联用降压药,选择RAS+利尿剂还是RAS+CCB？

联用降压药,选择RAS+利尿剂还是RAS+CCB？ 麦炜颐教授:联用降压药，选择RAS，利尿剂还是RAS，CCB, 高血压、冠心病、卒中已成为现代社会的头号杀手。高血压是一种心血管综合征，不仅是很强的致死、致残因素，而且在冠心病、心脏重构、卒中、肾功能不全等心血管疾病的病理生理过程中有着很强的致病作用。对高血压防控需全面控制危险因素，包括合理饮食、戒烟、体重控制、纠正异常糖脂代谢等，但其中最重要的仍然是血压的控制。 大量循证医学证据显示，在高血压人群中，收缩压每降低2 mm Hg，将降低缺血性心脏病死亡率7,、卒中死亡率10,。从这个意义看，降压达标是硬道理。我国现有高血压人群2亿，且80,以上合并2个心血管危险因素或已有相关心血管临床情况(如冠心病、左心室肥厚、肾功能不全等)。《2010版中国高血压防治指南》定义的目标血压:一般高血压患者:BP<140/90 mm Hg;高血压伴慢性肾病、糖尿病、心衰、卒中:BP<130/80 mm Hg;老年高血压:SBP<150 mm Hg。根据上述定义，全国范围达标率约6,，大城市三甲医院达标率不到30,。我国高血压防控任重道远。 提高血压达标率可通过多种途径。如加强科普宣传使患者提高对高血压的认识与重视程度、医保政策的不断完善、社会经济水平的进一步提高等;而从专业层面上分析，药物合理应用是提高血压达标率及治疗质量的关键。荟萃分析各项降压研究显示，单药血压达标率不到30,，绝大多数需联用2种或2种以上药物。如何评估降压药物配伍组合是否适用于临床，通常需要综合考虑以下方面的因素:药物联合的降压疗效、药物联合的靶器官保护作用，药物的不良反应及患者依从性。 现有各项大型临床研究结果显示，血压达标至少需要联用2种以上药物，而影响中国患者降压依从性的最主要因素包括患者年龄和应用药物的种类。65岁以上患者较50岁以下患者依从性下降48,，而应用3种及3种以上药物患者的依从性较应用1种药物的患者下降45,。一项来自南卡罗来纳州医疗记录的回顾性队列分析研究(1997年至2002年)结果显示，在患者依从性(通过服药持续性比率计算)固定复方制剂组患者明显优于单药加量或自由联合治疗组(分别为63.4,和49.0,，P<0.05)。发在2010年《中华高血压杂志》的荟萃分析结果也显示，单片联合制剂治疗依从性明显优于自由组合药物。 降压药物的作用机制与循证医学证据来分析不同组合的优势 肾素,血管紧张素系统(RAS)对于血压和水电解质平衡的调节起重要作用，它通过一系列酶促反应将血管紧张素Ang?转化为Ang?，Ang?与细胞表面的血管紧张素受体结合而发挥生物学作用。Ang?受体有AT1、AT2、AT3、AT4四种亚型。其中AT1受体能调控Ang?所有重要的心血管活动，包括升压效应、促平滑肌细胞收缩、醛固酮释放、体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和增殖。 血管紧张素受体拮抗剂(ARB)通过对AT1受体的拮抗阻断Ang?的作用从而使血压下降。钙拮抗剂(CCB)通过阻滞钙离子通道，抑制血管平滑肌钙离子内流，从而松弛血管平滑肌，降低心肌收缩能力，使血压下降。HTCZ是噻嗪类利尿剂的代表药物，多年来一直被视为降压治疗的基础用药，该药通过多种机制发挥降压作用，早期应用:通过排钠利尿减少细 胞外液和血容量，导致心排出量降低;长期应用:通过扩张小动脉血管降低血压。因此，从作用机制上讲，ARB与HCTZ降压作用互补，特别是HCTZ可增加ARB的降压幅度和速度。 从循证医学证据看，ALLHAT(抗高血压和降脂预防心肌梗死试验)是由美国国立卫生研究院(NIH)组织、在北美623个中心(主要在社区医疗机构)实施、它是迄今规模最大的对比不同类型抗高血压药物对预后终点影响的随机、双盲、多中心临床试验。该研究共入选了42,418例轻中度老年(平均年龄67岁)并至少有一个其他心血管危险因素的高血压患者，主要终点为致死性冠心病和非致死性心肌梗死。ALLHAT的研究结果表明，小剂量噻嗪类利尿剂较氨氯地平显著降低心衰风险达38,，较赖诺普利显著降低心衰风险达19,，较赖诺普利显著降低复合心血管事件率达10,。 此外，上世纪90年代初期的3项大规模老年降压研究结果的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险。