特罗凯说明书

特罗凯说明书 特罗凯说明书 篇一: 完整的印度特罗凯中文说明书阿光 SEO-/ 阿光 SEO-/ 阿光 SEO-/ 阿光 SEO-/ 阿光 SEO-‎‎/teluoka/shuo-ming-shu.html乐购平台水杯 / 篇二: 印度特罗凯中文说明书印度特罗凯中文说明书【药品名称】 商品名: 特罗凯 [1]通用名: 盐酸厄洛替尼片 英文商品名: Tavceva 英文通用名: Erlotinib HCL Tablets 份子结构名: 盐酸厄洛替尼片 化学名称: N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐 化学结构式: 分子式: C22H23N3O4? 分子量: 429.90 HCl 【成份】每片内含 150mg 厄洛替尼(以盐酸厄洛替尼形式存在) 【性状】圆形、双凸、白色包衣片。【作用机制】 Tarceva 的抗肿瘤作用机制主要为抑制皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶胞内磷酸化。【药代动力学】 Tarceva 口服后 60%吸收，半衰期约 36 小时，主要由 CYP3A4 代谢清除。口服 Tarceva150mg 的生物利用度约 60%，4 小时后达血浆峰浓度。对 591 例接受单药 Tarceva 治 疗的药代动力学分析显示，达到稳定血药浓度需 7-8 天，患者的年龄、体重、性别与药物 的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加 24%。【适应症】 Tarceva 用于两个或两个以上化疗失败的局部晚期或转移的非小细胞肺 疗。【禁忌症】对本品及成份过敏者禁用。【不良反应】 最常见的不癌的三线治 良反应是皮疹和腹泻，3/4 度皮疹和腹泻的发生率分别为 9%和 6%，皮疹的 中位出现时间是 8 天，腹泻中位出现时间为 12 天。发生率大于 10%的不良反应有: 皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶 心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛。肺毒性: 有较少的报道提示在接受 Tarceva 治疗的 NSCLC 患者或其他实体瘤患者中可出现严重 的间质性肺病(ILD) ，甚至导致死亡。在随机对照研究中，ILD 的发生率是 0.8%，并且这 一发生率在 Tarceva 治疗组和安慰剂组是相同的。报道的 ILD 包括: 肺炎、间质性肺炎、间 质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。症状发生于治疗 后 5 天~超过 9 个月，中位发生时间为 47 天。多数患者常有混杂因素导致 ILD 发生，如: 之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染。当有新出现的、难以解释的肺 部症状，例如: 呼吸困难、咳嗽、发热等，需进行检查评价，一旦诊断 ILD，应停止继续使 用 Tarceva，并采取适当治疗。肝毒性: Tarceva 治疗可引起无症状的肝转氨酶升高，因此，治疗期间应定期复查肝功能，包括: 转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等，如果肝功能损害严重应减量或停药。肝功能损害常为暂时 性的或伴有肝转移。较少报道有胃肠道出血，常发生于同时应用华法林的患者，所以，同时服用华法林或其 他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。1 老年患者: 安全性和药代动力学在年轻人和老年患者中无明显差异， 因此， 应用于老年患者时不建 议调整剂量。【肺 毒 性】 有较少的报道提示在接受 Tarceva 治疗的 NSCLC 患者或其他实体瘤患者中可出现严重 的间质性肺病(ILD) ，甚至导致死亡。在随机对照研究中，ILD 的发生率是 0.8%，并且这 一发生率在 Tarceva 治疗组和安慰剂组是相同的。报道的 ILD 包括: 肺炎、间质性肺炎、间 质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。症状发生于治疗 后 5 天~超过 9 个月，中位发生时间为 47 天。多数患者常有混杂因素导致 ILD 发生，如: 之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染。当有新出现的、难以解释的肺 部症状，例如: 呼吸困难、咳嗽、发热等，需进行检查评价，一旦诊断 ILD，应停止继续使 用 Tarceva，并采取适当治疗。【肝 毒 性】 特罗凯 Tarceva 治疗可引起无症状的肝转氨酶升高， 因此， 治疗期间应定期复查肝功能， 包括: 转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等，如果肝功能损害严重应减量或停药。肝功能损害常 为暂时性的或伴有肝转移。较少报道有胃肠道出血，常发生于同时应用华法林的患者，所以，同时服用华法林或其 他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。【老年患者】 安全性和药代动力学在年轻人和老年患者中无明显差异， 因此， 应 议调整剂量。【注意事项】本品必须在有此类药物使用经验用于老年患者时不建 的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物 临床试验基地或三级甲等医院使用。【用法与用量】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药 物临床试验基地或三级甲等医院使用。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150mg/日，至少在进食前 1 小时或进食 后 2 小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续 治疗能使患者受益。【规 格】150mg 【贮 存】 25?保存，15?,30?之间也可接受。【包 装】PVC 泡罩包装;30 片/盒。【新包】7 片/盒 【有效期】36 个月 【进口药品注册证号】H20170108 【生产企业】Roche Pharma(Schweiz)Ltd. 特罗凯的作用机理是什么, 特罗凯的作用途径与化疗不同，是一种靶向治疗药物，可特异性地针对肿瘤细胞作用， 抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的 信号传导途径;是表皮生长因子(又可称 HER1)信号传导通路的关键组‎‎分，在多种肿瘤细 胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。特罗凯的通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制 肿瘤生长，酪氨酸激酶是 EGFR 细胞内的重要组成部分之一。2 篇三: 特罗凯Tarceva tab说明书核准日期: 2017 年 10 月 修改日期: 2017 年 11 月 2017 年 03 月 2017 年 04 月盐酸厄洛替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】 通用名称: 商品名称: 英文名称: 汉语拼音: 盐酸厄洛替尼片 特罗凯? 英文: Tarceva? Erlotinib Hydrochloride Tablets Yansuan Eluotini Pian【成份】 本品主要成份为盐酸厄洛替尼。化学名称: N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐 化学结构式: 分子式: C22H23N3O4?HCl 分子量: 429.90【性状】 25mg 片剂: 圆形、双凸、白色包衣片，一面印有橙色―Tarceva‖、―25‖和特罗凯标识， 另一面空白。100mg 片剂: 圆形、双凸、白色包衣片，一面印有灰色―Tarceva‖、―100‖和特罗凯标识， 另一面空白。1 150mg 片剂: 圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色―Tarceva‖、―150‖和特罗凯标识， 另一面空白。【适应症】 厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的 三线治疗。本适应症是基于前述国外一项 III 期临床研究结果得出。对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。两个多中心安慰剂对照随机的?期试验中一线治疗局部晚期或转移性 NSCLC 患者，结 果显示在铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇;或者吉西他滨+顺铂)同时服用厄洛替尼无临 床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。