【doc】栓剂基质中睾丸素的体外释放及在男性体内的吸收研究

【doc】栓剂基质中睾丸素的体外释放及在男性体内的吸收研究 栓剂基质中睾丸素的体外释放及在男性体 内的吸收研究 堕塑重亟3年整篁塑 高浓度Cm为10.51zg/ml,达峰时间Tm为 3.27h,本品一次服II1g可延效12h[]. 对乙酰氨基酚微囊是以乙基纤维素为囊 材,采用溶媒蒸发法,微囊化后一次直接制 成的缓释微粒.逋过改变操作条件(药物和 聚台物投料比,搅拌速度和乳化剂用量等) 可得到不同囊径及释药速度的微囊,体外溶 出试验证实可明显延缓药物释放,DSC扫描 表明微囊化对药物理化性质并无影响】. 总之,近年来对乙酰氨基酚剂型的开发 发展迅速,单方和复方制剂已达40多种,为 此必须注意不同给药途径和不同制剂使用中 对乙酰氨基酚的总剂量,以防因急性超剂量 或治疗剂量长期使用而引起的毒副反应. 参考文献 [】]HelmutNiederhoffMDeta1.AmJMed. 1983,75(0A):11T [2]USPXXIi.i990:12~21 [3]中华^民共和国药其(二部).1990,152 [4]洪有采等.中国医院药学杂志,1993,13(4):162 [5]安彩贤等.中国医药工业杂志,1991,22(2):67 [B】于宝成等.中宦医药工业杂志,1909?29(10):459 [T]子宝成等.中国药学杂志,1990,25(1):14, 【B】喾}淳赞等.延边医学院,19B9,12(2):95 [10]孙鼹甲等.新疆医学院t1909,12(3):lB丁 [11]幕豫铣.新矗医学院,1989,12(1):57 [12]陈济民等.挽陌药学院,19B6,s(1):23 [13]郭诗致等.中国医院药学杂志,198T,T(3):13T [14]阎政等.药学通报,1986,21(T):387" [15]周邦元等.中国医院药学杂志,1987,7(2):49 [1B]罗秋波等.新药与临康,198T,6(3):186 [1CAi969,TO:2290Ty 【18]睬庆!.中国药科大学.1e8B?79:" [1们褚术斡等.彗学,198B一623 [20]CA1973,79:113226f [21]RakJeta1.FarmOb2,1979,40:447 [22]陈废华等.审国医药工业杂巷,1990,2t(T):30n 扎聿-1,外,辫,u授Lf寞 ]一qI栓剂基质中睾丸素的体外释放及在男性体内的吸收研究 燮燮R; 睾丸素是临床上一种重要的雄性激素, 它在胃肠吸收非常差,已经证明睾丸素不宜 用于口服治疗.Estwood提出,睾丸素很快 被吸收,然而这种吸收完全无效,因为这种 激素在进入垒身循环以前在肝中已经改变 Foss报道,与甲基睾丸素舌下给药的雄性激 素作用相比,需要两倍之多的睾丸素.最近 有人证明,为了达到日服给药的临床效果, 需要400m睾丸素的高剂量.另一研究表 明,当用聚乙烯二醇6000(polyethylenegly col6000;PEG60o0)和脂质生物表面活性 剂配合的分散体给药时,原制剂的非活性睾 丸素显着减少.对于一个难溶解的药物,以 惰性载体(如尿素,琥珀酸)与药物制成固体 分散体和低共熔混合物,可以增强药物的吸 收和溶解.以前的研究已经论述了这些系统 在体外的溶出特性.在一项体内研究中发 现,用PEG--6OOo为载体的灰黄霉素分散 体人口服给药后,药物被迅速,完全地吸 收.另一项研究同时表明,家兔直肠给药 后,PEGlO00基质中的消炎痛的生物利用度 大大提高. 在睾丸素治疗提出时,非胃肠道给药是 摄常用的.原制剂的非活性说明这种激素口 药兰篮塑亟丑艘堡堇蔓鲞蔓塑 服无效.这项研究的目的在于研究不同栓剂 组成中的睾丸素的直肠吸收效果.用这些样 品评价了体外扩散速率,并选用栓剂作了体 内直肠吸收的研究.测定游离睾丸索和它在 尿中的主要代谢物的量用于评价三个男性直 肠吸收效能. 实验部分 一 ,原材料:以下原料均为商品原料. 睾丸素NF,雄甾酮,率胆烷醇酮,聚氧 乙烯(20)十六烷基醚[POE(20)cetyl ether],聚氧乙烯(2)硬脂酰醚[POE(2) stearylether),可可树油NF(基质A),脂肪 酸酯(C.,C)(基质B),聚乙烯二醇1o0o (PEG1000)(基质C),一葡萄糖醛酸酶}渗 析管.所有试剂均为纯或化学纯. 