医学研究委员会(Medical Research Council，MRC)研究对4396例年龄在65,74岁之间的高血压患者，以阿替洛尔为基础的治疗及利尿剂治疗方案与安慰剂进行比较。结果表明，与安慰剂相比，利尿剂显著降低冠脉事件风险达44,。收缩期高血压老年患者研究(SHEP)入选了4736例年龄在60岁以上的老年高血压患者，他们的收缩压在160,219 mm Hg之间，舒张压低于90 mm Hg。随机给予利尿剂，β受体阻滞剂或安慰剂治疗，随访4.5年后，冠脉事件风险降低32,。STOP,Hypertension试验随机双盲对照试验。对1627例老年高血压患者随机给予倍他乐克、利尿剂及安慰剂，随访2年，结果表明卒中发病率和死亡率下降47,，脑卒中、心肌梗死或其它原因心血管疾病的死亡率下降40,，总死亡率下降43,。 HYVET试验是一项评估80岁以上高龄高血压患者降压治疗的大规模临床研究。该研究共纳入3845例高龄高血压患者，平均年龄84?3岁，平均血压基线为(173?9)/(91?8) mm Hg，其中收缩压选入的为160,7199 mm Hg。其中治疗组患者每日口服吲达帕胺缓释片1.5 mg必要时加培哚普利2,4 mg，使目标血压值达到150/80 mm Hg，观察主要终点事件及卒中的发生。该试验入选患者平均随访超过2年，结果表明，积极降压组较安慰剂组脑卒中风险降低了30,。 如何临床常见的两种降压组合——RASI，利尿剂与RASI，CCB 1. 从降压达标率看，一项加拿大头对头对比临床研究显示，ARBs，HCTZ、ACEIs，HCTZ 、ARBs，CCBs、ACEIs，CCBs四种组合相比，ARBs+HCTZ达标率最高，可高达35,。在另一项开放标签、平行、前瞻性、随机研究中，31名接受坎地沙坦8 mg治疗至少8周血压未达标患者，随机分成氯沙坦,HCTZ50/12.5 mg和坎地沙坦,氨氯地平8/5 mg两组，降压达标目标值为65岁以下SBP/DBP?130/85 mm Hg，65岁以上SBP/DBP?140/90 mm Hg。此项研究结果显示，氯沙坦,HCTZ 50/12.5 mg组较坎地沙坦,氨氯地平8/5 mg组血压达标率更高。同样，一项入组190名二期高血压患者的研究，在安慰剂洗脱3,4周后, 患者随机接受奥米沙坦，HCTZ或贝那普利，氨氯地平治疗12周。结果显示，奥米沙坦，HCTZ组在DBP和SBP下降均优于贝那普利，氨氯地平组。 2. 从靶器官保护与终点事件看，2008年美国心脏病学会(ACC)年会上公布了由美国和欧洲约672个中心参加，纳入12,940例患者的大规模、前瞻性、随机、双盲、对照研究ACCOMPLISH试验，所有受试者经过2周初筛期被随机分入两个联合治疗组:贝那普利20 mg，氨氯地平5 mg治疗组和贝那普利20 mg，氢氯噻嗪12.5 mg治疗组，最初的3个月内将剂量增至10 mg/40 mg或40 mg/25 mg。主要终点为初发心血管事件(非致死性、有临床证据的急性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定心绞痛住院，心脏复苏及冠状动脉血管成形术)和死亡。计划随访5年。研究结果显示，贝那普利，氨氯地平组与贝那普利，氢氯噻嗪组比较收缩压多降低0.7 mm Hg(P,0.05)，血压达标率(目标,140/90 mm Hg)分别为81.7,和78.5,。贝那普利，氨氯地平组心血管一级终点与贝那普利，氢氯噻嗪相比下降20,(P,0.0002)，贝那普利，氨氯地平组在二级复合终点也具有非常显著的优势。 ACCOMPLISH研究的结果引发了我们的思考，该研究是否说明ACEI，CCB优于ACEI，利尿剂,我们从以下几方面来看。首先，ACCOMPLISH研究纳入CCB强适应证人群，排除CCB不适应、但同时是利尿剂强适应证的心力衰竭患者。其次，2003年发表在JAMA杂志上的荟萃分析结果显示，小剂量利尿剂降低冠心病和充血性心力衰竭风险优于CCB。因此，ACCOMPLISH研究结果并不具有普遍意义，且该研究是ACEI与利尿剂或CCB联合治疗的疗效比较，不能代表ARB与利尿剂或CCB的疗效对比结果。 一项随机双盲对照试验GUARD-mini ACCOMPLISH研究中，332例高血压伴2型糖尿病蛋白尿患者应用贝那普利，氨氯地平或贝那普利，氢氯噻嗪治疗，随访1年观察主要终点尿蛋白,肌酐比的变化。结果显示，两组血压值均较基线水平有明显下降，其中贝那普利，氢氯噻嗪组DBP下降较贝那普利，氨氯地平组更为明显。