【规格】 (1)25 毫克 (2)100 毫克 (3)150 毫克【用法用量】 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用， 并仅在国家临床试验药理基地或三 级甲等医院使用。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150mg/日，至少在进食前 1 小时或进食 后 2 小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续 治疗能使患者受益。剂量调整 患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替 尼治疗进行诊断评估。如果确诊是 ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治 疗(参见【注意事项】警告-肺脏毒性)。腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和 暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少 50mg。同时使用 CYP3A4 强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、2 奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)和伏立康唑等 药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。治疗前使用 CYP3A4 诱导剂利福平可减少厄洛替尼 AUC 的 2/3。应考虑使用无 CYP3A4 诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于 150mg 的厄洛替尼的剂 量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它 CYP3A4 诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果 可能也应避免使用这些药物(参见【注意事项】和【药物相互作用】 ) 。厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停(参见【药代动力学】特殊人群-肝功 能异常患者， 【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】 ) 。【不良反应】 安全性资料来自国外 856 例厄洛替尼单药治疗的癌症患者， 308 例接受厄洛替尼 100 或 150mg 联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和 1228 例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。服用厄洛替尼治疗 NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事 件，包括致命的事件(参见【注意事项】警告-肺脏毒性和【用法用量】剂量调整) 。非小细胞肺癌(NSCLC) 在 17 个国家 731 例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，进 行了随机双盲安慰剂对照实验 BR.21， 患者按 2: 1 的比例随机接受每日一次厄洛替尼 150mg 或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有 5%)和腹泻不能接受的毒性反应。不计原因最常见的不良反应是皮疹(7 (54%) 。多为 1 度或 2 度，无需中 断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者 3/4 度的皮疹和腹泻发生率分别为 9%和 6%。厄洛替 尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为 1%。分别有 6%和 1%的患者因皮疹和腹 泻需要减量。BR.21 中出现皮疹的中位时间为 8 天，出现腹泻的中位时间为 12 天。在 BR.21 中， 厄洛替尼治疗组有至少 10%的患者发生不良事件， 较安慰剂组高 (?3%) ， NCI-CTC 分级见表 1。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。表 1 BR.21 研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高(?3%)且发生率?10%的不良事件 厄洛替尼 安慰剂 N=485 N=242 NCI-CTC 分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 % % % % % % 药物不良反应名词 99 40 22 96 36 22 有 AE 的总患者3 感染和侵染感染* 24 52 12 12 41 33 54 33 23 17 11 75 13 12 52 4 8 1 0 17 4 6 3 2 1 2 8 1 0 14 0 1 0 0 11 0 1 0 1 0 1 1 0 0 4 15 38 2 3 35 29 18 24 19 3 7 17 5 4 45 2 5 1 0 15 2 1 2 2 0 1 0 0 0 16 0 1 0 0 11 0 0 0 0 0 1 0 0 0 4代谢和营养异常食欲下降眼疾结膜炎 干燥性角结膜炎呼吸道、胸部和纵隔异常呼吸困难 咳嗽胃肠道异常腹泻 恶心 呕吐 口腔炎 腹痛皮肤和皮下组织异常皮疹 瘙痒 皮肤干燥全身不适和用药部位情况乏力 *严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。在厄洛替尼 150mg 单药治疗的 NSCLC 患者中可观察到肝功能检查异常 (包括谷丙转氨 酶(ALT) 、谷草转氨酶(AST)和胆红素升高) 。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄 洛替尼和安慰剂治疗患者出现 2 度 ALT 升高( 2.5-5.0 倍正常上限)分别为 4%和 1%。厄 洛替尼治疗患者中未出现 3 度 ALT 升高 ( 5.0-20.0 倍正常上限) 。肝功能异常严重时要考虑 剂量减量或暂停治疗(参见【用法用量】剂量调整) 。胰腺癌 接受 100mg 厄洛替尼，吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、 恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼，吉西他滨治疗组中，接受治疗患者 3/4 度皮疹和腹泻 的发生率各为 5,，中位发生时间分别为 10 天和 15 天，各导致 2,的患者进行减量治疗， 不超过 1,的患者停药。150mg 组(23 例)中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药 更加频繁。关键研究 PA.3 中，100mg 厄洛替尼，吉西他滨治疗组至少 10%的患者发生不良事件， 不良反应发生率高于安慰剂+吉西他滨组(?3%) ，不良事件的 NCI-CTC 分级总结见表 2。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。4 表 2 PA.3 研究中 100mg 厄洛替尼，吉西他滨治疗组发生率较安慰剂+吉西他滨组高(?3%) 且 100mg 厄洛替尼，吉西他滨治疗组发生率?10%的不良事件 厄洛替尼 + 吉西他滨 1000 mg/m2 IV N=259 任何 3度 4度 % % % 73 14 2 69 5 0 60 7 0 52 6 1 48 5 1 46 9 1 42 7 1 39 2 0 39 13 3 37 3 1 36 3 0 31 3 1 25 4 1 24 5 1 22 1 0 21 1 0 19 2 0 17 1 0 16 0 0 15 1 0 15 1 0 15 1 0 14 0 0 13 1 0 13 1 1 13 0 0 12 0 0 安慰剂 + 吉西他滨 1000 mg/m2 IV N=256 任何 3度 4度 % % % 70 13 2 30 1 0 58 7 0 52 5 1 36 2 0 45 12 1 41 4 1 29 1 0 30 9 2 36 2 1 30 4 0 34 5 1 23 2 0 23 5 0 12 0 0 20 1 0 14 1 0 13 1 0 11 0 0 13 0 1 10 0 0 16 1 0 11 0 0 11 1 0 10 1 0 9 1 0 9 0 0NCI CTC 分级 药物不良反应名词 疲劳 皮疹 恶心 食欲下降 腹泻 腹痛 呕吐 体重下降 感染* 浮肿 发热 便秘 骨痛 呼吸困难 口腔粘膜炎 肌痛 抑郁 消化不良 咳嗽 眩晕 头痛 失眠 脱发 焦虑 神经病变 肠胃胀气 寒战 *严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 10 例患者发生深静脉血栓(发生率 3.9%) 。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中 3 例患者发生深静脉血栓(发生率 1.2%) 。