【doc】绝经前妇女去子宫后内分泌改变及激素替代治疗

【doc】绝经前妇女去子宫后内分泌改变及激素替代治疗 绝经前妇女去子宫后内分泌改变及激素替 代治疗 ? 1200?《临床荟萃》2004年10月20日第19卷第20期ClinicalFocus,October20,2004,Vol19,No.20 绝经前妇女去子宫后内分泌改变及激素替代治疗 夏九云,张学平,张敏. (1.河北医科大学第三医院妇产科,河北石家庄050051;2.河北医科大学2a门诊部;2b.病理生理教研室,河北石家庄050017) 关键词:子宫切除术;内分泌代谢紊乱;雌激素替代疗法 中图分类号:R714.147 文献标识码:A 文章编号:1004—583X(2004)20—1200—02 近代研究认为子宫能分泌多种生物活性物质,参与调节 局部及全身的生理,病理过程,特别是绝经前它与卵巢间的内 分泌保持着精确而细微的动态平衡l_】].应用激素替代疗法可 改善子宫切除术后所致性激素水平改变引起的更年期综合 征,糖耐量异常,血脂变化引起的冠心病发病率增加,骨量丢 失等病变. 1子宫的内分泌功能 子宫是受激素作用的靶器官,也是功能复杂的内分泌器 官,子宫内膜细胞分泌许多生物活性物质及激素,如前列腺 素,松弛素,泌乳素,胰岛素生长因子,内皮素,功能蛋白,酶 类,免疫因子,细胞因子等,参与生殖内分泌活动,并参与全身 的生理,病理过程,使子宫和卵巢之间的内分泌保持动态平 稳;另外子宫内膜中含有丰富的受体,受体在下丘脑一垂体一卵 巢一子宫系统的内分泌调节中起重要的调节作用. 2子宫对卵巢内分泌功能的调节 子宫和卵巢是维持体内性激素平衡的重要器官.出生时 卵巢有数百万个卵泡,性成熟后开始每月排卵,随着年龄的增 长,卵泡数目的下降,卵泡分泌的雌激素和抑制素下降,对促 卵泡生成素(FSH)的负反馈减弱,使得FSH升高.反过来, 升高的FSH加快了卵泡的有限储存数量的丧失.而子宫分 泌的抑制素具有抑制FSH升高和抑制卵泡的闭锁的作用. Biro等在老鼠实验中发现,子宫通过对下丘脑垂体的抑制 作用来抑制FSH的升高,减少卵泡的消耗;局部通过子宫静 脉和卵巢动脉的逆向交换来减少卵泡的闭锁. 3子宫切除后体内激素的改变及对机体的影响 3.1子宫切除后体内激素的改变子宫在生殖内分泌系统 中起重要的调节作用,卵巢合成及分泌的性激素,主要为雌激 素(E),孕激素(P)和雄激素(T)等甾体激素.雌激素在生长, 分化及雌性生殖功能中扮演重要角色,其作用是由靶细胞内 雌激素受体(estrogenreceptor,ER)所介导的,ER是类固醇 受体超家族成员之一,它是通过与雌激素受体反应元件结合 调控基因转录,而在靶细胞中发挥功能的.子宫不仅是激素 的靶器官,而且产生许多生物活性物质如细胞因子,酶和激素 等,子宫内膜还有丰富的受体参与生理活动;一旦子宫切除, 子宫中的受体消失,子宫与卵巢间的这种内分泌平衡被破坏, 卵巢甾族化合物的产生立即减少,从而影响了卵巢周期的正 常变化,尤其是早期卵泡发育的启动,术后近期易发生卵泡期 延长和黄体功能不健全,卵巢对促性腺激素反应的惰性,似绝 经状态.Ahn等J2002年对510名因良性病变行子宫切除 术的妇女和相应的对照组妇女进行研究,结果证明行子宫切 除的妇女比未行子宫切除的妇女平均绝经年龄要早,且手术 年龄与绝经年龄呈正相关.Siddle等l_’]证明行子宫切除的妇 女(绝经前切除者)其卵巢衰竭的年龄将比自然绝经者早4 年. 在绝经前切除了子宫,也就去除了子宫分泌的抑制素,允 许FSH水平上升,加速了卵泡的消耗;同时抑制卵泡闭锁的 作用减弱.从而迅速导致早绝经的发生. 3.2性激素对骨密度的的影响性激素参与骨的代谢,性激 素变化与骨密度(BMD)密切相关.