幽门螺杆菌与非甾体抗炎药在胃黏膜损伤中的相互作用机制

幽门螺杆菌与非甾体抗炎药在胃黏膜损伤中的相互作用机制 幽门螺杆菌与非甾体抗炎药在胃黏膜损伤 中的相互作用机制 214中华消化杂志2007年3月第27卷第3塑hi』g!!!!!!:!!: 幽门螺杆菌与非甾体抗炎药在胃黏膜损伤中的 相互作用机制 方洁戴宁 幽门螺杆菌(Hp)感染和非甾体类抗炎药(NSAID)已成 为消化性溃疡发生的2个最重要的致病因素.一般认为 NSAID和Hp通过不同途径损伤胃黏膜.研究显示NSAID 通过3种不同途径造成胃溃疡:抑制胃黏膜前列腺素合成, 局部损伤和中性粒细胞介导的血管损害.而Hp感染通过 造成局部炎症反应和促进释放细胞因子造成胃黏膜损害. 然而,对于Hp感染与NSAID胃肠黏膜损伤之间的关系,目 前争议颇多.一些学者认为,Hp和NSAID有相加甚至协同 作用,可导致黏膜损伤进一步加重;另一些学者则认为两种因 素的致损伤机制明显不同,因而在致病过程的某一水平上.两 者间可能存在相互拮抗作用,有可能导致一种致病因子可以 从另一种致病因子的损害作用中获得某种保护.但总的来 说,由于两者造成胃黏膜损伤的机制多有重叠之处,因而两者 可以通过多种机制相互作用,其中既有相互协同,也有相互拮 抗.本文对近年来有关两者相互作用的研究做一综述. 一 ,胃黏膜前列腺素合成 胃黏膜的前列腺素是一种重要的黏膜保护因子,通过调 节黏膜血供,黏液和碳酸氢根分泌,上皮增生和黏膜免疫细 胞功能来保持胃黏膜屏障的完整性_1].Hp能上调环氧合 酶(COX)的达从而增加胃黏膜前列腺素的含量,而 NSAID能抑制前列腺素的合成,从而使黏膜修复能力大大 下降.而血小板内的前列腺素合成下降使血小板功能下降, 不仅减弱了黏膜对Hp产生毒素的抵抗能力,还造成黏膜下 血管凝血功能下降,出血增多 虽然抑制前列腺素合成是NSAID诱导的胃黏膜损伤的 重要机制,而Hp能诱导前列腺素合成,但Hp感染对于 NSAID胃病是否是一种保护机制并不明确.在蒙古沙鼠的 Hp胃炎模型中,Hp上调了COX2的表达,并增加了前列 腺素的合成].吲哚美辛能将正常和感染动物胃的前列腺 素抑制到相同水平,结果Hp感染动物的胃炎较正常组严 重.在另一研究中,感染Hp的动物使用吲哚美辛造成的胃 炎比正常动物更严重.用COX一2选择性的NSAID预处理 加重Hp感染动物用吲哚美辛诱导的胃炎.据此推测,前列 腺素合成增加是针对Hp感染的一种保护机制.NSAID扰 乱了这种平衡从而导致胃黏膜损伤. 关于Hp是否影响NSAID诱导溃疡愈合动物实验没有 得到一致的结果.在乙酸诱导的蒙古沙鼠胃溃疡模型中, Hp感染显着延长了溃疡愈合时间,并增加了复发率【4一.但 在鼠的胃溃疡模型中,Hp感染却减轻了因阿司匹林造成的 作者单位:310016杭州,浙江大学医学院邵逸夫医院消化科 通信作者:戴宁,Email:ndaicn@yahoo.com.ell ? 综述? 溃疡愈合延迟L5. 人体实验研究了NSAID和Hp对胃前列腺素合成的影 响.在胃中,Hp感染促进前列腺素合成,而这种促进作用 究竟是COX一1还是COX一2介导的尚有争论,73.无论Hp 存在与否,NsAID都可将胃前列腺素水平抑制到很低,这和 先前的动物实验结果类似.这些发现表明,Hp诱导的前列 腺素合成增加并不足以对抗NSAID抑制前列腺素合成所造 成的胃损伤. 二,中性粒细胞介导的损伤 有研究发现,对于感染了Hp的动物,预先使用抗Hp 治疗清除Hp.再使用吲哚美辛.其胃黏膜的损伤大大轻于不 清除Hp的对照组,但实验组动物胃前列腺素E2的含量却 明显低于对照组,使用COX一2选择性的NSAID,其胃损伤比 使用吲哚美辛更轻,然而其胃黏膜前列腺素E2的含量却更 低于吲哚美辛组.