表阿霉素、奥沙利铂联合替吉奥胶囊（EOS）方案应用于局部

表阿霉素、奥沙利铂联合替吉奥胶囊（EOS）应用于局部 表阿霉素、奥沙利铂联合替吉奥胶囊(EOS)方案应 用于局部晚期胃癌术前新辅助化疗 II期临床研究 试验方案编号: 研究单位: 四川大学华西医院 主要研究者: 邱萌 副教授 研究申办者: 版本号:2.0 定稿日期:2014年2月28日 目录 1.方案摘要 2.方案背景 3.研究目的 4.试验 5.病例选择 5.1.入选 5.2.排除标准 5.3.剔除标准 6.试验治疗 6.1.试验用药 6.2.治疗方案 6.3.合并用药 6.4.剂量调整方案 7.试验流程 8.观察项目 8.1.临床疗效评估 8.2.安全性评估 9.中止试验 10.不良事件 10.1不良事件定义 10.2不良事件报告期 10.3 严重不良事件 10.4 严重不良事件的报告 11.伦理原则 12.试验总结 13.试验结果的发表 14.研究者签字 15.参考文献 16.附件 附件1:不良事件报告表 附件2:知情同意书 附件3:试验流程图 附件4:试验CRF表 试验方案摘要 表阿霉素、奥沙利铂联合替吉奥胶囊(EOS)方案应用于局部晚期胃癌术前研究目 新辅助化疗II期临床研究 研究目的 观察EOS方案治疗局部晚期胃癌术前新辅助化疗有效性和安全性 试验设计 单中心、无对照II期临床研究 受试人群 局部晚期胃癌患者 受试者数量 56例 方案:表阿霉素 50mg/m2 D1，静脉推注 奥沙利铂100mg/m2 D1，静脉滴注 替吉奥(商品名:维康达)，早晚餐后服用，服药14天，剂量选择 如下: 治疗方案 A:体表面积<1.25平方米的患者，每次用40mg，每天两次。 B:体表面积在1.25平方米和1.5平方米之间的患者，每次用50mg， 每 天两次。 C:体表面积>1.5平方米的患者，每次用60mg，每天两次。 每3周重复一次; 疗效评价指肿瘤客观有效率(ORR)，转化R0手术率，PFS,OS ,AE 标 以体格检查、实验室检查、不良事件以及严重不良事件等为依据;不良事件安全性评估 根据抗癌药常见毒性分级标准NCI—CTC 3.0版进行观察和分级。 客观有效率(OR=CR+PR) 安全性评价:计算所有不良事件的发生频率及严重程度。 统计分析 主要疗效的分析包括全集分析(intent-to-treat)和可评价患者的分析; 至少接受过一次研究药物治疗的所有患者都将进行安全性分析。 样本量计算见正文 预期试验进2014年2月~2017年2月 度 2 研究背景 胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，病死率在全球恶性肿瘤中居第2位，我国属于胃癌高发 [1]国家，发病率及病死率均居前三位，成为威胁我国人民健康的重大疾病。手术切除是目前唯一可能根治胃癌的手段，但我国胃癌患者分期大多偏晚，进展期胃癌即使接受了根治性手术治疗，多难以达到生物学意义上的肿瘤根除，术后复发转移几率高，因此有必要探索针对进展期胃癌患者更优化的治疗模式。 新辅助化疗的概念始于70年代，目前在多种恶性肿瘤综合治疗中成功应用，其优势在于可使肿瘤降期，消除微转移灶，并可很好的评估化疗有效性。许多学者在胃癌患者中尝试 [2]应用新辅助化疗，并逐渐肯定了新辅助化疗在胃癌患者中的疗效。MAGIC研究是一项多中心随机对照III期临床研究，入组了503例胃癌及胃食管交界部腺癌患者，随机分为围手术期化疗联合手术组以及手术组，试验组中86%患者完成了化疗，92%的患者接受了手术，其中根治性切除率69%，手术组的切除率为66%。两组之间术后并发症及围手术期死亡率无差别，而接受化疗可明显延长患者的无疾病生存时间PFS以及总生存时间OS。另一项在 [3]法国进行的FFCD9703III期临床研究入组224例可切除局部晚期胃腺癌及食管下段腺癌患者，同样分为围手术期化疗联合手术组以及手术组，也得到了与MAGIC研究相似的结论。