有效.可是,一双盲研究表明,卡马西平400,800 mg/d治疗22例行为障碍儿童,血清水平 5,9mg/L,其改善攻击效应并不优于安慰剂”. 3.可卡因依赖:卡马西平通过拟GABA能而 抑制神经元放电,假设能降低可卡因嗜好.对32 例无治疗动机的可卡因嗜好者进行卡马西平.安慰 剂交叉试验,发现卡马西平治疗期间能中度降低可 卡因的尿标本阳性率,当卡马西平血浓度在4p.g/ml 以上时,这种效果更明显.但另一研究发现,卡马 西平400mg/d降低可卡因的尿标本阳性率比800 mg/d为好. ? 244? 4.苯二氮革类药物样效应:卡马西平拟7一氨 基丁酸能,故有苯二氮革类药物样效应,可治疗创 伤后应激障碍的闪回和恶梦,衰减苯二氮革类药物 的戒断症状. 四,不良反应 (一)抗环一磷酸腺苷效应 1.内分泌:甲状腺刺激素经环.磷酸腺苷激动 甲状腺素释放.卡马西平抑制环一磷酸腺苷,降低 甲状腺素水平,但不引起甲状腺机能减退.抗利尿 素通过激动环一磷酸腺苷而促进肾小管的钠重吸收, 卡马西平抑制环一磷酸腺苷,故能抑制肾小管的钠 重吸收,引起低钠血症. 2.畸形:卡马西平抑制环.磷酸腺苷,从而抑 制胎儿发育.妊娠头3月服卡马西平,引起小儿脊 柱裂的危险性比对照组为高(5%.,10%o:0.3%0), 但比丙戊酸钠组为低(5%.,10%.:10%.,50%o). 3.体重:&受体经激动环一磷酸腺苷而分解脂 肪,卡马西平抑制环.磷酸腺苷,故能抑制脂肪分 解,增加体重.但增加程度比丙戊酸钠和碳酸锂为 轻.这是卡马西平的一个优点. 4.脱发:卡马西平抑制环.磷酸腺苷,藉此抑 制发根部代谢,引起脱发,出现率不足6%,比锂 为低. (二)神经递质和离子效应 I.神经递质效应:首先,卡马西平抑制NE能 和拟GABA能,引起思睡和共济失调,比锂常 见…,思睡能抑制记忆,思维和运动功能,当抑 制不全时,皮质抑制,皮质下脱抑制,引起激惹, 激越,失眠和情绪不稳,共济失调则能抑制操 作机能;其次,卡马西平增加5-HT能,引起头痛, 恶心,呕吐和窦性心动过缓;第三,卡马西平有抗 胆碱能,引起视力模糊,口干和便秘. 2.离子阻断效应:首先,卡马西平有ca”拮 抗性能,即异搏定样效应,故可抑制窦房结和房室 结功能,引起窦性心动过缓和房室传导阻滞;其 次,卡马西平阻断Na内流,有I型抗心律失常药 样效应,可致房室传导阻滞. (三)过敏和毒性 1.过敏反应:?皮肤:服卡马西平10,12天 可出现皮疹,红色,隆起和瘙痒,还可见光敏性皮 炎,皮肤色素沉着,少数发生剥脱性皮炎,结节性 红斑,系统性红斑狼疮和毒性表皮细胞坏死,可致 死,需立即停药处理.常见的良性皮疹可能预示将 第32卷第4期,2005 发生罕见的严重皮疹H,应特别注意;?肝脏: 20%的出现肝功能异常,罕见发热,发疹和腹部触 痛等症状,多于服药头一月内出现,可致死,故当 转氨酶升高时应停药. 2.毒性:卡马西平可抑制骨髓,其中10%的 病人引起一过性白细胞减少,已有粒细胞缺乏症的 报告;5%的病人引起轻度贫血;2%的病人出 现血小板减少症,五万分之一的病人出现再生障碍 性贫血,可致死.卡马西平已有再生障碍性贫血和 粒细胞缺乏的警告.故疗前应查血常规和血小 板,疗后2周复查血常规和血小板”,以后每半 年复查一次.如治疗过程中出现喉痛,发热,口腔 溃疡和皮疹,应即时复查.如白细胞降至 3000/mm,血细胞比容低于32%,血小板低于10 万/ram,网状细胞低于0.3%,应立即停药,伴感 染者应作相应治疗. (四)妊娠 1.致畸种类:卡马西平也是一种人类致畸药, 致畸率5.7%,被归为D类药物,相反,结构类 似的奥卡西平却被归为c类药物,可能是后者使 用较少之故H.妊娠头3月服卡马西平,生出的孩 子可见抗抽搐药面容(11%,26%),发育延迟 (20%),指甲发育不良(26%),脊柱裂(3%), 唇/腭缺陷,出生体重降低250克,小头畸形和 心脏畸形. 2.抗抽搐药面容:妊娠8—20周服卡马西平 或丙戊酸钠,可引起抗抽搐药面容,表现为轻度面 部发育不足,短鼻伴鼻孔前倾,上唇长,联合用药 的发生率比单一用药高,故应避免联合用药,特别 是有神经管缺损家族史者. 3.严重不良反应:妊娠后始服卡马西平,其 严重不良反应危险性比妊娠前已服卡马西平的为 大,因为严重不良反应多发生在治疗头8周内, 包括粒细胞缺乏症,肝功能衰竭和史蒂文斯.约翰 逊综合征.(严重的多形性红斑). 4.维生素K:维生素K对面中部生长和凝血 功能是必要的.卡马西平引起胎儿维生素K缺乏, 增加面中部生长异常和出血危险性.故多数专家推 荐:服卡马西平的妇女在妊娠最后一月应口服维生 素K20mg/d,新生儿应肌内注射维生素K1mg. 5.