早期慢性肾脏病尿蛋白的病理机制

早期慢性肾脏病尿蛋白的病理机制 早期慢性肾脏病尿蛋白的病理机制 陈萍,万毅刚,„孙伟,王婧,张慧兰,严巧婧,窦晨辉, 目前，慢性肾脏病(,,,,,,; ,,,,,, ,,,,,,,，,,,)已成为危害公众健康的全球性公共卫生事件【,,。根据国际有关,,,的定义和国内有关,,,的分期，有关,,,患者的诊断都是依赖于精确的,,,测定和准确的尿蛋白定量分析，其中，尿蛋白成分分析对于早期,,,患者而言尤为重要。 一、慢性肾脏病尿蛋白的发病机制 尿蛋白(,,,,,,, ,,,,,,,)是指尿中排泄的各种蛋白质。病理性蛋白尿(,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,)按其来源分类为“肾前性蛋白尿(,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,)”、“肾小球源性蛋白尿(,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,)”、“肾小管源性蛋白尿(,,,,,,, ,,,,,,,,,,,)”、“肾后性蛋白尿(,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,)”等〔,】。早期,,,患者所出现的病理性尿蛋白主要是指“肾小球源性尿蛋白”和“肾小管源性尿蛋白”。 ,(,肾小球源性尿蛋白 ,(,(,足细胞损伤相关性尿蛋白 近年来，随着针对,,,蛋白尿发病机制研究的不断深入，发现足细胞裂隙膜(,,,,,,,,,,,,,，,,)分子结构及其功能是维持肾小球滤过屏障的重要因素。研究明，在多种人类先天性肾脏病或后天获得性肾脏病中，足细胞,,相关蛋白异常表达与蛋白尿有密切关系。其中，包?ǎ睿澹穑瑁颍椋睢?穑铮洌铮悖椋睢?茫模玻粒小?穑铮洌铮悖幔欤椋睢?橐唬幔悖簦椋睿椋睿础?椋睿簦澹纾颍椋睢?校悖幔洌瑁澹颍椋睢?穑铮洌铮穑欤幔睿椋睢?螅睿幔穑簦铮穑铮洌椋畹取常薄?国内的有关临床研究表明，人类尿液中出现上述蛋白的表达与足细胞损伤有一定的相关性。尿中足细胞相关蛋白的对于,,,患者肾小球损伤的诊断、治疗，以及预后判断具有非常重要的临床意义。李月红报划,,，在,,例局灶节段性肾小球硬化症(,,;,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,(,,,,)患者中，足细胞,,相关蛋，刍,,,,;,,,,,,阳性者,例，阳性率为,,(,,,，在这类,,,患者的肾活检标本中，肾小球内均可见,,,,;,,,,,,表达呈节段性缺失，这种变化与肾小球节段硬化部位一致;然而，在,,例微小病变(,,,,,,, ;,,,,, ,,,,,,,，,,,)患者中，尿中,,,,;,,,)【,,表达阴性，患者肾活检标本的肾小球？,,,,,;,,,,,,表达也完整。因此，作者推测，对于,,,患者，尿足细胞检测可作为,,,,与,,,相鉴别的一项辅助手段。余健报道〔,,，糖尿病大鼠肾脏损伤越严重，尿中足细胞数量就越多，肾小球硬化指数与尿中足细胞数量呈正相关，说明尿液中脱落的足细胞数量可以反映糖尿病肾损害的程度。 ,(,(,中分子尿蛋白 尿白蛋白 白蛋白(,,,,,,,，,,,)是血清中含量最多的中分子蛋白质。当肾小球滤过膜受损，通透性增高，,,,滤过就会增加，一旦超出肾小管重吸收的限量时，尿中,,,含量可明显升高【,,。 据报道【,,，尿微量白蛋白是反映早期,,,患者。肾小球损害的指标之一，尤其是对于继发于糖尿病和高血压的,,,患者，尿微量白蛋白与早期的肾小球功能减退有直接的相关性。在继发性,,,早期阶段，针对尿微量白蛋白的干预措施可以逆转受损的肾小球功能:在非糖尿病性,,,病人中，尿微量白蛋白与心血管危险因子和死亡率相关，所以，尿微量白蛋 白是预测;,,患者微血管病变的一个指标【,】,对于药物性肾损害的,,,患者， 如各类抗生素、抗癌药物、降压药等，尿微量白蛋白也是一个有临床价值的指标【,】。 据报道【,,】，在,,,侈,,表现为原发性肾小球肾炎的病人中，与其他病理类型的,,,患者相比，微小病变(,,,,,,, ;,,,,, ,,,,,,,，,,,)病人的尿,,,浓度很高，这与,,,肾小球足细胞融合有关;张萍观察了,,,例,,,患者(观察组)和,,例健康体检者(正常对照组)，结果发现，在,,例表现为慢性肾小球。