血管紧张素转移酶抑制剂对心肌再灌注损伤的作用

血管紧张素转移酶抑制剂对心肌再灌注损伤的作用 血管紧张素转移酶抑制剂对心肌再灌注损 伤的作用 生垦堕生蟹外科临床杂志2000年5月第7卷第2期 血管紧张素转换酶抑制剂对心肌 再灌注损伤的作用 ? 综述? 良K.己 型综述朱洪生审校 (1福建医科大学附属协和医院心外科,梧州350001;2.上癣第二医科大学附属仁济医院心外科) 摘要:心肌再灌注损伤可表现为再灌注性心律失常,心肌顿抑和心肌坏死.研究表明心脏局部的肾紊血管紧张 紊系统和冠状动脉内皮细跑功能失常在心肌再灌注损伤中起重要作用.血管紧张紊转换酶抑制剂能抑制转换酵活 性,减少血管紧张紊I的形成,并能作用于激酞酶I,抑制缓激肽的降解,后者可促进前列环紊和一氧化氨(No)的产 生.近年来血管紧张紊转换酶抑制剂被用于防护心肌再灌注损伤,在防护再灌注性心律失常,心肌顿抑和心肌坏死等 方面显示了较好的治疗效果. 关键调:血管紧张紊转换酶抑制剂心肌再灌注损伤 中田分类号}R654-2文献标识码}A文章编 号:1007—4848(2000)02-0117—03 EffectofAnglotettslnConvertingEnzymeIuhibltorsoRMyocardt丑 lReperfuslonInjuryHUANGZhong—yao,ZHU Hong-sheng?DepartmentofCardiovascularSurgery,UnionHospital,FufianMedicalUni’v~siLv,.Fuaho~.350001, P,兄China Abstract}Myocardialreperfusioninjurymayleadtotheoutcomesincludingreper[usionarrhythmias, myocardialstunningandcelldeath-Studieshavesuggestedasignificantroleofboththecardiacrenin—angiotensin system(RAS)andthefunctionofendothelialcellsofcoronaryvesselsinmyocardialreperfusioninjury.Angiotensin convertingenzymeinhibitors(ACEI)notonlyinhibitconvertingenzymeactivityleadingtothereducedformationof anglotensinI,butalsopreventthedegradationofbradykininthroughthepathwayofkinlnase1whichpromotethe product/onofprostacyclinandnitricoxide-Inrecentyears,angiotensinconvertingenzymeinhibitorshavebeenused topreventmyocardialreperfusioninjury.andshowedbeneficialresultsinattenuatingthereperfusionarrhyth~nias. myocardialstunningandcelldeath. Keywords{AngiotensinconvertingenzylTleinhibitorMyocardiumReped usioninjury 心肌再灌注损伤可表现为再灌注性心律失常,心 肌顿抑和细胞坏死.研究表明心脏局部的肾素,血管 紧张素系统和冠状动脉内皮细胞功能失常在心肌再 灌注损伤中起重要作用.血管紧张紊转换酶抑制剂 (angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)抑 制转换酶活性,减少血管紧张素I(ANGI)的形成, 井能作用于激肽酶I,减低缓激肽的降解,后者可促 进前列环紊(PGI:)和一氧化氮(NO)的产生.近年来 ACEI被用于防护心肌再灌注损伤,在防护再灌注性 心律失常,心肌顿抑和心肌坏死等方面显示了较好的 治疗效果. 1ACEI与再灌注性心律失常 离体工作鼠心阻断或开放左冠状动脉造成心肌 局部缺血再灌注,分成雷米普利(ramipril)治疗组 =10)和对照组(=10),再灌注后心室颤动发生率 对照组l0例,而治疗组仅2例,同时雷米普利亦显着 缩短再灌注后心室颤动的持续时问].ACEI对在体 心肌再灌注后心律的影响来自于麻醉猪的体内实验. 以带气囊导管阻断猪心左冠状动脉前降支血流,在缺 血和再灌注前应用不同的ACEI,随后数周继续给予 ACEI治疗,结果显示培栗普利(perindopril)明显提 高动物的存活率,与抑制严重的再灌注性室性心律失 常的发生有关.以左芬普利(zofenopril)和卡托普利 (captopril)治疗的心肌对电诱导室性心律失常表现 出明显的稳定性0].在临床心肌梗死溶栓治疗的患 者中,溶栓前应用卡托普利能够预防溶栓后早期室性 心律失常的发生[.]. 