3 或 4 度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似: 厄洛替尼，吉西他滨组 为 11,，安慰剂，吉西他滨组为 9,。厄洛替尼，吉西他滨组与安慰剂，吉西他滨组相比，3 或 4 度血液学实验室毒性未见差 异。5 在厄洛替尼，吉‎‎西他滨组中发生率在 5,以下的严重不良事件(? NCI-CTC 3 度)包括 昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、 心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全(见【注意事项】警告) 。接受厄洛替尼，吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括 ALT、AST 和胆红素升高) 。表 3 中列出了发生的 NCI-CTC 最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化 严重的话应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药(见【用法用量】剂量调整部分) 。表 3: 治疗的胰腺癌患者的肝功能检查异常(最严重 NCI-CTC 分级) : 100mg 组 厄洛替尼 + 吉西他滨 安慰剂 + 吉西他滨 1000 mg/m2 IV 1000 mg/m2IV N=259 N=256 NCI CTC 分级 2度 3度 4度 2度 3度 4度 17% 10% 1% 11% 10% 3% 胆红素 ALT 31% 13% 1% 22% 9% 0% AST 24% 10% 1% 19% 9% 0% 其他的观察资料(基于所有的临床研究数据) 安全性资料来自 800 多例至少接收一剂 150mg 厄洛替尼单药治疗的患者， 以及 300 多例 接受厄洛替尼 100 或 150mg 联合吉西他滨治疗的患者。以下的不良反应是在接受厄洛替尼 150mg 单药治疗或者厄洛替尼 100mg 或 150mg 与吉 西他滨联合治疗的患者中观察到的。以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级: 非常常见(?1/10) ;常见(?1/100, 1/10) ; 不常见 (?1/1,000, 1/100) ; 罕见 (?1/10,000, 1/1000) ; 非常罕见 ( 1/10,000) ， 包括单个报告。非常常见的 1 和表 2，其他频率的不良反应分类总结如下。胃肠道异常: 不良反应见表 在 NSCLC 试验和胰腺癌的联合用药试验中常见消化道出血， 一些与同时服用华法令或者 非甾体类抗炎药物有关(参见【注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分) 。这些报道 包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡) 、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠 炎出血(见【注意事项】)。肝功能异常厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括 ALT、AST、胆红素升高) ，PA3 研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了 肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药6 物。眼疾角膜炎在厄洛替尼的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。呼吸道、胸部和纵隔异常厄洛替尼治疗 NSCLC 和其他进展性实体瘤时， 有报道患者发生严重的间质性肺病 (ILD) 样事件包括死亡) (见注意事项) 。鼻衄在 NSCLC 和胰腺癌试验中均有报道。皮肤和皮下组织异常皮肤干燥常见于胰腺癌的试验中。脱发常见于 NSCLC 的试验中。总体上， 无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用， 厄洛替尼的安全性在女性与男性之 间以及年轻人与 65 岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别(参 见【注意事项】和【老年人用药】 ) 。【禁忌】 对本品及成份过敏者禁用。【注意事项】 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用， 并仅在国家肿瘤药物临床试验基地 或三级甲等医院使用。厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。警告 肺毒性 因 NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样 事件，包括致命的情况。在随机单药治疗 NSCLC 试验中(参见【临床试验】 ) ，间质性肺病 样事件的发生率(0.8%)在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中,联合吉西 他滨(参见【临床试验】 ) ，间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼，吉西他滨组为 2.5,， 在安慰剂，吉西他滨组为 0.4,。所有试验中(包括无对照组试验和有同时化疗的试验)共 4900 例厄洛替尼治疗患者总 的发生率约为 0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、7 过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合 征、肺浸润和齿槽炎。症状可在服用厄洛替尼后数天至数月出现。大多数病例合并有其它引 起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺 疾病或肺部感染。一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、 咳嗽和发热时， 在 诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是 ILD(间质性肺病) ，如果必要则停止厄 洛替尼治疗，并给予适当的治疗(参见【不良反应】和【用法用量】 ) 。腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰 接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻， 中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患 者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱 水采取适当的治疗(见【不良反应】 ) 。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱 水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患 者，特别是存在高危险因素的患者群(例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年 龄偏大等其它基础因素的患者群) ，应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉 补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。心肌梗塞/心肌缺血 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 6 例患者(发生率 2.3%)发生心肌梗 塞/心肌缺血，其中 1 例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中 3 例患 者发生心肌梗塞(发生率 1.2,) ，其中 1 例由于心肌梗塞死亡。脑血管意外 在胰腺癌临床试验中，在厄 洛替尼/吉西他滨组中 6 例患者(发生率 2.3%)发生脑血管 意外，其中出血 1 次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管 意外。血小板减少引起的微血管溶血性贫血 在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 2 例患者(发生率 0.8%)发生血小板 减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下， 在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。肝炎、肝衰竭 厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。致混淆因素包括先前存 在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能8 异常者应停止服用厄洛替尼(见【不良反应】 ) 。