肾炎患者、,,例表现为肾病综合征患者、,,例表现为糖尿病肾病患者中尿微量白蛋白明显升高，分别为,,,,士,,, ,,,,、,,,,士,,, ,,,,、,,,,，,,,,,,,，而正常对照组(,,，, ,,，,)没有变化【,,】。朱国文报道【,,】，在,,侈,,,,,患者中，,,例有早期肾损害(内生肌酐清除率为,,”,, ,,,,,,)而无临床症状的病人的尿微量白蛋白与,,,，,,健康对照者(,(,,士,(,, ,,,,)相比已有变化(,,(,,土,(,, ,,,,)，另外，,,例有早期肾损害而无临床症状的糖尿病肾病患者，其尿微量白蛋白已升至,,(,,，,(， , ,,,,。英国一项历时,,年的糖尿病前瞻性研究也有类似的结论。在,,,,,，,,,型糖尿病患者中，每年有,,尿蛋白正常的患者出现微量白蛋白尿，同时，每年有,(,,的微量白蛋白尿患者出现显性白蛋白尿(尿蛋白排泄量,,,, ,,,,,,)，在这些患者中，每年进展至终末期。肾病的患者占,(,,;有,(,,的患者在诊断为糖尿病时就发现微量白蛋白尿，而在病程达,,年的患者中，微量白蛋白尿发生率为,,,，与白蛋白尿隐性的患者相比，微量白蛋白尿组患者的死亡率增高了,(,,倍【,,】。 转铁蛋白 转铁蛋白(,,,,,,,,,,,，,,江)与,,,一样，都是带负电荷的中分子蛋白。绝大部分,,,不能通过肾小球滤过膜，当其电荷屏障发生损害时，,,,对膜电位的改变非常敏感，所以，,,,,,,,，,更易漏出。尿,,,也是一种能反映早期,,,患者肾小球损伤的标志性蛋白【,,】。 朱国文观察了,,例,,,患者，其中,,例有早期肾损害(内生肌酐清除率为,,””,,,,,,,,)而无临床症状病人的尿,,,与,,,，,,健康对照者(,(,,，,(,, ,,,,)相比已有变化 (,(,,土,(,, ,,,,)，另外，,,例有早期肾损害而无临床症状的糖尿病。肾病患者，其尿,,,已升至,(,，,(,, ,,,,,,,,;张萍发现，,,例慢性肾小球肾炎患者的尿,,,升高至,,(,士,,(,,,,,，,,例肾病综合征患者的尿,，讧升高至,,,(,，,,(, ,,,,，,,侈,,糖尿病肾病患者的尿,,心升高至,,(,,,,(, ,,,,，而正常对照组尿,,谭仅为,(,，,(, ,,,，,,,,;彭晖报道【,,】，在对于,,,例原发性肾小球。肾炎病人。肾小管,间质损伤的评分中，尿,,,是重要的相关因子，更是，,,肾病和膜性肾病患者的影响因子。 ,(,?肾小管源性尿蛋白 ,(,(, ，,,微球蛋白 ,,(微球蛋白(,,,,,;,,,,,,,,,,，,,,,,,)分子量较小，进入血液循环的,,一,,几乎全部能从。肾小球自由滤过，约,,(,,的,,(,,在近端肾小管被重吸收，经肾小管上皮细胞胞饮作用转入溶酶体中，分解成氨基酸，仅有,(,,的,,,一,,,,,尿排出体外，所以，正常人尿液中,,(,,含量很低?川。 当各种原因导致。肾小管功能损害时，,,”,,在。肾小管的重吸收和降解受阻，导致尿中,,,,,,含量升高，因此，尿,,(,,是反映早期,,,患者肾小管功能 受损的指标之一。据报道【,,】，临床上可以通过尿白蛋白和,,一,,的比值(尿,,,,,,,(,,)来判断尿蛋白是来自肾小球还是肾小管。正常人尿,,,,,,,一,,为,,,,,,(平均为,,,)，而。肾小球源性蛋白尿的比值为,,,,”,,,,,,,，肾小管源性蛋白尿的比值仅为,,,,，当然，这一比值不适用于鉴别混合性蛋白尿;尿,,(,,还可预见肾移植患者的排异反应，。肾移植患者在出现急性排斥反应前数日，即可出现尿,,一,,明显升高, ,。 朱国文发现,,例有早期肾损害(内生肌酐清除率为,,,,, ,,,,,,)而无临床症状的,,,患者尿,,(,,已升高至,(,,,,,(,, ,,,,，,,例有早期。肾损害而无临床症状的糖尿病肾病患者，其尿,,(,,也已升高至,(,,士,(,, ,,,,，而,,例健康对照者仅为,(, ，:,,,(,, ,,,,〔,,〕;解冰报道【,,】，在,,,例,,,患者(观察组)和,,侈,,健康者(正常对照组)中，,,例慢性肾小球肾炎患者,,,尿,,(,,升高至,(,,,,,(,, ,,,,,,，,,例肾病综合征患者升高至,(,,士,(,,,,,,,,，,,例狼疮性肾炎患者升高至,(,,土,(,, ,,,,,,，,,例紫癜性肾炎患者升高至,(,,士,(,,,,,,,,，,,例糖尿病肾病患者升高至,(,,士,(,, ,,,,,,，而正常对照组,,,尿,,一,,没有变化 (,(,,,:,(,, ,,,,,,)。