二,实验装置 分光光度计,连有一台电子积分仪的气 相色谱,栓剂硬度测试仪. 三,栓寄j的嗣备 依据栓剂的组成配方(表1),用一个金属 模型熔融法制各栓剂.测定基质A,B,C中药 物的置换值,从而计算出每一配方中睾丸素 的量 表1处方的组成 组样品中各组成陶量 A 成AA—laA- 皋丸素2.52.52 POE(2O)一2.04 cety1ether 系列B系列 - IbA一1cA一2aA一2bA一2cBB—la .52.52.52.52.52.52.5 .06.O一,一一2.0 (W/W) C系列 B,IbB—lcB-2aB-2bB一2cC 2.52.52.52.52.52.5 4.06.0一一一一 POE(2)ste一,…一2.04.06.0一一一 aryletkber 可可油97.595.503.501.595.593.591.5一一一一,,一, 脂肪酸酯,一一一一一一97.595.593.591.595.593.591.5, (C10~C28) PEG1000一一,,一,一一,,一一,一97. 5 8.POE(20)cetylether聚氧乙烯(20)十六烷基醚 b.POE(2,0)staaryletker象氧乙螬(2)硬强酰醚 c.PEG1000聚乙烯二醇1000 四,重量整募试验 2O个随机选择的各种基质的栓剂分别称 重,测定每一配方的平均重量和百分偏差. 五,台?均匀 尽管USP没有详细说明栓剂的含量均 匀度测定,但可以测定每组样品的相对效 能.从每个配方中,随机挑选三个栓剂,分 别测定睾丸素的含量.每个样品称重后,熔 化,再用3个分液漏斗以3个容量为20ml 的甲醇提取药物,提取物合并用纯水洗涤三 次.然后,在一个1O0ml的容量瓶中,取 Iml甲醇提取液用纯水稀释定容,于248nm 处用分光光度计测定吸收率,同时测定每种 基质空白栓剂的吸收率.发现在此波长没有 一 种载体对吸收率产生干扰.样品的睾丸素 浓度用预先制好的标准曲线测定? 六,熔点范围 熔点范围是指将栓剂授泡在恒温水沿中 完全熔化或分散的时同坝j定.每种栓剂样品 置于渗析管中(15cm长),然后用棉线缠住 垣堂缱塑堡J0g墨笔11鲞第4 两端.在温度维持在37?0.?的水沿中插个晚上的渗析管制备渗析袋.把栓剂样品放 一 支温度计,尽量和每管中的样品接触.在这入洗净的试管中,并用棉线缠住每边.然 项试验中,所有实例的熔点范围为35,37~C.后,把它们竖直悬浮在含有200~1纯蒸馏水 七睾丸素的测定步骤(扩散媒介)的40Ore!烧瓶中,置于温度维持 在纯水中溶解的睾丸素对应波长的吸收在37?0.5?的水浴中在整个过程中,不 率显示,在248nm处有最大吸收值.l,2O水搅拌扩散介质.在前二个小时里每隔半小 ~g/ml浓度的睾丸素吸收度遵循Bear定时取样一次,然后在后四小时中每隔--4,mJ 律.在测定睾丸素在纯水中的稳定性实验取样一次,进行冽定每次取样后补充等体 中,37?,24h后,未发现赦能的改变.税的纯蒸馏水.在24813_133.处,用分光光度 八,扩散实验计测定,分析样品,由标准曲线测定睾丸紊 扩散实验可渗折法.用浸泡在纯水中一的浓度. 表2不同组成中睾丸素的体外释放 药物释放量 九,直肠吸收实验 在三个年龄为25~3o岁的健康男性中测 定被选择的试验样品,每个样品测3次每 次栓剂的直肠给药,睾丸素的量均为50mE, 噶一晚一次.每一剂量后,24小时收集尿 样,混台后再冷冻,直到测定.舍去1周中 o.90 1.12 L35 ].20 1.ol. 1.45 1.10 o.90 1.25 2.45 1.17 o.95 1.35 o.65 2.45 这些剂量中的最低量.每次用等量的睾丸素 硬明胶胶囊El服作为对照,用比较.用一 个发表的测定步骤,测定尿中游离的睾丸素 和它的主要代谢物(雄甾酮和本胆烷醇酮)的 量,作为直肠吸收赦果昀计最方法. 蚴吩鸥如嬲聃嘣踟如若{?衢:fi 01ll01lO1210102 略?鼯{2_.祀I昌船加祁蛎 00l0O1OO02O0O2 睨鼯船铀鼬船舒帅钳舳 m仉以r二卜二 }鑫鸵晡弱I占如筇私?眈鹞仉L-.L 嚣锄蛎?曲蚰5暑%螂站?sj蛎 机mc三以mm:三c三 ??瑚船船毒i舯盟舯帅c三以肌=;m 垢即印鲫?如?如?船c三叽mm:;=; 口叩nk甄曲k抽 A. 蒸堂堕量旦g一9堡茎鲞堡!堡 表3对三个男性对象弼被选栓直肠 给药后,尿中睾丸素砭其主要代谢物的重回 收尿. 