哺乳:乳汁卡马西平浓度为母体血清水平 的7%,95%,哺乳婴儿的血药浓度是母体的6% , 65%r平均30%)?.美国神经科协会和儿科协 国际精神病学杂志 会主张,服卡马西平期间可以哺乳.但有病案 报告,哺乳婴儿有思睡,易激惹,大声哭喊,过度 兴奋,癫痫样活动,一过性肝中毒和进食差. Iqbal等推荐,应监测母体血浆和乳汁及婴儿血浆 的卡马西平和10,11一环氧化物代谢物浓度,如临 床上有任何不良反应,应中断哺乳. (五)其他 1.比碳酸锂:观察144例双相障碍病人2.5 年,服锂的病人轻,中度不良反应比服卡马西平的 明显为多,但因不良反应而断药的比卡马西平少 (4例:9例),两组对不良反应的满意率相似(80% :85%). 2.心境与耐受性:正常心境或抑郁心境病人 比躁狂病人的不良反应耐受差,因此起始量应更 低,增量过程应更慢. 五,药动学和药物相互作用 1.药动学:服卡马西平的达峰时间为4小时, 治疗躁狂的有效血药浓度为6,12mg/L,预防 躁狂的有效血药浓度为6mg/L,也有认为双相障碍 的疗效与卡马西平的血药浓度无关H.短期服药的 半衰期为34小时,长期服药可能是诱导肝药酶的 代谢能力增强,半衰期减为l7小时.卡马西平的 酮基衍生物为奥卡西平(Oxcarbazepine),至少一个 公开研究显示奥卡西平能减轻躁狂症状?. 2.卡马西平联合氟哌啶醇:尽管卡马西平和 氟哌啶醇互相降低其血药浓度,但卡马西平联合 氟哌淀醇能治疗躁狂或伴精神病症状的躁狂,疗效 肯定. 3.卡马西平联合利培酮:卡马西平可大幅增 加利培酮血药浓度,当两药联合抗躁狂时,可能 增加利培酮的不良反应机率. 4.卡马西平不可联合氯氮平:理由是?两者 都抑制白细胞;?卡马西平和氯氮平相互降低其血 药浓度;?联用已有恶性综合征和扑翼样震颤的 报道. 5.卡马西平联合氯丙咪嗪:卡马西平升高氯 丙咪嗪血药浓度,鉴于氯丙咪嗪有心脏传导阻滞危 险性,故该联用可能增加这种危险性,应避免.如 果联用,氯丙咪嗪剂量宜低(如50mg/d). 6.卡马西平联合丙戊酸钠:卡马西平能降低 丙戊酸钠血药浓度,而丙戊酸钠则能升高卡马西平 血药浓度,卡马西平联合丙戊酸钠倾向引起较宽的 血药浓度波动,服药数周后才趋于稳态. ? 245? 7.卡马西平联合大仑丁或氯硝安定:卡马西 平与大仑丁互相升高其浓度或效应,应避免联用. 卡马西平和氯硝安定相互降低其血药浓度,联用时 宜考虑这一因素. 8.其他:氟西汀,甲氰咪胍,大环内酯物 (如红霉素),异烟肼,异搏定和酮康唑(Ketocon— azole)能升高卡马西平血药浓度,而奥氮平,阿普 唑仑,丁氨苯丙酮和口服避孕药则能降低卡马西平 血药浓度.卡马西平联合锂可增加神经毒性,故 宜小心;卡马西平衰减口服和皮下避孕药的效应, 故慎用于孕龄期妇女. 参考文献 1.StahlSM.Psyehopharmaeologyofanticonvulsants:doallanti— conyulsantshavethesamemechanismofaction’7.JClinPsychia— try,2004;65(2):149—150. 2.DunnerDL.Druginteractionsoflithiumandotherantimanie/ mood-stabilizingmedications.JClinPsychiatry.2003;64 [Suppl,5]:38—43. 3.MollerH,NasrallahHA.Treatmentofbipolardisorder.JClin Psychiatry,2003;64[Suppl,6]:9-17. 4.KetterTA,WangPW,NowakowskaC.Newmedicationtreat— mentoptionsforbipolardisorders.ActaPsychiatScand.2004; 110lSuppl,422]:18—33. 5.SachsGS.Decisiontreeforthetreatmentofbipolardisorder.J ClinPsychiatry,2003;64[Suppl,8]:35—40. 6.DunnerDL.Correlatesofsuicida1behaviorand1ithiumtreat— mentinbipolardisorder.JClinPsychiatry,2004;65[suppl, 10]:5-10. 