黄欣秋观察了,,例表现为肾病综合征的儿童,,,患者，在治疗前其尿,,(,,已升高至,,,(,士, ,,(, ,,,,,，而正常对照组仅为,,,(,士,,(, ,,,,,〔, ,,。彭晖报赳,,,，观察了,,,例原发性肾小球肾炎病人的晨尿标本，结果表明，硬化性肾小球肾炎患者尿,,一,,浓度最高，尿,,一,,与肾小管,间质损伤的评分高度相关，对于微小病变的患者，尿,,(,,是最重要的影响因子。,,,等比较,，,,肾病、糖尿病肾病、终末期肾病患者的尿,,,(,,的排泄情况，结果表明，糖尿病肾病、终末期肾病患者尿,,,(,,的排泄量显著高于，,,肾病患者，作者认为，糖尿病肾病所出现的。肾小球超滤过和肾小管损伤可能是尿,,一,,排泄增多的原因【,,】。 ,(,(, ,,(微球蛋白 ,,,微球蛋白(,,,,,;,,,,,,,,,,，，,,一,,)主要在肝脏和淋巴细胞中产生，广泛分布于血液、尿液、唾液中。游离型,,(,,可自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管,,(,,的,,,,,被重吸收而分解【,,,。 尿旺,,,,是早期,,,患者肾小管损伤的临床指标之一。,,,;,,,,报道【,,】，当近曲小管重吸收率从,,(,,,下降至,,(,,,时，尿,【,(,,的排泄量就增加了,倍，因此，尿?,(,,能敏感地反应。肾小管的重吸收功能，特别对于早期,,,患者肾小管损害的诊断有确切的临床意义;解冰发现,,侈,〕慢性肾小球肾炎患者,,,尿?,(,,升高至,,(,,士,,(,, ,,,,,,，,,侈,,肾病综合征患者升高至,,(,,士,,(,, ,,,,,,，,,例狼疮性。肾炎患者升高至,,(,,士,,(,, ,,,,,,，,,例糖尿病肾病患者升高至,,(,士,,(, ,,,,,,，而正常人,,,尿，,,—,,仅为,,(,士,,(, ,,,,,,【,,,;朱国文发现,,例有早期肾损害(内生肌酐清除率为,,”,?,, ,,,,,,)而无临床症状的,,,患者，尿,((,,已明显升高(,,(,,,士,(,, ,,,,)，另外，,,侈,〕有早期。肾损害而无临床症状的糖尿 病肾病患者，其尿，,,(,,已升高至,,(,士,(, ,,,,【,,】;张萍报道…】，,,例慢性肾小球肾炎患者的尿，,,(,,升高至,,(,土,,(, ,,,,，,,,,肾病综合征患者的尿,,(,,升高至,,(,，,,(, ,,,,，,,例糖尿病肾病患者的尿,,(,,升高至,,(,士,,(, ,,,,，而正常对照组尿,,(,,仅为,(,，,(,,,,,。 ,(,(,视黄醇结合蛋白 视黄醇结合蛋白(,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,，,,,)是血液中视黄醇的转运蛋白。在血液中,,,以视黄醇和前白蛋白结合的复合物形式而存在，当复合物中的视黄醇与靶细胞结合后，,,,便与前白蛋白分离，迅速通过肾小球滤过膜，在近端肾小管上皮细胞被重吸收、并分解、代谢，仅有,(,,的,,,从终尿中排出体外。,,,是诊断早期,,,患者肾小管损害的可靠指标〔,,,,,】。 尿,,,升高是早期,,,患者肾小管损害的临床标志，常见于各种原发性和继发性,,,患者，以及药物或中毒引起的近曲小管功能损害。解冰观察,,,例,,,患者(观察组)和,,例健康者(正常对照组)的晨尿标本，,,例慢性肾小球肾炎患者尿,,,升高至,,,，,,,(,,,,,,,,，,,例肾病综合征患者升高至,,,(,士,,,(, ，(,,,,,,，,,例狼疮性肾炎患者升高至,,,(,，,,,(, ，,,,,,,,，,,例糖尿病肾病患者升高至,,,(,，,,,(, ,(,,,,,，而正常对照组,,,尿,,,仅为,,,(,士,,(, ,，,,,,,,,,〕。 ,(,(,,,糖蛋白 ,,糖蛋白(,,,,(,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,，,,,)属于中、大分子蛋白质。,,,是。肾小管内各种管型的主要成分，由。肾小管髓袢升支粗段及远曲小管上皮细胞合成和分泌，对维持远曲小管的离子主动转运功能和肾髓质的渗透压梯度起重要作用。