两项临床试验所用化疗方案不同，MAGIC研究为ECF方案(表阿霉素、顺铂及5-Fu)，而 [4]FFCD9703研究为PF方案(顺铂联合5-Fu)。在2010年发表的一项Meta分析纳入14项关于胃癌新辅助化疗的临床研究，分析结果显示胃癌新辅助化疗可以降低患者肿瘤分期，有益于延长患者生存且耐受性良好。目前局部晚期胃癌患者行围手术期化疗已经成为NCCN推荐的治疗模式为大家所接受。 然而，这两项III期临床研究仍有许多不尽人意之处，现今学者们研究的热点集中在探索更合理高效的新辅助化疗方案，以及确定更能够从新辅助化疗获益的患者人群。我们认为，理想的新辅助化疗方案:客观有效率ORR高，安全性好，不增加围手术期并发症和死亡率，合理的三药方案应该是首选。目前多个国家正在进行的多项胃癌新辅助化疗III期临床随机对照试验，包括英国的MAGIC-B研究等，均选用了术后辅助化疗作为对照，希望为胃癌新辅助化疗的疗效及适宜人群提供更为确切的依据。而这几项临床研究选用的方案各异，多数选择了三药联合的化疗方案。 [5]另一项针对晚期胃癌的III期多中心随机临床试验REAL-2研究探讨了ECF方案中奥沙利铂能否替代顺铂，希罗达能否替代5-Fu，将1002例患者随机分入 ECF/ ECX/EOF/EOX4个化疗方案组，结果发现四组患者化疗有效率中EOX方案组最高，达到48%，并且EOX方案组患者总生存期OS达11.2月也是最长的一组，但两项数据均未能得到统计学差异。 [6-10]替吉奥(S-1)作为一种新型口服氟尿嘧啶类药物，多项III期临床研究已经证实了S-1治疗进展期胃癌其单药有效率30%左右，而与顺铂或奥沙利铂联合有效率可提高至50%以上。目前尚没有临床研究探索EOS方案在局部晚期胃癌治疗中的疗效和围手术期治疗的价值。因此，我们设计这一项II期临床试验，希望初步探索EOS方案是否可以替代EOX方案应用于进展期胃癌新辅助化疗中，提高疗效同时保证安全性，从而带给患者更大的获益。 3 研究目的 探索局部晚期T4或N+，外科评估为潜在可切除的胃癌患者术前行EOS方案化疗的有效性及安全性。 主要指标——总体客观有效率(ORR) 次要指标——手术R切除率、围手术期并发症、病理缓解率、不良反应、PFS、OS 0 4 试验设计:本研究为单中心、单臂、小样本II期临床观察。 样本量计算:既往针对晚期胃癌一线化疗的III期临床研究REAL-2试验，四种方案有效率为31%至48%，其中EOX方案有效率最高，因此，我们设定本试验三药联合方案有效率预期最高有效率60%，最低有效率40%，假设α=0.05、β=0.2，计算样本量为47例，考虑到因各种原因入组后退出的比率20%，最终确定样本量为56例。 5 病例选择 5.1入选标准 , 18-75岁成年患者，性别不限; , ECOG评分 0-1分; , 经病理组织学和/或细胞学检查确诊的胃腺癌; , 术前经超声内镜和CT或MRI影像学分期T4或N+，外科评估为潜在可切除且能耐受 手术患者; , 按RECIST 1.1标准至少有一个可测量的肿瘤客观病灶，螺旋CT检查，其最大直径须? 1cm，普通CT或核磁共振，其最大直径须?2cm; , 肝肾功能储备及骨髓功能评估可行化疗，入组前1周内的实验室检查结果符合以下条 99件:中性粒细胞(ANC)?1.5×10/L 血小板(PLT)? 75×10/L 血红蛋白(HB) ?90g/L 总胆红素(TBI)?1.5×正常值上限(UNL) 血肌酐(Cr)?1.5×正常值上限 谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)?2.5×UNL(如有肝转移则?5×UNL); , 无内科不能处理的消化道出血或梗阻; , 未接受过任何放化疗治疗的初治患者; , 患者自愿参加，并且签署知情同意书; 5.2 排除标准 , 年龄小于18岁或大于75岁患者; , ECOG评分>1; , 术前影像学可疑远处或腹膜转移者; , 存在化疗禁忌或相对禁忌者; , 存在较严重消化道出血研究者认为不适宜参加本临床研究者; , 胃镜见肿瘤成深大溃疡，穿孔风险高者; , 合并较严重心血管疾病、肝肾功能不全、肺部疾病、神经精神系统疾病或急性感染者(感 染引起38?