在Hp感染存在的情况下,胃前列腺素 水平和NSAID造成的胃损伤严重程度并不一致,这提示Hp 和NSAID还可通过其他途径起相互协同作用. 很多研究都表明,中性粒细胞介导的内皮损伤是 NSAID诱导胃病的重要机制.在动物实验中,NSAID可以 诱导粘附分子的表达,并导致中性粒细胞粘附到内皮上.粘 附的中性粒细胞通过产生氧自由基和蛋白酶,阻塞毛细血管 等途径损伤内皮.研究表明在中性粒细胞缺乏鼠,黏膜损伤 明显减轻].研究表明,表达各种粘附分子,诱导中性粒细 胞激活也是Hp损伤黏膜的重要方式.与NSAID有共同的 作用机制,提示Hp感染可能加重NSAID导致的损伤.与 非感染个体相比,在Hp感染的蒙古沙鼠,阿司匹林造成更 明显的中性粒细胞浸润,更严重的脂质过氧化和更广泛的出 血坏死,而予抗中性粒细胞血清预处理可以逆转这种变化并 减轻黏膜损伤口.此后的研究又表明,中性粒细胞产生的 氧自由基和弹力蛋白酶在阿司匹林诱导的Hp感染蒙古沙 鼠的胃黏膜损伤过程中起了重要的作用E"].Taha等["对 长期使用NSAID治疗患者进行Hp感染,胃中性粒细胞和 NSAID诱导胃黏膜损伤之间关系的研究,在为期24周的前 瞻性研究中,他们发现Hp感染和胃中性粒细胞浸润密切相 关.研究发现,NSAID使用者中,有中性粒细胞浸润的患者 中47.4合并消化性溃疡,而没有中性粒细胞浸润的患者溃 疡发病率仅为7.7. 尽管Hp诱导的中性粒细胞浸润可以加重NSAID诱导 的胃黏膜损伤,但是两者的协同机制并不明确.临床上, NSAID诱导的胃病特征之一是黏膜只有较少的中性粒细胞 浸润,而动物研究也表明.在NSAID诱导的黏膜血管通透性 改变可能是中性粒细胞起作用的主要途径.因此两者可能 中华消化杂志2007年3月第27a量塑塑』g!竖!!!!:!!: 的协同作用是由NSAID引起黏膜血管通透性改变,并诱导 粘附分子表达,促进Hp激活的中性粒细胞游走造成黏膜损 伤.具体的机制还有待进一步的研究. 三,胃酸分泌 在动物实验中,NSAID诱导的胃黏膜损伤是pH依赖性 的,高胃酸能加重NSAID胃病.胃酸加重NSAID诱导胃病 的可能机制:将浅表损伤变成深层黏膜坏死,促进血小板凝 集和激活凝血过程",延缓溃疡愈合过程等. 胃酸分泌量受到Hp诱导的胃炎分布位置的影响.主 要位于胃窦的炎症导致高酸分泌,而以胃体为主的炎症则导 致胃黏膜萎缩和胃酸过低.部分研究者认为,胃炎的分布位 置会影响Hp感染患者对NSAID的易感性.以胃窦为主的 患者比较容易患NSAID诱导的溃疡,而以胃体为主的患者 对NSAID的耐受性则好得多.在Hp发现以前,有一项研 究报道长期使用NSAID的风湿性关节炎患者比正常人有更 高的胃黏膜萎缩和低胃酸发病率. Hp感染患者的胃内pH值受到制酸剂治疗的影响.研 究发现Hp能加强奥美拉唑的抑酸作用.这种作用推测可 能与Hp的尿素酶分解尿素产生氨中和胃酸有关系.有大 宗双盲,多中心,随机对照临床研究发现,在使用制酸剂的 NSAID溃疡患者中,Hp感染对于溃疡愈合是一种有利因 素,能促进溃疡的愈合.相比之下,另一项研究发现,在 不使用抑酸剂的情况下,Hp阳性患者服用的NSAID比Hp 阴性者具有更高的溃疡发病率.这些研究结果表明,在没有 制酸剂的情况下,Hp能加重NSAID引起的胃黏膜损伤,但 相反,有制酸剂的情况下,Hp却减少了溃疡的发病率. 四,胃的适应机制 胃的适应机制包含在急性消化性溃疡的修复机制中,使 得胃黏膜屏障保护功能增强以对抗进一步的损伤.口服 NSAID可以导致急性胃黏膜损伤,但已有研究表明,在重复 应用后,约9O的人会出现不同程度的胃黏膜适应性,使黏 膜损伤逐渐减轻.