肝功能异常患者 离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴 露量增加(参见【药代动力学】特殊人群-肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整) 。国际标准化比升高和出血可能 临床试验中报告了国际标准化比(INR)升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非 胃肠道出血， 一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应 定期监测凝血酶原时间或 INR(参见【不良反应】 ) 。【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 D 类 未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。动物研究显示有一定的生殖毒性。对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完 成后至少 2 周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对 婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。【儿童用药】 未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。【老年用药】 参加 NSCLC 随机试验的总人群中， 62%的患者小于 65 岁， 而 38%的患者为 65 岁以上。在两个年龄组中都可获得生存受益(参见【临床试验】)。在胰腺癌试验中，53%的患者小 于 65 岁，而 47%的患者为 65 岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动 力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。【药物相互作 CYP3A4，少量通过 CYP1A2 和肺同工用】 厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过 酶 CYP1A1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。9 CYP3A4 强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢，使其血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼 相比，酮康唑(200mg 每天 2 次服用 5 天)通过抑制 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼暴露 增加 (平均厄洛替尼暴露增加 86%[AUC]) ， Cmax 增加 69%。厄洛替尼与 CYP3A4 和 CYP1A2 抑制剂环丙沙星合用时，厄洛替尼的暴露量[AUC]及 Cmax 本别增加 39%和 17%。因此，厄 洛替尼与 CYP3A4 强抑制剂或结合的 CYP3A4 /CYP1A2 抑制剂合用时应注意，一旦发现毒 性作用，应当降低厄洛替尼剂量。CYP3A4 强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢，显著降低厄洛替尼的血药浓度。与单独使 用厄洛替尼相比，给予 150mg 厄洛替尼后，利福平(600mg 每天 1 次服用 7 天)通过诱导 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼的平均 AUC 降低 69%。若治疗前已使用或治疗中并用利福平， 单剂给药 450 mg 后厄洛替尼的平均暴露量[AUC] 是未经利福平治疗时单剂给药 150 mg 厄洛替尼后的 57.5%。如可能，应选择其他不具强 CYP3A4 诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼 + 强 CYP3A4 诱导剂(如利福平)治 疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下(见【注意事项】 )考虑将剂量增至 300 mg， 如能良好耐受 2 周以上，可考虑将剂量进一步增至 450 mg，同时密切监控药物安全性。此 条件下未对更高的剂量进行研究。厄洛替尼预治疗或合用对原型 CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因 此，与其他 CYP3‎‎A4 底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎 降低了 24%，但这并非 CYP3A4 活性的影响所致。厄洛替尼的溶解度与 pH 值 H 值升高时，厄洛替尼的溶解度降低。厄洛替尼与 质子泵抑制剂奥美拉唑相关。p 合用，厄洛替尼暴露量[AUC]和最大浓度[Cmax]分别降低了 46%和 61%。Tmax 或半衰期无变化。因此，影响上消化道 pH 值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解 度， 从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量 的减少。吸烟可能会降低厄洛替尼的血浆浓度，建议吸烟者戒烟(见【药代动力学】 ) 。【药物过量】 健康受试者中单次口服剂量 1000mg 和癌症患者每周单次口服 1600mg 能够耐受。健 康受试者每天两次 200mg 剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料， 超过每天 150mg 的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件(如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用 法用量】 ) 。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。10 【临床试验】 以下资料均来自于国外临床研究。厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌 在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，进行了随机双盲安 慰剂对照的试验，评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731 例患者按 2: 1 的比例随 机接受每日一次厄洛替尼 150mg 或安慰剂治疗(厄洛替尼组 488 例，安慰剂组 243 例) ，直 至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、 客观缓解率和无疾病 进展时间(PFS) 。也评价缓解持续时间。主要疗效指标是生存期。试验在 17 个国家开展。大约 1/2 患者(326 例)有 EGFR 表达情况资料。表 4 总结了试验人群的一般情况和疾病特点。两个治疗组患者的一般情况是很均衡的。大约 2/3 患者为男性。大约 1/4 患者基线 ECOG 体能评分(PS)为 2 分，9%基线 ECOG PS 为 3 分。50%患者既往仅接受过一个化疗方案。大约 3/4 患者有吸烟史。表 4: 一般情况和疾病特点 特点 性别 173 女 315 男 年龄(岁) 65 299 ?65 189 人种 379 白种人 18 黑人 63 亚洲人 28 其它 基线 ECOG 行为状态评分* 0 64 1 256 2 126 3 42 之前 6 月体重下降 5% 320 5-10% 96 10% 52 20 不详 吸烟史 104 不吸烟 358 吸烟或戒烟 厄洛替尼(N=488) n % (35) (65) (61) (39) (78) ( 4) (13) ( 6) (13) (52) (26) ( 9) (66) (20) (11) ( 4) (21) (73) 安慰剂(N=243) n % 83 160 153 90 188 12 28 15 34 132 56 21 166 36 29 12 187 (34) (66) (63) (37) (77) 42 (5) (12) (6) (14) (54) (23) (9) (68) (15) (12) (5) (17) (77)11 26 不详 组织学分型 246 腺癌 144 鳞癌 未分化大细胞癌 41 混合非小细胞癌 11 46 其它 诊断到随机分组时间(月) 6 63 6-12 157 12 268 基线时对既往化疗的最好疗效* CR/PR 196 PD 101 SD 191 基线时既往化疗方案数* 1 243 2 238 3 7 基线时既往化疗含铂类* 454 是 34 否( 5) (50) (30) ( 8) ( 2) ( 9) (13) (32) (55) (40) (21) (39) (50) (49) ( 1) (93) ( 7)14 119 78 23 2 21 34 85 124 96 51 96 121 119 3 224 19 (6) (49) (32) (9) ( 1) (9) (14) (35) (51) (40) (21) (40) (50) (49) (1) (92) (8)*基线时的分层因素;分布上与随机化时报告的值稍有差异。