以上发热); , 糖尿病、高血压控制不佳者; , 怀孕或哺乳期女性患者; , 妊娠或哺乳期妇女或有生育能力的(男性或停经不到1年的女性)患者不愿意采取避 孕措施的; , 5年内有其他恶性肿瘤病史(皮肤基底细胞癌，原位宫颈癌除外); , 研究者判定不适合参加本临床试验的患者。 5.3 剔除标准 , 研究期间未按照规定用药，无法判断疗效; , 同时参加其他新药的临床试验; , 试验期间对目标病灶进行放疗; , 不符合入排标准者。 5.4 退出试验标准 , 按RECIST标准判定患者出现疾病进展; , 出现无法接受的不良事件; , 研究者认为从受试者最大利益出发有必要停止试验; , 受试者或其法定代表主动要求退出试验; , 受试者治疗延迟时间超过2周; , 严重违反研究方案; , 受试者在未完成全部治疗前不再接受用药或检查而失访; , 研究期间发生其他疾病影响研究治疗及不良事件的评定; , 受试者死亡。 6 试验治疗 6.1治疗方案 22表阿霉素 50mg/m D1，静脉推注;奥沙利铂100mg/m D1，静脉滴注; 22 2 S-1口服 bid D1-14 单次剂量按体表面积分区:<1.25m 40mg;1.25-1.5m50mg;>1.5m60mg. 每3周重复一次; 除非患者出现病情进展或不能耐受的毒性反应，每例至少进行2个周期的治疗方可进行疗效评价，每2个周期(6周)后进行疗效评价定期MDT讨论。如6周期内转化为可手术者行D2手术，行手术者术后化疗周期数为6-术前化疗周期数，不能手术者最多行联合化疗8周期后改为S-1单药治疗，剂量同前。 6.2合并用药 预防用药:在进行每个周期化疗的第1天开始常规的预防性抗呕吐、保肝及最佳支持治疗，但不能同时接受其他抗肿瘤细胞毒药物、靶向药物或其他任何研究药物。如果患者在 研究中有必要进行控制局部症状的姑息性放疗或其他局部操作如支架等，需由研究者评价其对试验药物的影响，以决定是否允许。所有合并治疗都应在CRF表中进行记录。 6.3 剂量调整方案 毒性反应的分级应根据NCI-CTC AE3.0版。剂量的调整应根据毒性分级标准。 一般原则 , 对于不良反应，应该采用适当的治疗，改善患者的症状和体征，包括给予止泻药处理腹 泻，止吐药处理恶心呕吐，保肝药改善肝功能异常，粒细胞集落刺激因子升白细胞治 疗等; , 任何在基线已存在的不良事件，如果研究者认为需要，剂量调整将根据毒性分级的变化 而定; , 如果同时存在多种不良反应，那么应当采用最保守的剂量调整方案; , 发生不良反应减少的剂量不应再次增加，每例患者减量不应超过两次; , 如果研究人员认为毒性反应不会发展为严重或威胁生命的事件(如脱发等)，则患者可 原剂量继续治疗，不必减少或中断剂量。非溶血性贫血，如果可以通过输血、促红素、 铁剂治疗而得到较好的缓解，可以不必减少剂量或中断治疗; , 对于?度以上血液系统毒性，允许采用粒细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)和血 小板生长因子(TPO或IL-11)以避免治疗中断或推迟。对于未出现过?-?度骨髓抑 制的患者，不应预防性使用这些因子。生长因子的使用应当记录在CRF中。 , 在服用替吉奥期间，出现?度以上的骨髓抑制时，应暂停替吉奥，直到自然或经集落刺 激因子治疗后恢复至I度骨髓抑制或正常后继续服用，但服药时间不得超过原计划的第 14天，即停药期间的药物不在第14天以后补服。 