达英35联合二甲双胍治疗多囊巢综合征疗效观察

达英35联合二甲双胍治疗多囊巢综合征疗效观察 目 录一、摘要……………………………………………………………………, (一)中文摘要……………………………, , , , , ,………………………, (二)英文摘要…………………………………………………………,二、正文……………………………………………………………………, (一，)月，,舌……………一…………一……”……………………”……?, (一)前言………………………………………………………………, (二)材料与方法……………………………………………………, (三)结 果……………………………………………………………, (四)讨论……………………………………………………………, (五)结论……………………………………………………………,, (六)参考文献………………………………………………………,,三、综 述…………………………………………………………………,, (一)综述…………………………………………………………,, (二)参考文 ， ,献………………………………………………………,,四、附录……………,………………,,, ,,………………………,, , , , , ,,,五、致谢…………………………………………………………………,, 达英,,,联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征疗效观察 硕士生姓名:党慧敏 指导教师:姜立杰教授 专业名称:妇产科学 摘要 目的:探讨达英(,,联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的临床疗效，对其进行比较分析，以更好的指导临床治疗。 方法:本文章回顾性分析了大连医科大学第二附属医院妇产科门诊自,,,,年,月,日至,,,,年,月,日诊断为,,,,的患者,,例，按照达英(,,联合二甲双胍给药方式给予规范治疗。所有患者三个月内无激素治疗病史，查肝肾功能未见异常，排除口服用药的相关禁忌症，如心力衰竭、血栓及心绞痛等。自正常月经或撤退性出血第,天起同时服用达英一,,和二甲双胍:达英一,, ,,,〕艮每日一次，共持续,,天，停药后月经来潮第,天开始下个疗程，共三个疗程。同时服用盐酸二甲双胍肠溶片，每日,餐后,,分钟,,服，每次,,,,,。所有患者治疗前和经过三个周期治疗后，于第四个周期(月经来潮或者撤退性出血后第,天)抽血检测内分泌相关激素水平。各项指标治疗前后比较，分析,,、,,、,、,,,、,,,、,,,,,,比值等有无统计学差异:,,例患者中有,,例患者出现不同程度的胰岛素抵抗，观察治疗前后胰岛素水平变化情况，统计分析是否有差异;观察月经恢复、痤疮、多毛、肥胖改善情况，分析有无统计学意义;行超声检查观察卵巢体积及卵泡改变情况，分析有无统计学意义;治疗后复查肝肾功能观察是否有无损害。测定结果采用,,,,,,(,软件进行统计分析，计量资料用(,士,)示，采用,检验，计数资料用,,检验。以,,,(,,为检验水准，,,,(,,时差异有统计学意义。 结果:?内分泌指标变化:治疗后较治疗前比较,,、,、,,,,,,比值下降明显，在统计学上有显著差异，,,,(,,，而,,、,,,、,,,与治疗前比较轻度变化，无统计学差异，,,,(,,。?胰岛素水平:治疗后较治疗前比较,，,,水平明显降低，,,,(,,，在统计学上有显著差异。?临床表现变化:经过规范治疗三个周期后，月经恢复、经量明显增多，痤疮、多毛、肥胖患者症状体征改善明显，治疗后例数明显减少，,,,(,,，在统计学上有显著差异;?卵巢变化:治疗后与治疗前比较卵巢体积明显缩小，体 积改变在统计学上有显著差异，,,,(,,;卵巢呈多囊性患者例数比治疗前明显减少，在统计学上有显著差异，,,,(,,。 结论:?达英一,,联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征可以明显改善胰岛素抵抗、内分泌、代谢紊乱情况及临床症状体征。?达英(,,联合二甲双胍在临床上治疗多囊卵巢综合征安全、有效、为首选治疗方式。关键词: 多囊卵巢综合征 达英(,,二甲双胍 , ,,,,,,,, ,, ,,,,;,;, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,;,,,,; ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,, ;,,,,,,,,:,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,:,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,, ,,:,,,,;,,,,, ,,, ,,,,,,,,;, ,,,,,,;, ,,,,,,,,:,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,;, ,, ,,,,,(,, ;,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,,; ,,,,, ,,,,,,, ,,,,;, ;,,,,;,，,,,,,,, ,,，,,,;, ;,,,, ,,?,,,, ,,,,,,。 ,,,,,,,:,,, ,,,,,,, , ,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,;, ,,,,, ,，,, , , ,, ,,,,,,, ,，,, , ,。,,,, ,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,，(,,,，,,,, ,;;,,,,,, ,,,,,,,,, , ;,,,,,,, ,,,,,,,,,。,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,，;,,;, ,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,;,,,, ,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,,,;,,,,,,，,,;, ,,,,, ,,,,,,,，,,,,, ;,,,, ,, ,,, ,,,,,,( ,,;。,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,, , ,,,, ,,,, ,,,, ,, ,, ,,, ,,,,,。,, ,,, ,,,,,,,,,:,,,,,,,, ,,,, ,,;, ,,, ,,,，,,,,,,, ,, ,,,,，,,,,, ,,,;,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,，, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,,,,(,,,,, ,,,,,,, ,,。,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,, ;,;,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ;,;,,(,,,,,,,,, ;,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,, , ,,,, ,,,,,),,,,, ,,,, ,,,,;,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,。,,;, ,,,,, ,,, ;,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,，,,，,，,,,，,,,，,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,;, ,, , ,,,,,,,;,, ,,,,,,,,;,,;,, ,,,,,,,, ,,, ,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,, ;,,,, ,,,,,,,,;,，,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,;,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,，,,,,,,,,;,, ,,,,,,,, ,, ,,,,, , ,,,,,,,,;,;,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,，,;,,，,,,,,，,,,,,,,，,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,,,(,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,;,,;,;,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,( ;,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,;,,;,;,,,,, ,,,,,,,,,，,,, ,,,,, ,,, ,,,,,, ,,,;,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,。