试验结果见表 5。表 5: 疗效结果 厄洛替尼 生存期 1 年生存率 无进展生存期 肿瘤缓解率 (CR+PR) 缓解时间 中位 6.7 月 3 1.2% 中位 9.9 周 8.9% 中位 34.3 周 安慰剂 中位 4.7 月 2 1.5% 中位 7.9 周 0.9% 中位 15.9 周 0.59 0.50-0.70 0.001 (2) 0.001 (3) 风险比 (1) 0.73 95%可信区间 0.61-0.86 p值 0.001 (2) ECOG 行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的 (1)以 最好疗 效为协变量的 COX 回归模型分析。 (2)以 ECOG 行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗 效分层的双侧 Log-Rank 检验。 (3)双侧 Fisher s 精确检验。在有治疗意向人群中进行生存期分析。图 1 显示了总生存期的 Kaplan-Meier 曲线。主 要疗效指标生存期和 PFS 分析是以 ECOG 行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂 类和既往化疗的最好疗效分层的双侧 Log-Rank 检验。12 图 1: 治疗组患者总生存期的 Kaplan-Meier 曲线— 厄洛替尼(N=488) 中位生存时间 6.7 月 — 安慰剂(N=243)生 存 率中位生存时间 4.7 月生存时间(月)注意: HR 是从以 ECOG 行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗 的最好疗效为协变量的 COX 回归模型分析中得出。P 值是从以 ECOG 行为状态评分、既往 化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧 Log-Rank 检验中得出。在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。图 2 显示了分析结果。大多数亚组患者 中厄洛替尼治疗的生存期相似。但在两个亚组中疗效更明显: 肿瘤 EGFR 阳性的患者 (HR=0.68)和不吸烟患者(HR=0.42) 。下面进一步讨论这些亚组情况。13 图 2: 根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比(厄洛替尼比安慰剂)因素因 素 N 95%95% CI CI NHR HR 0.76 0.76 0.6–0.9 731 0.6–0.9 0.73 0.6–0.9 486 0.73 0.6– 0.9 0.77 0.77 0.6– 1.0 245 0.6– 1.0 0.76 0.76 0.6–0.9 475 0.6–0.9 0.80 0.80 0.6– 1.1 256 0.6– 1.1 0.75 0.75 0.6–0.9 452 0.6–0.9 0.79 0.79 0.6– 1.0 279 0.6– 1.0 0.71 0.71 0.6–0.9 365 0.6–0.9 0.67 0.67 0.5–0.9 222 0.5–0.9 1.04 1.04 0.7– 1.5 144 0.7– 1.5 0.77 0.77 0.6–0.9 486 0.6–0.9 0.63 0.63 0.4– 1.0 132 0.4– 1.0 0.70 0.70 0.4– 1.1 81 0.4– 1.1 0.42 0.42 0.3–0.6 146 0.3–0.6 0.87 0.87 0.7– 1.0 545 0.7– 1.0 0.76 0.76 0.6– 1.0 364 0.6– 1.0 0.75 0.75 0.6– 1.0 367 0.6– 1.0 0.72 0.72 0.6–0.9 678 0.6–0.9 1.41 1.41 0.7–2.7 53 0.7–2.7 0.74 0.74 0.6– 1.0 267 0.6– 1.0 0.78 0.78 0.6– 1.0 464 0.6– 1.0 0.67 0.67 0.5–0.9 292 0.5–0.9 0.83 0.83 0.6– 1.1 287 0.6– 1.1 0.85 0.85 0.6– 1.2 152 0.6– 1.2 0.68 0.68 0.4– 1.1 97 0.4– 1.1 0.87 0.87 0.7– 1.2 242 0.7– 1.2 0.75 0.75 0.6–0.9 392 0.6–0.9 0.68 0.68 0.5–0.9 185 0.5–0.9 0.93 0.93 0.6– 1.4 141 0.6– 1.4 0.77 0.77 0.6– 1.0 405 0.6– 1.0 0.79 0.79 0.6– 1.0 567 0.6– 1.0 0.61 0.61 0.4– 1.0 91 0.4– 1.0 0.92 0.92 0.7– 1.2 329 0.7– 1.2 0.65 0.65 0.5–0.8 402 0.5–0.8731 厄洛替尼 : 安慰剂 厄洛替尼 : 安慰剂 PS 0PS –1 0–1 486 PS 2PS –3 2–3 245 475 男 男 256 女 女 452 年龄年龄 65 65 279 年龄年龄 ?65?65 365 腺癌腺癌 222 鳞癌鳞癌 144 其它其它 486 之前体重下降 5% 5% 之前体重下降 132 之前体重下降 5–10% 之前体重下降 5–10% 81 之前体重下降 10% 之前体重下降 10% 146 不吸烟 不吸烟 545 吸烟吸烟 /戒烟 /戒烟 364 既往化疗方案 1 次1 次 既往化疗方案 既往化疗方案 2 次及 2 次以上 既往化疗方案 2 次及 2 次以上367 678 既往化疗方案含铂类 既往化疗方案含铂类 53 既往化疗方案不含铂类 既往化疗方案不含铂‎‎类 267 既往化疗方案含紫杉醇 既往化疗方案含紫杉醇 464 既往化疗方案不含紫杉醇 既往化疗方案不含紫杉醇 292 最佳既往缓解率 : CR/PR 最佳既往缓解率 : CR/PR 287 最佳既往缓解率 : SD: SD 最佳既往缓解率 152 最佳既往缓解率 : PD: PD 最佳既往缓解率 97 确诊至入组时间 6 月 确诊至入组时间 6 月 242 确诊至入组时间 6 – 12 月 确诊至入组时间 6–12 月 392 确诊至入组时间 12 月 确诊至入组时间 12 月 185 EGFR 阳性阳性 EGFR 141 EGFR 阴性阴性 EGFR 405 EGFR 未测定 EGFR 未测定 567 白种人 白种人 91 亚洲人 亚洲人 329 诊断时 IV 期 诊断时 IV 期 402 诊断时 IV 期 诊断时 IV 期注意: 显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡 HR， HR 的 95%可信区间(CI)和样本量(N)大小。水平线上的垂直标记代表 HR，水平线的长短 表示 95%CI。垂直标记的竖线的左侧代表 HR 小于 1.00， 表示这个亚组患者厄洛替尼治疗组 与安慰剂组相比生存期要长。厄洛替尼 单药治疗 NSCLC 的疗效与 EGFR 蛋白表达情况(免疫组化方法测定)的关 系 EGFR 表达情况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有 326 例(45%)患者的 EGFR 表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的 EGFR 表达情况进行了测定。尽管如14 此，检测了 EGFR 表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中 的结果几乎完全一致，提示 EGFR 检测人群是具有代表性的样本。EGFR 表达情况阳性定义 为至少 10%的细胞 EGFR 染色， 而 EGFR pharmDxTM 试剂盒说明中特定的阳性值为 1%。pharmDx 试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 能 延 长 EGFR 阳 性 亚 组 患 者 的 生 存 期 ( N=185 ， HR=0.68 ， 95%CI=0.49-0.94 ) ( 图 3) ，延长未测定 EGFR 亚组患者的生存期( N=405 ， HR=0.77 ， 95%CI=0.61-0.98)(图 5)，但对 EGFR 阴性亚组患者的生存期无影响(N=141，HR=0.93， 95%CI=0.63- 1.36) (图 4)。但是 EGFR 阳性、 阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠， 所以不能排除厄洛替尼对 EGFR 阴性的 NSCLC 患者也可延长生存期。对不吸烟亚组患者，EGFR 状况也可预测厄洛替尼的生存获益。厄洛替尼对不吸烟且 EGFR 阳性的患者延长生存期作用更显著(N=41，HR=0.28，95%CI=0.13-0.61) 。