2ACEI与心肌顿抑 离体兔心Langendorff模型,缺血前在心脏灌流 液中加入喹那普利(quinapril{1×10mo1)或卡托 L八 普利(1×10too1),均能增加再灌注后左心室收缩 压,保护左心室舒张功能.实验兔分别皮下注射上述 两种ACEI,0.3mg/kg,每天1次,共5,6天后取心 脏制作离体心模型,两种ACEI治疗组再灌注后心肌 舒缩功能得到明显的改善].Przyklenk等的体内 实验采用超声测微法测定狗心脏左冠状动脉前降支 阻断缺血再灌注后局部心肌的节段性心肌功能的变 化,研究ACEI对顿抑心肌功能的影响前降支阻断 15分钟再灌注3小时,于再灌注时静脉注射左芬普 利(5mg/kg)或依那普利(enalapril,1.5mg/kg),结果 对照组节段性心肌收缩功能其恢复到缺血前 的一5士12,而左芬普利和依那普利治疗组分别 恢复到缺血前的54士6和83士5.Gurevitch 等”研究了卡托普利对全心缺血再灌注心肌功能的 影响.实验分4组:对照组;治疗组1:卡托普利加入 心畦停搏液中;治疗组2:卡托普利加入再灌注液中; 治疗组3:卡托普利加入心脏停搏液和再灌注液中. 全心缺血60分钟再灌注3O分钟,结果再灌注后心肌 功能的恢复率所有治疗组均明显高于对照组,其中又 以治疗组3的保护作用最强. 3ACEI与心肌坏死 心肌坏死是心肌再灌注损伤最严重的结果早期 研究ACEI对再灌注性心肌坏死的作用结果不一致. ParrattC~3报道卡托普利,依那普利在大鼠,猫,猪的模 型上能够减轻再灌注性心肌损伤,而在狗的模型上未 观察到ACEI的保护作用.deLorgeril等实验证明 了心肌侧支血流是影响ACEI作用的重要因素.狗左 冠状动脉前降支阻断2小时再灌注6小时,卡托普利 糟疗组和对照组两组动物心肌梗死面积无显着差别, 但按照心肌侧支血流的多少来分析卡托普利的作用, 在心肌侧支血流低的狗中,卡托普利倾向于减少心肌 梗死面积,而在侧支血流高的狗中,治疗组的心肌梗 死面积大于对照组最近一组实验严格控制条件排除 心肌侧支血流的影响,来研究ACEI对再灌注后心肌 坏死的作用.兔左冠状动脉边缘支或大鼠左冠状动脉 前降支阻断缺血30分钟再灌注2小时,再灌注前应 用雷米普利明显减少了再灌注后心肌梗死面积. 4ACEI防护心肌再灌注损伤的机制 4,1减少ANGI的产生心肌组织存在局部肾索 血管紧张索系统(RAS),当心肌缺血时RAS被激活 而增加ANG?的产生ANGI可通过多种途径损伤 心肌.ANGII是一种很强的血管收缩物质,可收缩血 ChinJCtlnThoraeCardJovas~Surg,May2000,Vo1.7,No.2 管,加重心肌缺血;刺激心脏交感神经系统,导致去甲 肾上腺索释放增加,后者是心律失常的诱因;激活细 胞膜受体促进ca内流,引起细胞钙超载;激活细胞 膜磷脂酶C或A,引起膜磷脂降解,通过花生四烯酸 途径增加自由基的产生_lANGI,ANGII可促进 再灌注性心律失常的发生,而应用依那普利,赖诺普 利,雷米普利或ANGI受体拮抗剂L一158,338,化台 物89或肾素抑制剂可减少再灌注性心律失常的发生 或缩短其持续时间,增加冠状动脉流量,改善心肌代 谢,保护顿抑的心肌功能 4.2影响交感神经递质的释放心肌缺血期间或缺 血后增加的儿茶酚胺能诱发心律失常,降低心肌氧供 需比,提高周围血管阻力增加心畦后负荷.应用雷米 普利,卡托普利,左芬普利和喹那普利均能减少心肌 去甲肾上腺素的释放,提高组织三磷酸腺苷(ATP), 磷酸肌酸(cP)等高能磷酸物质的含量,保护心肌线 粒体功能,维持钙稳态,减少再灌注性心律失常的发 生,改善心肌舒,缩功能l5】.ACEI可通过以下两种途 径影响交感神经递质的释放:(1)ANGI受体途径: 心脏肾上腺素能神经存在着ANGI受体,ACEI抑 制ANG?的产生,减少去甲肾上腺素的释放.(2)缓 激肽B受体途径:ACEI抑制缓激肽的降解,缓激肽 和它的活性代谢产物Des—Arg9_13radykinin以浓度依 赖的形式减少缺血再灌注心肌去甲肾上腺素的释放, 该作用可被缓激肽B受体拮抗剂Lys(Leu)Des— Arg9_Bradykinin消除,而不被B2受体拮抗剂 HOE140消除 4.3抑制缓激肽降解增加PGI.和N0的产生 ACEI可抑制激肽酶II,减少缓激肽的降解而增加内 源性缓激肽水平,后者通过缓激肽B.受体刺激PGI 和NO的产生缓激肽,PGIz和N0是重要的内源性 心肌保护物质,具有舒张冠状动脉和抑制白细胞,血 小板粘附聚集作用”.雷米普利和缓激肽具有抗再 灌注性心律失常,增加心肌糖原及高能磷酸物质含 量,减少乳酸,肌酸磷酸激酶(CPK),乳酸脱氢酶 (LDH)的释放和保护心肌功能的作用,上述作用可 被B受体拮抗剂HOE140或NO合酶抑制剂L一硝 基精氨酸(L—NNA)消除]雷米普利减少再灌注后 室性早搏数量和室性心动过速的持续时间,缩小心肌 梗死面积的作用可设环氧化酶抑制剂消炎痛或NO 台酶抑制剂L一硝基精氨酸甲酯(L—NAME)消除. 卡托普利和赖诺普利增加缺血预调对再灌注心肌的 保护作用也通过缓激肽途径. 4.4增加冠状动脉血流量含巯基(SH)的ACEI 中国胸心血管外科临睐杂志g000年5月第7卷第2期 (如卡托普利,左芬普利)和不含SH的ACEI(如依那 普利)均能增加冠状动脉血流量,前者较为迅速.