可以产生适应性的NSAID包括阿司匹 林,依托度酸,萘普生,双氯芬酸等,且不同药物产生的胃适 应能力亦不相同,以萘普生较弱.尽管临床上对胃适应机制 的重要性还有争议,但是其损害被认为是溃疡患者刚开始使 用NSAID时容易出现并发症的重要原因.Konturek等的研 究发现,Hp感染能损害胃黏膜对阿司匹林的适应机制,表 现为持续的胃黏膜少量出血,而清除Hp后,胃适应机制恢 复.胃适应机制有多种过程参与,包括前列腺素,上皮生长 因子,热休克蛋白7O和转化生长因子等".最近的研究表 明,热休克蛋白7O在胃黏膜对阿司匹林的适应机制中起重 要作用,而Hp能减少热休克蛋白7O的表达,从而干扰这种 适应机制_1. 五,上皮细胞的凋亡和增殖 目前认为凋亡在溃疡形成过程中发挥重要作用.尽管 Hp感染_1和NSAID都能诱发胃十二指肠上皮的凋亡过 程,但是关于两者相互关系的研究得出的结论却很矛盾. Leung等_1.]发现在Hp感染个体上,NSAID抑制而不是诱 导胃黏膜上皮的凋亡.另一项类似的研究也发现,使用 NSAID的Hp阳性患者比不使用NSAID的Hp阳性患者, 胃黏膜的凋亡较少.尽管有人认为这可能说明Hp能减轻 2l5 NSAID导致的胃黏膜损伤,但是Leung发现,当接受抗Hp 治疗后,这些NSAID使用者的胃凋亡指数比Hp阳性的使 用者明显降低.另外最近的研究发现,在家兔的胃黏膜上皮 细胞中,Hp和阿司匹林能通过Fas途径协同加速凋亡过 程.Hp与胃癌的发生密切关系,Hp促上皮增殖作用是 重要因素.有研究发现,CagA阳性的Hp能诱导胃黏膜上 皮增殖,而NSAID却能抑制这种增殖_2.这种抑制作用的 机制不明,可能是NSAID抑制_r前列腺素的合成从而减少 上皮细胞黏液和碳酸氢钠的分泌,减缓了上皮更新速度.还 有研究认为,Hp能上调COX一2的表达从而增强对凋亡的抵 抗力,而NSAID则通过抑制COX一2促进凋亡. 总之,Hp和NSAID作为两种主要的独立胃黏膜损伤 因子,并不是孤立地起作用,通过多种机制,它们可以起协同 或拈抗作用. 参考文献 lMartinGR,WallaceJL.Gastrointestinalinflammation:acentral componentofmucosaldefenseandrepair.ExpBiolMed,2006, 23l:l30一l37. 2TakahashiS,FujitaT,YamamotoA.Nonsteroidalanti—inflam— matorydrug—inducedacutegastricinjuryinHelicobacterpylori gastritisinMongoliangerbils.EurJPharmacol,2000,406: 46l一468. 3FutagamiS,HiratsukaT,WadaK,eta1.InhibitionofHelico— bacterpylori—.inducedcyclo——oxygenase-2aggravatesNSAID—— causedgastricdamageinMongoliangerbils.AlimentPharmacol Ther,2002,l6:847855. 4KetoY,EbataM,TomitaK,eta1.InfluenceofHelicobacter pyloriinfectiononhealingandrelapseofaceticacidulcersin Mongoliangerbils.DigDisSci,2002,47:837—849. 5KonturekPC,BrzozowskiT,KwieeienS,eta1.EfleetofHelico— bacterpyloriondelayinulcerhealinginducedbyaspirininrats. 