不吸烟且 EGFR 阴性的患者太少，尚不能得出结论。所有 EGFR 亚组肿瘤的缓解率: EGFR 阳性组为 11.3%， EGFR 未测定组为 9.5%， EGFR 阴性组为 3.8%。无进展生存期在 EGFR 阳性亚组患者延长(HR=0.49，95%CI=0.35-0.68) ， 在未测定 EGFR 亚组患者也延长(HR=0.60，95%CI=0.47-0.75) ，在 EGFR 阴性亚组患者不 确定(HR=0.80，95%CI=0.55- 。图 3: 1.16) EGFR 阳性患者的生存期— 厄洛替尼(N=117)生 存 率— 安慰剂(N=68)生存时间(月)15 图 4: EGFR 阴性患者的生存期— 厄洛替尼(N=93) — 安慰剂(N=48)生 存 率生存时间(月)图 5: 未测定 EGFR 的患者的生存期— 厄洛替尼(N=278)生 存 率— 安慰剂(N=127)生存时间(月)厄洛替尼联合化疗治疗 NSCLC 两个多中心安慰剂对照随机试验包括了 1000 多例局部晚期或转移性 NSCLC 一线治疗 的患者，结果显示与铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，N=526;吉西他滨+顺铂， 厄洛替尼，N=580)同时服用厄洛替尼无临床受益。【药理毒理】 作用机制 厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体 (EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作 用尚未完全明确。EGFR 表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。16 在临床前研究中‎‎没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中， 厄洛替尼既无遗传 毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6 个月的慢性毒性 研究中尚未观察到癌前增生性病变。在一系列体外实验(细菌突变、人淋巴细胞‎‎染色体畸变和哺乳细胞突变)和体内小鼠骨 髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(每日 150mg 的 AUC)3 倍时可 以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达‎‎到大约人的 血浆浓度(根据 AUC)时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在 交配前到妊娠第一周接受 30mg/m2/d 到 60mg/m2/d 的厄洛替尼 (根据 mg/m2 计算相当于临床 剂量的 0.3-0.7 倍)可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。家兔和大鼠中未观察到致畸作用。【药代动力学】 尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。厄洛替尼口服后大约 60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎 100%。半衰期 大约为 36 小时，主要通过 CYP3A4 代谢清除，另有小部分通过 CYP1A2 代谢。吸收和分布 厄洛替尼口服 150mg 剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为 60%，用药后 4 小时达到血 浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎 100%。吸收后大约 93%厄洛替尼与白蛋 白和 α1 酸性糖蛋白(AAG)结合。厄洛替尼的表观分布容积为 232 升。代谢和清除 体外细胞色素酶 P450 分析表明厄洛 CYP3A4 代谢， 少量通过 CYP1A2 和 肝外同工酶 CYP1A1 代谢。替尼主要通过 口服 100mg 剂量后，可以回收到 91%的药物，其中在粪便中为 83%(1%剂量为原形) ，尿液中为 8%(0.3%剂量为原形) 。591 例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为 36.2 小时。因此达到 稳态血浆浓度需要 7-8 天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高 24%。特殊人群 肝功能异常患者17 厄洛替尼主要在肝脏清除。目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼药代动力学影响的 资料。(参见【注意事项】-肝功能异常患者， 【不良反应】和【用法用量】-剂量调整) 。肾功能异常患者 单剂给药后尿中分泌少于 9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。相互作用 厄洛替尼主要通过 CYP3A4 代谢，因此推测 CYP3A4 的抑制剂会使其暴露增加。与 CYP3A4 的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的 AUC 提高了 2/3(见【药物相互作用】 、 【用法用量】中的剂量调整部分) 。治疗前使用或者同时使用 CYP3A4 诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高 3 倍，同 时使厄洛替尼 的 AUC 下降 2/3(见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分) 。在一项 Ib 期临床试验中， 吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。【贮藏】 25?保存。15-30?之间亦可接受。药品应放于小孩接触不到处。【包装】 PVC 泡罩包装 30 片/盒【有效期】 36 个月【执行标准】 (1)25 毫克: 进口药品注册标准 JX20170204 (2)100 毫克: 进口药品注册标准 JX20170204 (3)150 毫克: 进口药品注册标准 JX20170204【批准文号】 进口药品注册证号: 18 (1)25 毫克: H20170106 (2)100 毫克: H20170107 (3)150 毫克: H20170108【生产企业】 公司名称: Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 地 址: Schoenmattstrasse 2, 4153 Reinach, Switzerland企业名称: Schwarz Pharma Manufacturing Inc. 生产地址: 1101 C Avenue West,Seymour, IN 47274, USA 包装厂: F. Hoffmann-La Roche 地址: Wurmisweg, 4304 Kaiseraugst, Switzerland国内代理: 上海罗氏制药有限公司 地 电 址: 上海市龙东大道 1100 号 话: 021,28922888免费咨询电话: 800-820-878019 篇四: AP26113说明书AP26113 说明书 ASCO2017 关于 AP26113 的一期临床报告摘要: (1) 最常见的 1,2 级副作用是腹泻 (20%) 、 乏力 (22%) 和恶心 (33%) ， 最常见的 3,4 级副作用是肺炎(7%) ，咳嗽(4%) ，呼吸困难(4%) ， 缺氧(4%) ，胸水(4%) ，没有观察到 EGFR 药常见的副作用皮疹。 (2)1 期临床实验没有确定最大耐受剂量(MTD) ，考虑到安全性，2 期临床实验的推荐剂量是 180mg。要达到最低有效血药浓度，对于 19 突变合并 790 突变的病人，最低 剂量是 90mg 每天;对于 21 突变合并 790 突变的病人，最低剂量是 120mg 每天。但临床中没有观察到有效病人，建议 790 突变病人使用 240mg 每天的剂量。 (3)入组病人中有 1 名 19 突变(790 突变状态未知，特罗凯耐药) 的病人在 120mg 剂量组，达到有效率缓解，时间超过 26 周。另外有 10 名 790 突变病人，4 名稳定，6 名进展。 (4)4 名 ALK 初次使用 TKI 治疗病人有 50%达到有效缓解，17 名克 里佐蒂尼耐药病人有 76%达到有效缓解。无进展时间为 15 周+到 40 周+，其中还有 10 名病人继续有效。有 3 名病人入组前吃过 LDK378， 对 AP26113 无效，其中一名脑转病人，脑部有效果。============================== ESMO2017 关于 AP26113 的 2 期临床报告中期摘要: AP26113 治疗非小细胞肺癌的 2 期临床试验纳入了 1 期临床实验的 54 个病人，1 期临床实验结果推荐 180mg 每天的剂量，EGFR 突变组新招 了 3 名 T790 突变的病人，剂量为 240mg 每天。AP26113 耐受性良好，主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹 (原文来自: wWW.cDfdS. 