9, 每周期给药前检查血常规、生化，满足下列条件方可给药:中性粒细胞?1.5×10/L 9血小板? 75×10/L，非血液学毒性?1级。 , 出现不明原因的呼吸综合征时，如干咳、呼吸困难、湿啰音或者放射线检查发现肺浸润 时，应当暂停奥沙利铂，直到进一步的检查排除肺间质性病变或肺纤维化为止。 表1. 建议的化疗药物剂量调整表 不良事件 分级 剂量调整 第一次发生 第二次发生 中性粒细胞减少 2级~3级 推迟用药至中性粒细胞?推迟用药至中性粒细胞 991.5×10/L，维持原剂量 ?1.5×10/L，维持原剂 量 3级伴发热，体推迟用药至中性粒细胞?推迟用药至中性粒细胞 99温?38.5? 1.5×10/L，减量25% ?1.5×10/L，减量50% 4级 血小板减少 2级 推迟用药至血小板?75推迟用药至血小板?75 99×10/L，维持原剂量 ×10/L，维持原剂量 3级~4级 推迟用药至血小板?75推迟用药至血小板?75 99×10/L，减量25% ×10/L，减量50% 迟发性腹泻 2级 推迟用药至毒性反应?1推迟用药至毒性反应?1 级，维持原剂量 级，维持原剂量 3级~4级 推迟用药至毒性反应?1推迟用药至毒性反应?1 级，减量25% 级，减量50% 肝毒性及其他非2级 推迟用药至毒性反应?1推迟用药至毒性反应?1血液学毒性 级，减量25% 级，减量50% 3级 推迟用药至毒性反应?1停药 级，减量50% 表 2. 出现神经毒性时奥沙利铂的剂量调整 持续时间 >14天或者下个疗程仍毒性 ?7天 >7 天 然持续 1级 无改变 无改变 无改变 2级 无改变 无改变 剂量减少20% 3级 剂量减少20% 剂量减少20% 停药 4级 停药 停药 停药 咽喉部感觉异常 无改变 滴注时间延长到6小时 滴注时间延长到6小时 如果患者由于上述的神经毒性不能耐受奥沙利铂，患者可以继续用方案中的其它药物治疗。 表 3. 奥沙利铂相关的感觉神经病的毒性量表 分级 症状 1级 短时间的，可以缓解，不妨碍功能 2级 感觉异常/感觉迟钝a，妨碍功能，但不妨碍日常活动 3级 伴有疼痛或功能损害的感觉异常/感觉迟钝a，妨碍日常活动 4级 持续的感觉异常/感觉迟钝a，致残或危及生命 a 可能由冷刺激引起。 7 试验流程 7.1筛选:外科医生术前初步判断适合入组T4或N+的潜在可切除局部晚期胃癌患者。 7.1.1在首次治疗前一周内: 病史采集; , 全身体格检查:对全身各系统的检查，包括体重、身高、体表面积和生命体征检查(血 压、心率、呼吸、脉搏); , PS评分; , 实验室检查及辅助检查:血常规(包括血红蛋白、红细胞、白细胞计数及分类、血小板 计数)、尿常规、肝功能(TBL、ALT、AST、AKP、A/G、LDH)、肾功能(BUN、Cr、 —++Glu)、血电解质(K、Na、Cl)和心电图; , 生活质量评分; 7.1.2 在首次治疗前2周内: , 影像学检查:主要采用超声内镜、增强CT或MRI检查。 , 肿瘤标志物:CEA、CA19-9、CA72-4、 CA 153、CA125。 治疗过程中 7.1.3每个治疗周期开始前1周内 , 全身体格检查; , 实验室检查及辅助检查:血常规(每周1~2次)、尿常规、肝功能(TBL、ALT、AST、 —++AKP、A/G 、LDH)、肾功能(BUN、Cr、血糖)、血电解质(K、Na、Cl)、心电图 检查; , 按NCI-CTC毒性评价标准，对前一个周期耐受性进行评价。 7.1.4 每2个周期治疗结束时 , 影像学检查:增强CT或MRI检查; , 肿瘤标志物:CEA、 CA19-9 、CA72-4、 CA 153、CA125。 