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(收稿F1期:2006—0620) (本文编辑:陆袜) 溃疡性结肠炎并肠道非霍奇金淋巴瘤一例 余明金马祖肚方道连杨红旗 患者男,29岁,2002年7月无明显诱因出现发热,为不 规则热型,体温最高4o.5?,大便1o余次/d,伴血块.肠镜 示:直肠至回盲部大小不等椭圆形溃疡灶,表面覆灰黄色分 泌物,回盲部可见4个大溃疡,大者约2cm,全结肠充血水肿 明显,血管纹不清.活检病理示炎性坏死组织,体检未发现 阳性体征,诊断为非特异性溃疡性全结肠炎(活动期,重型). 给予激素,铋剂,抑酸,柳氮磺胺吡啶等治疗,复查溃疡愈合, 临床症状好转,出院一直服用柳氮磺胺吡啶.随后约1年反 复1次,肠镜检查及多次反复取病理均证实为"溃疡性结肠 炎,但较第1次临床症状轻,按上述治疗好转.2005年2月 22日因反复右中腹部痛10d,加重4d伴发热人院.体检: 神志清楚,皮肤,巩膜无黄染,浅表淋巴结无肿大,腹部平坦, 未见肠形及蠕动波,无腹壁静脉曲张,肝脾肋下未及,右下腹 可及一8erR×6erR的肿块,触痛(+),质硬,活动差,移动性 浊音(一),肠鸣音亢进.B超示:右中腹部包块,8erR× 7erR.肠镜示:乙状结肠见3,4个片状充血,水肿,升结肠 近回盲部见半周肠壁大面积溃疡,黄白苔,周围隆起.病理 示:炎性坏死组织中散在少数异型细胞,考虑恶性肿瘤(组织 少难分型).3月14日行手术治疗,术中见右结肠距回盲瓣 3.0erR处有6erR×5erR肿块,质硬,升结肠与肠系膜根部之 间数枚肿大淋巴结;切除约lOerR回肠及距肿瘤lOCrR的升 结肠.术后病理:结肠黏膜弥漫性大B细胞型淋巴瘤,淋巴 结15枚均示慢性炎症.免疫标记示:CD45,部分CD2O, CK,CD3,CD68一,CD79d一.术后1个月开始采用CHOP (环磷酰胺,阿霉素,长春新碱泼尼松)常规化疗,4周期 作者单位:230041合肥,武警安徽省总队医院内科 ? 病例? 化疗结束后,右下腹肿块缩小3cm×4CITI无固定,无明显压 痛.复查CT示回盲部有一包块压迫肠管,诊断肠恶性淋巴 瘤原位复发或转移.1o月14日开始用利妥昔单克隆抗体 (美罗华)5OOnag+DICE方案(地塞米松,异环磷酰胺,顺铂, 依托泊苷)解救化疗,化疗过程中患者一般情况较好,体温正 常;半个月后体温复升,腹泻,大便带血,腹部有移动性浊音. B超示腹腔淋巴结肿大.抗炎,对症治疗无好转,仍高热不 退,呈恶液质.l1月14IJ全腹弥漫性疼痛,透视膈下有游离 气体,肠穿孔,l1月21日死于肝肾功能衰竭. 讨论非特异性溃疡性结肠炎可以确诊.恶性淋巴瘤 原发性结肠亚性淋巴瘤较少见,约占大肠恶性肿瘤的 0.1,2. 溃疡性结肠炎并肠恶性淋巴瘤较为少见,国内外只见个 案报道.炎症性肠病(IBD)患恶性淋巴瘤的危险是否增加, 目前尚无统一见解,我们认为IBD由于自身免疫异常以及长 时间用激素,恶变的概率可能增加,它的发生主要有三种观 点:?与长期使用免疫抑制剂有关;?与IBD作为自身免疫 性疾病的特性有关;?IBD时肠黏膜屏障受损,增加了暴露 于致癌因子的机会.但Loftus等以人口为基础的队列研究 表明:IBD患者患非霍奇金淋巴瘤的绝对危险度仍然相当小 (每人年0.01),且这种危险并未超过总人口中的危险度. 总之,对于病变广泛,病程较长的IBD患者,应定期内镜 随访,要多点活检,作病理和免疫组化检查.对高度怀疑恶 性淋巴瘤者,可以手术探查,以尽早明确诊断. (收稿月期:200604—04) (本文编辑;陆袜)