池 锝范 文网:特罗凯说明书)泻 (32%)， 3 级以上副作用少见， 主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。26 名服用 180mg AP26113 的病人有 3 名在第一个疗程出现早发性肺 部症状，之前在 120mg 组发生过，但概率更低，在 90mg 及以下剂量 没有发生。鉴于此副作用， AP26113 的剂量暂时调整到 90mg 每天(一 周) 。ALK+组: (1) 初始治疗或克药耐药病人在 60mg 组都观察到有部分病人肿瘤缓 解。 (2)34 名 ALK+评估病人中，22 名(65%)达到有效缓解，包括 1 名 完全缓解 (该病人为初次使用 alk 靶向药) ， 无进展时间为 8+周到 40+ 周，15 名病人超过 6 个月，其中的 12 名病人仍留在实验组内。几乎 所有的 ALK+病人观察到肿瘤缩小。 (3)10 名脑转病人中有 8 名(80%)脑部肿瘤缩小，脑部获益时间 为 8+周到 40+周，其中的 7 名仍留在实验组内。EGFR T790M 组: 18 名 EGFR T790M 病人，有 12 人参加评估，其中有 3 人是 240mg 每 天的剂量，有效缓解率是 0%，疾病稳定率是 42%。如果病人吃 180mg 每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素 治疗并减量到 90mg 每天一周时间，再回到 180mg 每天的剂量. 胃溶胶囊，辅料为预胶化淀粉或者乳糖，辅料比主料多就行 -克耐药 -EGFR 耐药或脑转 -易特直接无效且腺癌(这种建议先试克，但如果觉得克太贵的病友 可以直接试 AP26113) 这药的特点是副作用小，入脑，对付 ALK 或者 EGFR 一线药耐药。克 耐药的竞争对手主要是 LDK378，CH5424802 ，X396. 易或者特耐药 的主要竞争对手是 2992 等。克耐药后的选择余地很小，除了化疗，最大的希望就是 AP26113 了。LDK378 最近的临床试验组在香港，AP 只有美国有实验组，所以吃克 耐药的病友一定要试 AP。EGFR 类的病友在易特耐药后也可以试，因 为 AP 的副作用比 2992 小得多，入脑的概率又大，就暂且当成副作用 小的 2992 吧。用量: alk 方向的可以从 60mg 每天试起;egfr 方向的建议 180mg+;脑转的 再加量 体外活性: AP26113 对 ALK 的抑制活性是 Crizotinib 的 10 倍左右，可抑制全 9 种已鉴定的 Crizotinib 耐药性 ALK 突变。AP26113 可抑制 CH5424802 耐药性变异(I1171N V1180L) 。AP26113 对 ROS1 或 变 异 型 ROS1 ( L2026M ) 的 体 外 抑 制 和 活 性 与 Crizotinib 相当。PD/PK: 血浆蛋白结合率 47%，无 CYP 抑制，无 hERG 抑制。PK 支持每天口服一次，半衰期平均为 21 小时，5 天后达稳态血药浓 度。 临床前研究: 对普通 EML4-ALK 肿瘤， 25mg/Kg 的 AP26113 与 200mg/Kg 的 Crizotinib 相当。50mg/Kg 的 AP26113 可完全抑制 L1196M 变异型肿瘤，而 200mg/Kg 的 Crizotinib 完全无效。25mg/Kg 的 AP26113 对 CD74-ROS1 肿 瘤 的 抑 制 与 50mg/Kg 的 Crizotinib 相当。提醒: 克药和 AP26113 不建议联用，有潜在的安全风险。至少要在克 药停药 48 小时后服用 AP26113.克药和 AP26113 均为胃溶胶囊 ASCO2017 报告 Updated efficacy and safety of the ALK inhibitor AP26113 in patients (pts) with advanced malignancies, including ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 更新的有效性和安全性的 ALK 抑制剂 AP26113(pts)晚期恶性肿瘤患 者,包括 ALK+非小细胞肺癌 (NSCLC)。Abstract No: 8047 Author(s): Scott N. Gettinger, Lyudmila Bazhenova, Ravi Salgia, Corey J. Langer, Kathryn A. Gold, Rafael Rosell, Alice Tsang Shaw, Glen J. Weiss, Narayana I. Narasimhan, David J. Dorer, Victor M. Rivera, Tim Clackson, Frank G. Haluska, D. Ross Camidge; Yale University, New Haven, CT; UC San Diego Moores Cancer Center, La Jolla, CA; The University of Chicago, Chicago, IL; Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Department of Thoracic Head and Neck Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Catalan Institute of Oncology, Barcelona, Spain; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Cancer Treatment Centers of America, Goodyear, AZ; ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA; University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO Abstract Disclosures Abstract: Background: AP26113 is a novel orally-active tyrosine kinase inhibitor with preclinical activity against ALK and all 9 clinically-identified crizotinib-resistant mutants tested. 背景:AP26113 是新型口服有效的酪氨酸激酶抑制剂在临床前活动对 ALK 和所有 9 种已知的克唑替尼耐药突变体进行测试。Methods: The Phase (Ph) 2 portion of a Ph1/2 single arm, multicenter study in pts with advanced malignancies is underway. We report updated safety for all treated pts and efficacy data for ALK+ NSCLC pts previously treated with crizotinib. NCT0144946 1. 方法:第 2 阶段部分 Ph1/2 单臂,多中心研究分晚期恶性肿瘤正在进行 中。我们报告更新安全治疗得分数和 ALK+非小细胞肺癌疗效数据得 分数，以前经过治疗 crizotinib。NCT0144946 1. Results: As of 16 Dec 2017, 114 pts were eolled: 65 in Ph1 (30-300 mg) and 49 in Ph2 (180 mg). Baseline characteristics: 59% female, median age 57 yr; 结果:截止 2017 年 12 月 16 日,114 个录取:65 人在第一阶段(30 - 300 毫克)和 49 人在第二阶段(180 毫克)。基线特征:59%为女性,平均年 龄 57 岁, diagnoses: NSCLC n=106, other n=8. 66 pts remain on study; median follow-up for all pts is 3.6 mo (max= 2 1.4 mo, ongoing). 诊断:非小细胞肺癌 n = 106, 其他 n = 8 。66 继续研究,平均随访 3.6(max = 2 1.4 正在进行)。The most mon treatment-emergent AEs ( ? 20%) were nausea (38%), diarrhea (31%), fatigue (31%), cough (23%), and headache (20%), which were generally severity. 最常见治 疗诱发的副作用(?20%) 恶心(38%) 、腹泻(31%) 、疲grade 1/2 in 劳(31%) 、咳嗽 (23%)、 头痛(20%),通常是 1/2 级的严重性。Early onset of pulmonary symptoms (dyspnea with hypoxia and/or findings on imaging) observed in 6/45 (13%) pts at 180mg QD. 