正常人尿液中,,,的排泄量比较稳定，当肾小管功能受损时，尿,肿含量就发生明显变化〔,,,,,,。 ,(,(,尿酶 ,,,患者在发病过程中常伴有尿酶的增加，尿酶是肾脏受损和病变活动的临床指标，尤其在肾小管损伤时，尿酶可明显增高。迄今为止，已知尿中存在,,多种以上微量的尿酶，这些尿酶大多分布在近端肾小管上皮细胞，并与肾小管功能密切相关。 ,一乙酰一,(,(氨基葡萄糖苷酶(,—,;,,,,(,(,(,,,;,,,,,,,,,,,，,,,)是人体内重要的溶酶体水解酶，主要存在于近曲小管和泌尿道上皮的溶酶体中。在正常情况下，不能自由通过肾小球滤过膜，即使在肾小球滤过膜通透性增加时，因其分子量较大，一般也不会出现在尿液中。当,,,患者出现肾小管上皮细胞损害时，,,,随细胞破坏而脱落，进入。肾小管管腔，导致尿中,,,含量明显增加。因此，尿,,,是反映早期,,,患者肾小管上皮细胞损伤的可靠指标之一,,…。 据报道【,?，各种继发性,,,出现早期。肾小管损伤时，如各种重金属、某些药物、马兜铃酸等引起的肾小管毒性损害，另外，出血、休克、缺氧、严重烧伤等均可引起,,,活性增加;而一些以。肾小管损害为主的先天性,,,，～,,,,,,;,,,综合征、,,,,综合征、两侧肾发育不良等，尿,,,均在正常范围;在一些慢性肾小球。肾炎、肾病综合征患者中，尿,,,会明显增高，但是，随着病情的缓解，,,,也随着下降，因此，尿,,,可以作为临床动态观察,,,患者病情变化的一项可靠指标;某些继发性,,,，如糖尿病。肾病、高血压肾损害、多发性骨髓瘤引起的。肾损害，均可见到,,,增高。朱国文报道【,,】，,,例有早期肾损害(内生肌酐清除 率为,,,,, ,,,,,,)而无临床症状的,,,患者的尿,,,活性升高至,,(,,士,(,,,,,，而,,侈,,健康对照者尿,,,活性仅为,(,,土,(,, ,,,，另外，,,例有早期肾损害而无临床症状的糖尿病肾病和高血压肾病患者，其尿,,,活性已分别升高至,,(,,,:,(,, ,,,和,,(,,,,,(,, ,,,;解冰观察,,,例,,,患者(观察组)和,,例健康者(正常对照组)尿,,,排出率的变化情况，,,例慢性肾小球肾炎患者,,,尿,,,排出率升高至,,(,土,,(, ,,,,,，,,例。肾病综合征患者升高至,,(,,:,,(, ,,,,,，,,侈,,狼疮性肾炎患者升高至,,(,,,,,(, ,,,,,，而正常对照组,,,尿,,,排出率仅为,,(,，,(,,,,,,,,,】。,,观察了,,,名原发性高血压的老年患者(观察组)和,,侈,,健康老年人(正常对照组)的尿,,,酶活性，发现有原发性高血压病的老年患者尿,,,酶活性明显高于对照组，提示尿,,,酶与高血压有相关性，作者认为，尿,,,酶可以作为高血压继发肾损害早期诊断指标之一【,,,。 二、尿蛋白促进。隍性肾脏病进展的机制 近,,年来，大量临床及实验研究表明，蛋白尿不仅是肾小球损伤的结果，更是导致,,,患者肾损伤进展的独立因素【,,,。尿蛋白对。肾小球和肾小管,间质都有不同程度的损害，可促进肾小球硬化和肾小管,间质纤维化的进程，最终，导致,,,患者进入终末期肾病阶段。晚近的研究表明，尿蛋白引起。肾小球损害的机制包括尿蛋白对肾小球系膜组织的毒性作用和脂 蛋白引发的。肾小球损伤;尿蛋白引起肾小管,间质损伤的机制包括阻塞。肾小管，诱导炎症反 应，促进肾小管,间质纤维化，激活补体，诱发细胞凋亡等〔,,，,,】。 综上所述，早期,,,患者所出现的病理性尿蛋白包括足细胞损伤相关性尿蛋白、,,,,、 ,盯、,,,,,,、,,,,,、,,,、,,,，以及尿酶等。临床上所检测的中分子尿蛋白以,,，,为 代表，小分子尿蛋白以,，,—,,为代表，尿酶以,,,,为代表。研究表明，尿蛋白既是肾 小球、肾小管损伤的结果，又是促进肾组织进行性损害的危险因素。在,,,发生、进展过 程中，尿蛋白，尤其是中、小分子尿蛋白和尿酶，与早期肾损害的诊断、治疗、预后密切相 关。 