结果与讨论 制备栓剂过程中,在精确取量上会遇到 一 些困难.这是因为一个特殊模型制备的栓 剂体积相同,但其重量可能不同.药物的密 度往往会因为标准模蛰用的基质密度不同而 不同因此,在栓剂的制备中,药物的置换 值十分重要.恻得基质A,B,C中睾丸素的置 换值分别为2.16,3.04和O.96. 从睾丸紊含量为5omg的配方系列中任 选10个栓剂,进行测定,重量差异结果均不 超过?1.3.尽管USP未详细指出栓剂的 含量均匀标准,也测定每组样品,含量均为 标示量的i0O?1o因为栓剂的熔点对药 物的释放影响很大,因此所有样品均进行熔 点范圈测定,结果都在3,3?的范围内. 同时,测定每个配方系列的压力负荷,A系 列为0.6,2.8kg,B系列为1.2,.3kg,C系 列为0.3,1.Okg.这些结果表口月,以基质L 为原芈{制备的样品是最软的栓剂. 扩散试验.如表2所示,在没有表面活 性剂的脂肪基质A和基质B中,6h后只有 O.9mg睾丸素释放出来.加入合成的表面活 性剂后,仅稍微增强药物的释放.在过些栓 剂中,发现样品A一2b,B,1b从脂肪基质 中的释放量显着增加.当然,由PEG1O00锚 成的样品C,药物的释放量最佳.样品C的睾 丸素的高释放量可能与药物在基质中溶解有 关. 直肠吸收实验.依据表2的溶出数据, 基质A中的样品A一1b,A一1c,A一2a,基质 B中的样品B—Ib,B一1c,B一2a,B一2c亦样 品c可选用于3个男性的直肠吸收实验.尿 的排泄数据见表3,用一个50mg普通粒度的 睾丸素的口服剂量作为对照.配方组尿中的 游离睾丸素的平均回收量为0.i0rag.含有 4POE(2O)cetylether的A基质,B基质 (样品A一1b,B—lb)产生的睾丸素回收量分 别为3.10mg和3.27rag这说明,与对照 相比,药物的生魉饼4用制增长了310~32o 药堂丝趄!塑兰兰堕i一巷量坦 倍.如预先体外测定的实验数据表明,睾丸 素的最佳回收量为样品C(i.e.3.3omg).代 谢物的重吸收量相应地增加.代谢物(雄甾 酮,本胆烷醇酮)与睾丸素的比率关系表明 样品的有效吸收显着减少.与对照的比例为 81t1,而就样品C而言,这个比例减少到 25I1. 这个初步直肠吸收研究的结果与体外测 得的数据有很好的统}卜相关性.(P?0.oo1) 这些数据证明,与口服对照相比,被选用的 栓剂样品可以给出显着较高的纯睾丸素的 量.尽管用PEGloOO作为栓剂载体有明显的 优点,但当考虑采用脂质基质配方时,可以 选用4%POE(20)cetylether的A基质,B基 质. [JPharmSci{N学科学 杂志))1993,83(4)389, 391(英文)] 请,j禽磕岛,l,更 f一人皿白蛋白注射液变色原因的分析 均祛江羁蚋2,01600)堕蔓垒R7一f』 以健康人血清为原料,用利凡诺法提取 人血的蛋白,制成注射液,具有方法简便, 不需复杂的设备和条件,生产周期短等优 点.因此,在我国很多生物制品研究所厦省 市一级中心血站,都已推广应用. 近来,我们发现上海生物制品研究所生 产的人血白蛋白注射液(批号为921215厦 930303),外观为淡黄绿色略带粘稠状的澄明 液体以往,我们也发现成都生物制品研究 所,上海市中心血站,南京市及杭州市中心 血站等单位生产的人血白蛋白注射液的部分 批号产品,也出现同样情况.这与中国药典 (1990年版)规定的人血白蛋白为黄色或淡黄 棕色略带粘稠状的澄明液体(199O年版),殊 有不同.结合我们过去在人血白蛋白制各过 程中也遇到类似问题,可见,人血白蛋白注 射液有时出现黄绿色,是一个带有普遍性而 又急待解决的问题 我们认为,注射液色泽变化与生产 控制条件有关,为坚持药典标准,我们从注 射液外观色泽变化与生产工艺控制条件的关 系,及防止方法作粗浅探讨,供同道参 考. 一 搴】凡诺法反应原理 利凡诺法分离血清白蛋白的反应原理 为当溶液pH超过8h,利凡诺解离成吖啶 衍生物的单价阳离子,与血清中以白蛋白为 代表的原有较高负电荷的多价阴离子结合, 形成一个鲜橙色很稳定的粘稠状沉淀;又利 用氯化钠使与利凡诺生成氯化氨基吖啶 生物碱沉淀,而白蛋白溶于溶液中,达到利 凡诺与白蛋白分离的目的.通过多次络合解 离,而提取纯净的白蛋白溶液.然后测定溶液 中自蛋白含量,适量灭菌注射用水稀释, 经澄清,除蔼,制成适当浓度的人血白蛋白 注射液.