,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, , ,(, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,，,,,,,,,,,,, ,幔簦?,,,(,士,),,,,，,,,,, ,,,,,,，;,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,;,,,,(，,,,, ,,,(,, ,,, ,,,,,;,,,, ,,,,,,,,,，,,,(,, ,,,，,,,,,;,,,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,;,,,。 , ,,,,,,,:,,,,,;,,,, ;,,,,,,:,,,,, ,,,,,,,,,，, ,,,,,, ,,,,,,,,,，, ;,,,,,, ,,，,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,,;,,,,,，,,,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,;,,，,,,(,,，,,, ,,，,,,，,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ;,,,,, ,,,,,,，,, ,, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,;,，,,,(,,((室)，,,,,,, ,,,,,,:,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ,，,, ,,,,, ,, ,,,,;,, ,,,,,, ,,,(,,，,,,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,;,,;(查),,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,: ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ;,;,,，,,,,,,,,, ,,;,,,,,，,, ,,,,,,,,,,,,,;,,,,, ,,;,,,,,,，,;,, 瑁幔椋颍 铮猓澹螅?,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,，,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,;,,,,, ,,,,;,,，,,,(,,，,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,;,,,,;(至),,,,,,, ;,,,,,:,,,,, ,,,,,,,,,，;,,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,;,,,,, ,,,,,,，,,,,,, ;,,,,, ,, ,,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,;,,，, ,,(,,;，,,,,,,,,, ,,,, , ,,,;,,,,; 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(,)高雄激素引起的相应临床表现和(或)生化指标提示高雄激素血症; (,)超声表现为卵巢多囊性改变(,,,) 〔一侧或双侧卵巢有,,个以上直径为,,,,,的卵泡，和(或)卵巢体积大于,, ,,〕;上述,条中符合,条，并排除其他高雄激素疾病如先天 性肾上腺皮质增生(,,,)、,,,,,,,综合征、高泌乳素血症及分泌雄激素的肿瘤等‘,,。 ,方法 将研究对象的所有患者自月经或撤退性出血第,天起同时服用达英(,,和二甲双胍:达英(,,(含醋酸环丙孕酮,,,，炔雌醇,(,,,,,)每天一次，共持续,,天。停药后月经来潮第,天开始下个疗程，共,个疗程。同时口服盐酸二甲双胍肠溶片，日,餐后,,分钟口服，每次,,,,,，共三个月。所有患者分别于治疗前和治疗后的第,个月在月经周期(自然周期或停药撤退性出血)第,天晨采空腹血复查黄体生成素(,,)、睾酮(,)、空腹胰岛素(,，,,)、血清促卵泡生成素(,,,)、雌二醇(,,)、泌乳素(,,,)。详细询问病史如月经情况的同时进行体格检查(测量身高、体重，计算体重指数，观察患者是否有多毛、痤疮等体征。分别于治疗前和治疗后行超声检查观察卵巢的体积和卵泡情况。 ,观察指标 所有患者经过三个周期治疗后，于第四个周期(月经来潮或者撤退性出血后第,天)的各项指标变化:观察指标为:,,,、,,、,、,，,,、,,,、,,,相关内分泌水平;?计算体重指数(,,，)， 计算,,,,,,比值;?体重指数等于体重(公斤)除以身高(米)的平方;? 复查肝肾功能;?卵巢体积大小及卵泡情况;?