7.KeckPE,McElroySL.Newapproachesinmanagingbipolar 18. depression.JClinPsychiatry,2003;64[Suppl,1]:13— 8.GoodwinFK.Rationalforusinglithiumincombinationwith othermoodstabilizersinthemanagementofbipolardisorder.J ClinPsychiatry,2003;64[Suppl,5]:18—24. 9.MalcolmRJ.GABAsystems,benzodiazepines,andsubstance dependence.JClinPsychiatry,2003;64[Suppl,3]:36— 40. 10.SwannAC.Neuroreceptormechanismsofaggressionandits treatment.JClinPsychiatry.2003;64lSuppl,4J: 26—35. 11.WellerEB,DanielyanAK,WellerRA.Somatictreatmentof bipolardisorderinchildrenandadolescents,PsychiatrClinN Am,2004;27(1):155—178. 12.KranzlerHR,AminH,Modesto—LoweV,eta1.Pharmaeo— logictreatmentsfordrugandalcoholdependence.Psychiatry ? 246? 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(收稿13期:2005年1月413) 大麻使用障碍的治疗进展 付培鑫’吕秋霖王红星 【摘要】大麻作为一种精神活性物质,其使用也越来越多.本文介绍 大麻使用障碍在普通 人群,青少年和精神疾病者中的治疗新进展,为临床医生提供治疗依 据. 【关键词】大麻;精神活性物质;认知行为治疗;心理干预;药物治疗 【中图分类号】R971.7.【文献标识码】A【文章编号】 1673.2952(2oo5)04.0246.04 大麻是一种草本植物,作为一种精神活性物 质,其主要活性产物是四氢大麻酚.大量研究 表明,大麻是全世界范围内用得最多的非法物质, 尤其多见于青少年群体?,国内新疆地区使用者较 多.长期使用大麻可造成依赖,导致大脑高级认知 功能损害,如注意力,记忆力,精细认知功能,复 杂信息的组织和整合能力受损等.大麻还可引起躯 体器质性损害,包括呼吸系统损害,引起类慢性支 气管炎及组织病理学改变,成为癌症发生的高危因 素.此外,大麻使用者的共病现象也很普遍,如合 并焦虑,抑郁等.不仅如此,许多使用大麻者还同 时合用烟草,使大麻和烟草的负面效应累积.大麻 引起的急,慢性效应,常使青少年,孕妇,患有呼 吸系统和心血管系统疾病的患者以及大麻使用共病 人群的病情加重,所以大麻的使用越来越引起重 视?. 大麻同其它精神活性物质一样,长期大量使用 可导致依赖和相关问,又称为大麻使用障碍 (cannabisusedisorder,CUD).国外对CUD干预的 报道仅有10多年的历史,国内有关该方面的报 道也甚少.本文综述CUD在普通人群,青少年和 精神疾病者中的治疗新进展,为临床医生提供治疗 依据. 一 ,国外CUD的治疗现状u 目前,全球范围内CUD治疗的人数渐增. 1999年,美国官方报道22000名首次大麻使用者得 到公共基金资助并进行了相应治疗,该数字的比例 占所有享受公共基金资助的住院者人数的14%, 比1993年增加了一倍.2000年,美国大麻使用者 住院人数占所有青少年住院人数的61%.从1995 年到2002年,美国在册寻求治疗的大麻使用者人 数总体上增加了139%.随着大麻相关问题的出 现,美国治疗的人数也增加了一倍,占大麻使用者 总数的21%.在欧洲,大麻使用者治疗的比例从 葡萄牙的2.5%到德国的24%高低不等. 二,CUD的治疗 1.普通人群 (1)药物干预:目前没有药物治疗CUD的随 机对照研究.有关布普品缓释片(sustainedrelease, SR)对CUD治疗的临床应用,只有Harney(2001) 等的研究证实布普品对CUD者的戒断症状有控制 作用,且提示大麻戒断阶段比一般想象的长,持续 长达12天.针对奈法唑酮对CUD的研究结果表 明,奈唑酮维持治疗对CUD的急性期症状无影响, 但能有效减少部分戒断症状如焦虑和肌肉疼痛者的 比例.有关碳酸锂在啮齿类动物的研究初步表 明,系统地给成年雄性鼠注射心境稳定剂锂盐,其 血浆锂浓度水平与临床治疗效应相关,能预防大麻 [作者工作单位]1,北京市安康医院(北京,102406);2.上海市第二医科大学精神医学教研室(上海,200030) [第一作者简介]付培鑫(1975一),男,河南人,主治医师,研究方向:药物依赖与成瘾.