肺部早期症状(呼吸困 难和缺氧和/或发现影像)有 6/45(13%)在 180 mg 每日一次。These symptoms, requiring immediate medical attention, were not observed at 90mg QD (n=8) or in the lead-in dose cohort (n=19; initiated at 90mg QD, escalated to 180mg QD after 1 wk). 有 这些症状,需要立即就医,没有观察到 90 mg QD(n = 8)或引导剂量组 (n = 19;在 90 mg 每日一次,一周后升级到 180 mg 每日一次)。Pts continue to be eolled with this dose escalation scheme, and an additional cohort of 90mg QD without escalation will be added. 继续参加这个剂量升级方案,和一个额外的 90 mg 每日一次没有升级 将 被 添 加 。Among 38 evaluable ALK+ NSCLC pts with prior crizotinib, 24 (63%) responded (23 partial response, 1 plete response). 在 38 个可评价的 ALK+非小细胞肺癌之前接受克唑替尼 24(63%)回应(23 部分反应,1 完整的响应)。Duration of response was 1.6 - 14.7 mo (ongoing). 15 pts had confirmed responses; 5 await confirmation, 4 are unconfirmed. Among 42 evaluable pts with ALK+ NSCLC, median progression free survival is 47 wk. 响应 时间为 1.6 - 14.7 周(正在进行)。15 个已证实反应;5 等待确认,4 是未经证实的。42 中可评价的 ALK+非小细胞肺癌,PFS 是 47 周。Independent radiological review conducted on 10 pts eolled with untreated or progressing brain metastases showed 6/10 pts with response in brain, including 4 with undetectable brain metastases following AP26113; 2 pts had stable disease, 2 pts progressed; 8/10 remain on study (range 5-17 mo). 独立的放射 学检查进行 10 个录取与未经处理的或进展大脑脑转移显示 6/10 响应, 包括 4 个察觉脑转移后 AP26113;2 个稳定,2 个进展;8/10 仍在研究。Conclusions: AP26113 has promising anti-tumor activity in pts with crizotinib-resistant ALK+ NSCLC, including pts with brain metastases. A randomized Ph2 trial evaluating 90 mg QD vs. 90mg QD escalating to 180mg QD in crizotinib-resistant ALK+ NSCLC will begin shortly. Clinical trial information: NCT0144946 1. 结论:AP26113 有前途的抗克唑替尼耐药的 ALK+非小细胞肺癌,包括 脑转移。 90 mg QD vs 90 mg QD 升级到 180 mg QD 对克唑替尼耐药随机第二阶段试验评估 的 ALK+非小细胞肺癌将很快开始。临床试验信 息:NCT01449461。 篇五: 达沙替尼说明书【商品名】扑瑞赛 Sprycel,【通用名】达沙替尼,【英文通用名】dasatinib,【汉语拼音】dashatini 【主要成分】达沙替尼 【性状】本品为白色或类白色、双凸椭圆型薄膜衣片。【关键字】达沙替尼,达沙替尼价格, 达沙替尼说明书,扑瑞赛,扑瑞赛价格,白血病 【药理毒理】本品为多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 BCR-ABL、SRC 家族(SRC、LCK、YES、 FYN)、c-KIT、EPHA2 和 PDGFRS 等激酶。在体外，本品对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的 白血病细胞株有活性，可抑制 BCR-ABL 来表达的 CML 和 ALL 细胞株的生长。【药代动力学】本品的最大血药浓度(Cmax)出现在口服后 0.5-6 小时。在一日 15-240mg 范围 内，AUC 及体内消除参数与剂量存在线性相关，总体平均终末半衰期(t1/2)为 3~5 小时。本品的 表观分布容积为 2505L，显示本品纠纷分布广泛。题外试验中，本品与积极其活性代谢物血浆蛋 白结合率为 96%和 93%，在 100~500ml 浓度范围内基本恒定。本品在人体内被广泛代谢，主要 代谢酶为细胞色素 P450(CYP)3A4. 【适应症】本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞 样白血病(CML)所有病期(慢性期、加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。另外， 本品可用于对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+All) 成年患者。【用法用量】口服慢性粒细胞性白血病慢性期: 100 mg，每天 1 次，可增加至 140 mg，每天 1 次。慢性粒或淋巴细胞性白血病 Ph 染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病: 进展期或 初始剂 量: 70 mg， bid，可增加至 100 mg， bid。【服药与进食】 服药不受进食影响 (整吞) 【不良反应】本品最常见不良反应包括体液潴留(胸腔积液)、胃肠道反应(包括腹泻、恶心、 腹痛和呕吐)及出血事件。最常见严重不良反应包括发热(9%)、胸腔积液(6%)、肺炎(6%)、血小 板减少症(5%)、发热性中性粒细胞减少症(7%)、胃肠道出血(6%)、血小板减少症(5%)、呼吸困难 (4%)、贫血(3%)和腹泻(2%)等。【禁忌 】 妊娠期妇女禁用。【注意事项】 本品可导致严重的血小板减少症、 中性粒细胞减少和贫血。骨髓抑制在晚期 CML 或 PH+ALL 患者中发生率较慢性期 CML 患者高。此外，本品在体外还可导致血小板功能不良， 在接受本品治疗的患者中约有 1%发生严重中枢神经系统出血，甚至死亡。【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期妇女禁用 【药物相互作用】 吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗菌素、HIV-蛋白酶抑制剂或萘法唑酮会导 致本药的血浆浓度升高。卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗酸剂和质子泵抑 制剂会导致本药的血浆浓度降低。【规格】70mg*60 片,20mg*60 片,50mg*60 片 【批准文号】 【生产厂家】百时美施贵宝公司 【上市时间】本品由美国百时美施贵宝公司开发，于 2017 年 2 月首次在美国上市。【临床评价】 项单组多中心临床研究考察了本品对伊马替尼或不耐受的 CML 或 PH+ALL 患 4 者 78 例及髓细胞急变期患者 74 例。大部分患者有很长的病史并经过大量药物治疗(包括伊马替 尼、细胞毒化疗药物、干扰素和干细胞移植等)。经过本品治疗的所有患者均获得了血液学和细 胞遗传学反应。慢性期 CML 患者的显着细胞遗传学缓解率(McyR)为 45%。完全缓解率为 33%; 急变期 CML 患者的显着血液学缓解率(MaHR)为 59%; 髓细胞急变期、 淋巴细胞急变期及 Ph+All 患者的 MaHR 率分别为 32%、31%和 42%。【肿瘤药房】格列卫.易瑞沙.特罗凯.揩莱.多吉美，甲基苄肼,赫赛丁,开普拓.康士得.替吉奥 胶囊.施捷因.乐沙定.思美泰.美罗华、泰能、派罗欣、日达仙、爱必妥.善龙.善宁.密盖息.希罗达、 健择.骁悉.新山地明.新赛思平.普乐可复.邦罗力、氟铁龙、泰索帝.利他林.择思达.匹莫林.专注达. 莫达非尼.等等抗癌药物巴西多吉美|印度易瑞沙 | 吉非替尼 | 印度格列卫 | 印度特罗凯 | 秘鲁 多吉美品牌药房， 值得信懒: 主营销售印度易瑞沙,吉非替尼,印度格列卫,印度特罗凯,巴西多吉美, 阿瓦斯丁,来那度胺,马法兰等进口特效肿瘤; 印度易瑞沙 售价:1500 元 印度特罗凯 售价:4100 元 印度格列卫 售价:1500 元 秘鲁多吉美 售价:5200 元