贝那普利，氢氯噻嗪组在尿蛋白,肌酐比下降幅度和尿蛋白,肌酐比正常化比例均优于贝那普利，氨氯地平组。该项研究结果证实，在高血压伴2型糖尿病蛋白尿患者A，D组合较优。 一项来自加拿大的试验研究纳入53个基层医疗中心170,000例高血压患者治疗信息(,18岁，连续治疗9个月)，研究对比了厄贝沙坦,氢氯噻嗪组与缬沙坦/氨氯地平组的疗效，结果显示两组降压幅度相当，厄贝沙坦,氢氯噻嗪组血压达标率优于缬沙坦,氨氯地平组。同样，该组强效降压带来了更低的心血管事件发生率。加拿大安博维诺真实世界研究告诉我们，厄贝沙坦/氢氯噻嗪的组合不仅提高患者血压达标率，而且减少了心血管事件发生率，包括卒中发生率。患者依从性方面，厄贝沙坦/氢氯噻嗪组也远优于ACEI，CCB组(96, vs 82,)。 3. 从不良事件的发生率来看，2008年Arch of Gerontol And Geriatr?杂志上发表的一项研究对比厄贝沙坦,氢氯噻嗪与缬沙坦,氨氯地平不良事件发生率，其中外周水肿等不良反应厄贝沙坦/氢氯噻嗪远低于缬沙坦,氨氯地平组(0 vs 14.8,)。临床关注的噻嗪类利尿剂对血钾的影响与剂量极度相关。临床常用的ARB+HCTZ中使用噻嗪类利尿剂的剂量仅为12.5 mg，低血钾发生率仅为5,。 2000年，在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇题为Hypertension and Antihypertensive Therapy as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus的文章，观察12,550例45,64岁无 糖尿病的患者使用不同降压药物(包括对比未用药、ACEI、CCB、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂)治疗6年。结果提示，校正各种因素后，利尿剂并不会导致患者新发糖尿病的风险增加，因此小剂量利尿剂长期使用是安全的。 降压药物的不良反应是影响降压疗效和治疗依从性的另一个重要因素，而ARB与HCTZ的不良反应恰恰可以相互抵消，ARB+HCTZ组合从机制上减少了不良反应的发生。例如，ARB类药物最常见不良反应之一是升高血钾，而HCTZ可降低血钾，因此ARB/HCTZ复方制剂一般对血钾无显著影响。利尿剂通过减少血容量发挥降压作用,但同时可能会兴奋交感神经并进一步激活肾素,血管紧张素系统，对心血管系统产生不良影响,但ARB可有效阻滞AT1受体，抑制血管紧张素活性。利尿剂可能干扰糖脂代谢,但ARB类药物可改善糖脂代谢。 我国指南目前推荐的一线降压药为5类。根据其强适应证而选用或联用。钙拮抗剂(CCB，简称C):稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化;转换酶抑制剂(ACEI):心绞痛、心肌梗死后、左心室肥厚、左心室功能不全、颈动脉粥样硬化、非糖尿病肾病、糖尿病肾病、蛋白尿,微量白蛋白尿、代谢综合征;血管紧张素受体拮抗剂(ARB):糖尿病肾病、蛋白尿,微量白蛋白尿、冠心病、心力衰竭、左室肥厚、心房纤颤的预防、ACEI引起的咳嗽、代谢综合征;噻嗪类利尿剂(简称D):心衰、高龄老年性高血压、单纯收缩期高血压;β受体阻滞剂:心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常、稳定性充血性心力衰竭。由于ACEI与ARB的药理作用与临床疗效相近，临床上合称为A，不同之处是后者的咳嗽发生率较低，与安慰剂相当。包括中国、美国、欧洲，台湾及日本等国和地区均优先推荐以下联用药物方案:A+D或A+C。药物联用的目的与原则:有机制上协同降压疗效，协同靶器官保护作用，相互抵消各自的不良反应，提高依从性。《2009年ESH高血压指南》、《2010年ASH联合治疗专家共识》、《2010版中国高血压防治指南》均提出，RASI联合利尿剂和RASI联合CCB是联合降压治疗的优化组合。 总 结 我国高血压患者达标率低，为提高血压达标率及阻断多重病理生理机制需联用药物，A+D与A+C均受各权威指南推荐，均为理想组合。然各自强适应证不同，A+C的优选人群为:合并动脉粥样硬化、心绞痛、外周动脉病;A+D优选人群为:老年收缩期高血压、肥胖(代谢综合征)高血压、糖尿病高血压、容量负荷增加或伴心功能不全、高盐饮食,盐敏感性高血压、难治性高血压。选用时应根据患者具体情况而有所区别。