左芬 普利因具有较高的亲脂性,其作用比卡托普利更 强.ACEI增加冠状动脉血流量的作用与其抑制缓 激肽的降僻,增加PGI和NO的产生有关Brunner 等0报道雷米普利和卡托普利能抑制内源性内皮 素一1的分泌,降低冠状动脉阻力,保护冠状动脉血管 功能,表明ACEI也可通过减少血管收缩物质的释放 而增加冠状动脉血流量. 4,5抗氧化作用含SH的ACEI如卡托普利,左 芬普利能够直接清除氧自由基,该作用是SH依赖 的”].Yanagishita等报道卡托普利可保护缺血心 肌肌浆网Ca一ATP酶,二硝基苯酚(DNP)刺激的 ATP酶活性和线粒体呼吸功能,提高肌浆网,线粒体 膜结合的SH含量,表明含SH的卡托普利通过阻止 酶的氧化起到保护作用.不含SH的ACEI亦有抗脂 质过氧化作用,可能是通过问接的途径.Cargnoni 等1报道喹那普利减少再灌注心肌氧化型各胱甘肽, 增加蛋白SH的含量,可能与其减少ANGI,儿茶酚 胺的释放而抑制ca内流,维持钙稳态有关. 综上所述,ACEI能通过多种机制减少再灌注性 心律失常的发生,保护顿抑心肌的功能,减轻心肌细胞 坏死,表明ACEI具有抗心肌再灌注损伤的作用.目前 ACEI防护心肌再灌注损伤的研究大多数为动物实 验,今后有待于在临床上进一步研究,以便将ACEI广 泛地应用于临床心肌保护提供更充分的依据. 参考文献 1LinzW.WiemerG,ScholkensBAACE—irdaibitioninducesno- formationinculturedbovineeadothelia1eelandprotects isolated[schemicroehearts.JMolCelICardiol,1992,24(3): 909—919 2vanWi~gaardenJ,TubeTJM,WeersinkEGL,et口,.Effectsof earlyangiotensin-convertingenzymeinhibitioninapegmodelof myocardialisehamiaandreperfusion.JCardiovascpharmacolr 416 1992,19(2){408— 3oRA,TubeTJM,BeIKJ,elatBeneficialeffectsof hradykidin.nporcineischemie[1ayOc~.rdlum.BasicResCardiolr l99I,86(I):i97一儿6 4DiPasqtmleP,PaternaS,CandizzaroS,tta1Doeseaptopril treatmentbeforethromholysisia~cutemyocardh1infarction ?tt?atereperfusiondamage?shorttermandlongtermeff~ts IntJCardiol,1994t43(1);43—60 5CargnoneA.BarasoA.ScottiC.r4,Effectofangiotensin coavertingenzymeinhibitionwithquiaaprilat?theisehemicand reperfusedmyocardinm】MolCellC~rdiol,1994,26(1):69—86. 6PrzykleakK.KloaerRA.Angiotensinconvertingenzyme inhihitorsimprovecontractilefunctionofstunnedmyo~dinmby d~ferentm~haalsmsofaction,AmHeartJ,1991,121(5)- 1319—1330. 7GurevitchJ,PevniD,Frolk~I,etalCaptoprilincardioplcgia andreperfusion:protectiveeffectsontheischemicheartAnn ThoracSurg,1997r63(2);627633. 8ParrattJR.Card;0procectLonbyangiotensinconvertingenzyme Lnh_bLt0一theexperimentsIevidenceCardiovascRes,1994. 26(1):163—189. 9deLorgefilM,OvizeMtDelayeJ,et口,.Importaaeeoftheflow perfusiondef~itintheresponsetocaptoprdinexperimental myocardi~1infarctionJCardiovsscPharmaeolr1992,19(2):324 329. 10LiuYH.YangXPrSkarovVG..,.Paracrinesystemsinthe cardlO口rotectveeffectofattgiotensin—convertingengyt~e itthibitorsonmyocardMischemia./reperftmioninjuryinrats. 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