多毛、痤疮情况。 评判标准:(至),,，,,,,,(,,,,,)为肥胖;,,,,,,,,,,有意义;?多囊性改变:一侧或双侧卵巢有,,个以上直径为,,,,,,的卵泡，和(或)卵巢体积大于,,,,;(?,,,通用的,(,评分多毛的分布情况及程度，标 测定结果采用,,,,,,(,软件进行统计准为兰,分为多毛。 ,统计学分析 分析，计量资料用(,士,)表示，采用,检验，计数资料用,,检验。,,,(,,为差异有统计学意义。 结果 ,(内分泌相关指标的变化 内分泌相关激素测定中,,、,及,,,,,,,，’，值较治疗前显著下降，与治疗前比较统计学有显著差异，,,,(,,;,,,、,,,、,,较治疗前轻度变化，与治疗前比较差异无统计学意义，,,,(,,。详见表, , 表,内分泌指标变化情况比较(,,,),,,, ,(胰岛素水平变化 本组研究中,,例患者出现,,例不同程度胰岛素抵抗患者，治疗后,，,,水平显著降低，与治疗前比较在统计学上有显著差异，,,,(,,。详见表, 表,治疗前后胰岛素水平比较(,士,) ,(治疗前后月经恢复、体重指数、多毛、痤疮的改变情况 所有患者经过三个周期治疗后，第四个周期(月经来潮或者撤退性出血后第,天)的各项指标及症状体征变化情况。用药后均出现撤退性出血，复查肝肾功能未见损害。 治疗前月经紊乱(闭经),,例，治疗后,例月经紊乱，有效率,,,，月经紊乱改善显著，与治疗前比较有显著统计学意义，,,,(,,; 多毛治疗前,,例治疗后,例，有效率,,,，毛发生长缓慢，与治疗前相比差异有统计学意义，,,,(,,;痤疮治疗前,,例，治疗后,例，有效率为,,(,,，痤疮例数显著降低，与治疗前相比差异有统计学意义，,,,(,,。体重指数,,,的患者治疗前,,例，治疗后,例，有效率,,(,,，与治疗前比较差异有显著统计学意义，,,,(,,。详见表, , 表, 治疗前后临床表现改变情况(,) 时间 月经紊乱(闭经) 痤疮 多毛 体重指数?,, 与治疗前比较显著差异，,,,(,,。 ,(治疗前后患者卵巢的变化 所有患者经过三个周期治疗后，第四个周期(月经来潮或者撤退性出血后)行超声检查 治疗前卵巢体积增大,,例，治疗后,例，有效率为,,(,,,，与治疗前比较卵巢体积明显缩小，统计学上有显著差异，,,,(,,。多囊性改变治疗 前,,例，治疗后,例，有效率为,,,，与治疗前比较卵泡明显改善，统计学上有显著差异，,,,(,,。详见表, 表,两组患者治疗前后卵巢改变情况(,) 与治疗前比较显著差异，,,,(,, 讨论 ,(发病机制 ,,,,的发病机制是复杂的，至今尚未阐明。国内外的学者进行了大量的病理机制的研究，同时努力寻求解决问的办法。目前认为，其发病机制仍以胰岛素抵抗为主。胰岛素抵抗是指胰岛素促进器官、组织和细胞的吸收、利用葡萄糖的效能下降，也是指外周组织对胰岛素的敏感性降低，是胰岛素的生物效能低于正常。有关学者认为，胰岛素抵抗是遗传因素和环境因素共同作用的结果【,】。,,,,是胚胎期或出生后易感基因与环境之间相互作用的结果眇,。所以,,,,的发病机制还与遗传因素和非遗传因素有关。如下: ,(,胰岛素抵抗和高雄激素血症 自,,,,,,于,,,,年首次提出,,,,患者存在胰岛素抵抗以来，越来越多的研究 ,认为， 胰岛素抵抗及由此而引起的高胰岛素血症可能是,,,,的始动因素和中心环节【,,】，也可能是,,,,发生的主要病理生理基础。众多相关研究证据还表明,,,,患者大多数存在胰岛素抵抗，约占,,,(,,,，也就是说,,,,功能紊乱远超过生殖轴【,,】。研究表明，机体经葡萄糖刺激后的胰岛素水平和基础胰岛素水平,,,,患者要高于,,,,,,人群。胰岛素水平和血清雄激素水平呈正相关。近年来，大量研究证实胰岛素的糖代谢调节作用对卵巢比较敏感而对外周组织不敏感，故认为胰岛素抵抗是诱发高雄激素血症的重要原因。胰岛素抵抗可以诱发高雄激素血症追其主要原因是高胰岛素血症抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，卵巢和肾上腺受到过度刺激，通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，进而导致分泌雄激素过多最终使循环中产生的雄激素过度增加;而高水平的雄激素和游离脂肪酸还可抑制肝脏功能，使胰岛素的清除率下降，导致胰岛素过多〔,,,,,,。也有学者研究表明高雄激素血症使卵巢基质过度增生，使未成熟卵泡加速闭锁，直接或间接地引起葡萄糖代谢异常而导致胰岛素抵抗，睾酮的异常增高，使葡萄糖载体蛋白的数量和效能降低，直接诱发胰岛素抵抗。因此，胰岛素抵抗和高雄激素血症互为因果，逐渐形成恶性循环。在生理学上，雌雄激素与维持正常的胰岛素敏感性有关，而在病理状态下，雄激素可直接或间接的改变葡萄糖的代谢而导致胰岛素抵抗，最终影响卵泡内颗粒细胞的功能卵泡发育，使卵泡正常发育及优势化发生障碍，使颗粒细胞过早进入分化状态，导致卵泡颗粒细胞增殖终止，不能发生排卵,,,,和多囊卵巢的形成。 