参考文献 ,? ,(,,,,, ,,，,;,,,,, ,,，,,,,,,,,, , ,, ,,(,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,,,,;,,,,, ,, ;,,,,,; ,,,,,, ,,,,,,,:, ,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,:，,,,,,,,, ,,,,,, ,,,;,,,,(,,，,,) 〔,〕(,,,,,, ，,,，,,,,，,,,:,,,,,, , ,,( ,( ,,,,,, ,,(,,,,,,,,,,,:,,,,,,,,,; ,,,,;,,,,, ,,, ,,,;,,,,,,〔,】(,,, ，,, ,,,，,,,,，,,: ,,,(,,,( ,( ,,,,,, ,?,,,,,,,,, ,,(,,,,;,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,〔,】(, ,, ,,; ,,,,,,,， ,,,,，,,:,,,,—,,,,( ,( 李月红，黄海长，刘刚，等(检测肾病综合征患者尿中足细胞的临床意义〔,】(北京 大学学报(医学版)，,,,,，,,:,,,(,,,( ,( 余健，邹敏，聂国明，等(糖尿病肾病大鼠尿中足细胞检测的意义〔,〕(医学,临床 研究，,,,,，,,:,,,,—,,,,( ,( ,,,,,,, ,， ,,,,,,,,,,,, ,，,,,,,,,, ,，,, ,,(,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,; ,,,,,,: ,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,,，,,,, ,,,, ,,,,,，,,,,,, ;,,,,,,,,,, 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,,(熊顺军，王红玲，张渝候，等(,,一,,测定在,，,,糖尿病肾脏损害的作用田(中华肾脏病杂志，,,,,，,,:,,,(,,,( ,,(,?,,,;, ,，,,,, ,(,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,【,】(,,,,,, ，,,，,,,,，,,:,,,—,,,( ,,(,,,,,,,,,,，,,,,,,,, ，，，,,,,,, ,,，,, ,,(,,,,, ,,,,,, ,,,, ,;,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,〔,】(,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,，,,?海玻埃矗玻埃福?,,(解冰，江利萍(多项目联检判断肾小管功能探讨〔,】(放射免疫学杂志，,,,,，,,: „,,—,,( ,,(黄欣秋(血尿,,微球蛋白的变化在儿童肾小球疾病中的意义〔,】(广西医学，,,,,(,,:,,,,(,,,,( ,,(,,, ,,，,,, ,,(,,,, ,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,【,】(,,, ,;,, ,,, ,,,,,,,,,，,,,,，,,:,,,,,,( , ,(,,,,, ,(,,,,,,,,,; ,,,,, ,, ,,,,,,,, ,, ;,,,,,,, , ,,, ,,,,,,, ,, ,, ,,,,,,,;,, ,,,,,,〔,】(,,,, ,,,,,,,，, ,,,，,,:,,,—,,,( ,,(,,,,,,,, ,(,,,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,;,,,,叨(,,,,,, ，,,(,,,,,)，,,,,，,,:,,,一,,( ,,(,,,,,, ,,，,,,;,,,, ,,(,,, ,,,,;,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,(,,,),,,, ,,, ;,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,;,,,, ,,,, ,,, ;,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,(,】(,,,;,,,,,,,,，,,,,，,,:,,,,,,,,,( ,,(,,,, ,，,,,,,, ,，,,,,, ,，,, ,,(,,, 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