研究发现子宫全切组在 术后4年各年龄段的BMD均低于对照组和单纯肌瘤剔除 组,尤其是近绝经年龄BMD明显低于同年龄的其他两组. 全切组碱性磷酸酶(ALP)和尿钙/肌酐(Cs/Cr)比值均较剔除 组和对照组高,反映全切组骨的交换增强.Watson等l_5于 1995年对子宫全切但保留双侧卵巢患者的骨密度进行了研 究,结果明,尽管子宫全切时保留双侧卵巢,但椎骨及股骨 颈骨密度仍明显低于未切除子宫者. 3.3性激素变化对妇女血脂水平的影响近年来国外流行 病学,基础及临床研究已有大量证据表明绝经后或手术绝经 后雌激素水平低下是引起动脉粥样硬化及冠心病的又一个重 要危险因素.子宫切除术后妇女Ez水平下降显着,总胆固醇 (TC),甘油三酯(TG)水平显着升高,这主要是卵巢功能减 退,雌激素水平降低,引起血脂向不利方向变化所致l_6]. 近年来研究认为雌激素通过两个作用环节影响血脂代 谢.其一,雌激素可以刺激肝脏内胆固醇代谢酶的合成,改善 血脂成分,如雌激素不足时,肝脏内胆固醇代谢酶的合成减 少,从而影响了血脂代谢;第二,当体内雌激素下降时,卵巢对 下丘脑的雌激素负反馈作用削弱,引起体内促性腺激素的升 高.在促性腺激素升高的同时,促肾上腺皮质激素的分泌也 升高,这样肾上腺皮质功能会有一定程度的亢进,引起体内胆 固醇的升高_5],从这两个环节可以看出,雌激素对体内脂代谢 的影响是十分显着的.绝经后妇女子宫切除术后体内性激素 水平下降不明显,但血脂代谢都有一定程度的改变,表现为低 密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高和载脂蛋白A1(ApoA1) 的降低,这两项变化是冠心病的危险因素,提示除雌激素水平 下降引起血脂代谢紊乱外,子宫本身可能对血脂代谢也有一 定的影响,有待于进一步研究. 3.4性激素改变对患者微循环的影响绝经前妇女子宫切 除术后有明显的甲襞微循环障碍,主要表现为微血管管径变 细,尤以输入支变细更为明显,微血管形态异常,扭曲,变短, 血流速度减慢,呈粒浅流或粒摆流,汗腺导管明显增加,且在 皮肤表面见有多量汗滴,出现上述变化主要是由于手术后血 中雌激素水平下降所致.雌激素通过多种机制舒张血管,可 增加血管内皮舒张因子的活性;阻断钙离子通道,抑制血管平 滑肌细胞对肾上腺素的反应,增加前列腺素的合成;改善血管 基的形成,降低血管脆性.Belfort等l_7研究认为微循环的血 流速度和血管阻力的改变与妇女内分泌状态有关,雌激素水 平起主要作用.雌激素可扩张小动脉降低血管阻力,并提出 低雌激素妇女如通过雌激素替代治疗(ERT)后,可增加血流 速度,降低血管阻力,改善妇女健康. 3.s性激素改变对机体血糖,胰岛素的影响胰岛素抵抗是 2型糖尿病的重要病理环节,雌激素降低增强了胰岛素抵抗 诱发2型糖尿病.子宫切除术后,血糖,胰岛素术后均升高, 而胰岛素升高更加明显,表明为维持机体正常血糖水平,需动 员更多的胰岛素,糖耐量的改变使2型糖尿病发病率增高. Wagner等研究显示绝经后妇女雌激素水平下降与胰岛素 抵抗有关,应用雌激素可以降低空腹血糖和提高胰岛素的敏 感性.但雌激素对胰岛素敏感性亦有双重作用,适量的雌激 素能改善胰岛素的敏感性,而大剂量的雌激素则加重胰岛素 抵抗.Lindheim等给绝经后妇女每El口服马结合型雌激 素0.625mg发现.胰岛素耐量试验的K值(Kitt,为胰岛素 敏感性指标)较基础位增加25;而每日口服1.25mg,则可 使K值下降24.7.目前认为雌激素具有钙拮抗效应,其证 据为l】:雄激素对子宫平滑肌细胞有钙拮抗作用;在离体的 心肌细胞中17p-雌二醇通过抑制钙内流使细胞内游离钙减 少导致心肌细胞收缩力减弱;在猕猴体内观察到雌激素能抑 制冠状动脉硬化的进展,类似于尼群地平对早期动脉硬化损 害的改善作用等.