本研究也证明多囊卵巢综合征患者大多存在胰岛素抵抗和雄激素增高，经过达英一,,联合二甲双胍规范的三个周期的基础治疗后，胰岛素和雄激素水平明显下降或者恢复正常，在统计学上有显著差异。相应的内分泌、代谢及临床症状体征随着胰岛素和雄激素的下降都得到显著改善，,,,(,,，在统计学上有显著差异。本研究中,,例,,,,患者中有,,例患者出现不同程度的胰岛素抵抗，约占,,(,,。胰岛素抵抗成为,,,,发病的主要因素基本上相符合。因此，治疗,,,,的关键在于和治疗胰岛素抵抗和降低高雄激素血症。 ,(,遗传因素 遗传因素与,,,,密切相关，许多报道指出,,,,患者具有家族聚焦性及其在同卵双胞胎中的发病率显著高于非同卵双胞胎的现象等【, ,,。提示了遗传因素在本病中起到了重要的作用。中华医学会妇产科学分会内分泌学组,,年在重庆召开会议，参会专家经过讨论一致认为,,,,是一种多基因遗传。认为,,,,病因学中有很强的基因参与证据，可能是常染色体显 性遗传机制，但更像是单基因甚至多基因异常?们。普遍认为,,,,是胚胎期或出生后易感基因与环境之间相互作用的结果四,。近年来，大量的研究报道了许多与,,,,发病相关的基因，但迄今尚未发 ,现特异的,,,,致病基因。因此，,,,,更可能是多基因、多因素作用的结果。 ,(,下丘脑(垂体(卵巢轴功能异常 下丘脑,垂体(卵巢轴功能异常是指因垂体对促性腺激素释放激素敏感性增加，,,分泌过量，过度刺激卵巢间质、卵泡膜细胞，从而产生过量的雄激素。卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟，不能形成优势卵泡，导致形成高雌酮血症，产生的雌酮和一定的雌二醇作用于下丘脑和垂体，对,,形成正反馈，使,,持续增加，成高水平状态，相反使,,,水平正常或者降低。最终逐渐形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环。本组研究证实了经达英(,,联合二甲双胍治疗后，与治疗前相比,,、,明显下降，在统计学上有显著差异。待,,、,明显下降或者回复正常后患者的内分泌、代谢及临床症状体征得到了显著改善，在统计学上有显著差异，,,,(,,。因此，降低雄激素水平和抑制,,的分泌是治疗,,,,患者内分泌异常的又一关键所在【,,】。 ,(,,,,的临床表现 ,,,,常发病于青春期及生育期，发病率为,,(,,,, ,,，是全身性神经(内分泌(代谢网络失调的异质性综合征:具有异质性、不能治愈及进行性发展的特点，，故形成一系列的复杂多样的临床表现口，: ?月经紊乱:是,,,,的主要症状。患者初潮年龄一般正常，进而月经稀发、月经过少或闭经。偶有月经频发或过多者。月经紊乱是由于垂体对促性腺激素释放激素(,,，,)敏感性增加，分泌过量的,,，刺激卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量的雄激素，卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟，不能形成优势卵泡，持续的高,,水平，无周期性，不形成月经中期的,,峰，故逐渐导致月经紊乱，稀发月经或者闭经。本研究中也是以月经稀少或闭经为主，,,例,,,,患者中月经稀发,,例，,例为继发性闭经，符合率达,,,,。经过三个周期的联合治疗后月经恢复情况改变显著，治疗后月经紊乱显著减少，在统计学上显著差异，,,,(,,。 ?不孕:目前约有,,,的患者出现不孕，主要发生因素是排卵障碍和月经失调所致，异常的激素水平影响患者卵子的水平、子宫内膜的容受性等都可导致至不孕。本研究受样本及时间因素的限制未对不孕展开研究。 ?多毛:,,,,患者受雄激素的影响，表现为不同程度的多毛，发生率为,,,(,,,，多毛多以阴毛和腋毛浓密为主，尤其是阴毛分布呈男性型，甚至下延及肛周，上至腹股沟和腹中线。毛发也可分布于口周、乳周、下颌及大腿根部等处。虽然持续性高水平雄激素导致多毛发生，但是多毛的程度与血雄激素升高并不平行。本研究中多毛患者占,,(,,(,,例)，分析样本容量过小带来的误差。经过达英(,,联合二甲双胍治疗后，多毛患者例数减少，毛发开始生长缓慢，在统计学上显著差异，,,,(,,。 ,, ?痤疮:多分布在额部、颧部及胸背部，伴有皮肤粗糙、毛孔粗大，具有症状重、持续时间长、顽固难愈治疗发应差等特点。产生痤疮的原因是过量的雄激素进一步转化为活性更强的双氢睾酮后，刺激皮脂腺分泌过剩。本研究中痤疮患者 占,,(,,(,,例)。经过联合用药治疗三个周期后，痤疮患者症状明显改善，例数显著减少，在统计学上显著差异，,,,(,,。 ?肥胖:,,,,患者中,,,一,,,的患者出现肥胖，体重指数,,,为肥胖，产生原因可能是由于雄激素过多或者长期雌激素刺激，或其他内分泌、代谢紊乱和遗传特征，引起脂肪的堆积，不但是腹壁，而且腹腔内脏器官间也出现脂肪堆积。本研究 中体重指数,,,的肥胖患者占,,(,,,(,,例)，与理.