胞液钙增高是胰岛素抵抗的基础,雌激素 作为种钙通道阻滞剂可能降低胞液钙,减轻胰岛素抵抗. 3.6子宫与机体免疫功能的关系切除一侧卵巢同时切除 子宫既破坏了正常激素轴的完整性,又失去了子宫本身的作 用,加之影响了对侧保留卵巢的血运,从而引起各种激素水平 的改变.已有资料表明,E既能抑制又能刺激免疫功能.最 终抑制细胞免疫,增强体液免疫.白细胞介素lp(IL—lp)是一 种主要由单核细胞产生的因子和多肽调节因子,主要在细胞 免疫激活中发挥作用,亦与生殖内分泌有关.实验表明, IL-I~参与卵细胞发育,成熟,排卵及妊娠等生殖调节的诸多 环节.类胰岛素生长因子(IGF1I)是近年发现由67个氨基 酸组成的多肽,主要生物学效应是促进细胞有丝分裂,以自分 泌和旁分泌的形式影响胚胎发育.有人认为,子宫切除术后 免疫功能紊乱可能与卵巢功能衰退有关.子宫次全切除对卵 巢功能的影响术后即可发生,且在术后各段时间内,随着E 水平的下降IL-18呈上升,IGF11呈下降趋势.而这种关系在 术前表现并不明显.说明E与IL一1B,IGF11间作用关系比 较复杂,亦可能受多种因素影响.但足以说明E水平与 IL一113,IGF11水平的变化有关.实验表明,卵巢功能减退,即 E水平下降影响细胞因子IL一113,IGF11的mRNA水平的转 录,继而影响了它们的合成,结果使1L一1B上升IGF11下降, 导致骨质疏松.而E与IL一113,IGF11间关系尚需进一步探 讨. 4激素替代治疗 子宫切除术后,由于卵巢功能低下,产生诸如潮热,烦躁, 阴道干涩等卵巢早衰的临床表现,因此补充小量雌激素,对改 善症状是有益的.血脂的代谢紊乱与卵巢功能衰退及载脂蛋 白B(ApoB)明显升高,对抗动脉粥样硬化的脂类HDL明显 降低,这些变化对机体相当不利,与高脂血症,动脉粥样硬化 的血脂改变相同,是妇女自然绝经后冠心病发病率增高的主 要原因一.因此,对子宫的良性病变,不宜轻易切除子宫,对 已行手术的5O岁以下妇女,应合理的补充激素,以降低心血 管疾病的发生,防止更年期症状的提前.雄激素可改善血脂 的组分,即通过作用于肝脏胆固醇代谢酶,使HDL的生成增 加,促进LDL降解.有研究提示,子宫切除后保留的卵巢从 术后第2年始功能明显下降,从术后第3年始极明显衰退. 提示我们有必要从术后第2年始对卵巢功能进行监测,适时 行激素替代治疗以提高生活质量及降低心血管疾病发病率. 李玉英等.报道子宫切除术后第1O天开始服用复方八 维甲睾酮胶囊共1年,不仅补充了适量的雌激素,还补充了小 量的雄激素,以补充睾酮的不足,临床症状得到改善,其血中 性激素水平下降不明显,与对照组比较差异无统计学意义. 研究组TC,TG无明显升高,与对照组比较差异无统计学意 义,提示对子宫切除术后妇女及早给予雌激素替代治疗对术 后妇女的身心健康和提高生活质量是有益的.绝经前子宫切 除者给以尼尔雌醇片口服,明显减少了更年期症状,术后2年 内无卵巢功能衰竭发生.故应重视子宫切除后雌激素的及早 补充.尼尔雌醇不良反应小,安全,有效且用药方便,可作为 子宫全切术后常规应用.激素替代治疗对绝经前妇女子宫切 除术后糖耐量异常,骨量丢失等的保护作用还需进一步研究. 参考文献: [1]DAIYDC,WALTERSCA,PRIORJC,ela1.Prolactin productionfromproliferativephaseleiomyoma[J].AmJ ObstetGynecol,1984,148(8):1059—1063. 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