7.1.5 6周期内肿瘤科医生定期评价疗效并提请MDT讨论 , 确定可行手术者转外科治疗，手术时机末次化疗结束后3-4周; , R0术后行相同化疗方案辅助化疗(8-术前化疗周期数); , R1及R2切除患者可行术后放化疗治疗，化疗方案主管医生选择; 7.1.6 6周期内病情稳定但未达手术可切标准者 , 可以继续联合化疗至8周期，后行S-1维持治疗; , 也可以选择放化疗，化疗方案主管医生选择; 7.1.7 化疗期间病情进展者 , 行二线化疗，方案由主管医生选择;无远处转移患者可考虑放化疗。 7.2试验结束时 , 体格检查、PS评分，各项实验室检查及辅助检查(同筛选检查); , 影像学检查:CT或MRI检查; , 记录不良事件、伴随用药。对中止参加或退出研究的受试者，记录治疗中断原因、中止 日期、退出日期及原因，如发生死亡应注明死亡原因。 8 观察项目 8.1临床疗效评估 , 肿瘤客观有效率(ORR):根据RECIST(1.1)实体瘤近期客观疗效标准评价，分为 CR、PR、SD和PD，以CR+PR作为有效并统计有效率，以CR+PR+SD为受益并统计 受益率。在整个试验过程中必须用同一方法测量病灶的大小(影像学检查和体格检 查)，以保持结果的可比性。 , 手术R0切除率:评估疗效后经MDT评估为可手术患者行手术治疗达R0的比率。 , 病理缓解情况:病理完全缓解率pCR+病理有化疗反应比率。 , 围手术期并发症及死亡率:接受手术患者出现并发症比率及出现手术相关死亡比率。 , 手术住院时间。 , 无疾病进展生存时间(PFS):从入组治疗开始至第一次可证实的疾病进展或因癌症死 亡的时间。 , 总生存期(OS):从入组治疗开始至任何原因引起的死亡的时间 , AE 8.2安全性评估 安全性评价包括观察和记录所有的不良事件和严重不良事件，实验室检查、基本生命体征(血压、心率、呼吸、体温)、全身体格检查、体力状态评分、心电图等。 不良事件按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准(NCI-CTC AE)3.0版进行分级。研究者有责任对不良事件采取相应的治疗措施。研究者在CRF的相应表格中填写报告，并判断该不良事件和严重不良事件与试验药物中间的关系。 9 中止试验 试验中止是指临床试验按方案尚未结束，中途因为以下原因停止试验。主要目的是保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。 1、出现无法接受的不良事件; 2、研究者认为从受试者最大利益出发有必要停止试验; 如果试验中发生严重安全性问题，由研究申办者和主要研究者共同协商，决定是否中止本临床试验;申办者也可以主动要求中止本临床试验。 10 不良事件 10.1定义:不良事件(AE)是指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 10.2不良事件报告期:为第1次给药开始至最后1次访视之间，在此期间的不良事件，无论与研究药物是否有关，都应填入病例报告表。另外，任何在不良事件报告期后发生的不利事件，研究者估计可能与研究药物有关，也应作为不良事件报告。 10.3 严重不良事件(SAE):不良事件符合下列一项或几项标准时定义为严重不良事件: , 死亡; , 有生命危险; , 导致住院治疗或住院时间延长; , 永久或严重致残; , 先天畸形/缺陷、重要的医学事件。 10.4 严重不良事件的报告 对于所有的严重不良事件，必须立即停止试验，采取保护受试者的相应措施。研究者必须在24小时内通过电话或传真将严重不良事件报告申办者、组长单位和本院伦理委员会。研究者必须在24小时内填写严重不良事件报告表并传真至国家食品药品监督管理局。研究者应对严重不良事件追踪至解决。有关医学文件均应记录在原始文件中，包括实验室检查结果报告单(如:X线检查、心电图等)。 研究单位电话: 传真: 伦理委员会电话: 11 伦理原则 本研究过程必须严格按照SFDA《药物临床试验质量管理》和《赫尔辛基宣言》的要求进行。 伦理委员会(IEC) 临床研究开始前，试验方案、知情同意书以及提供给受试者的其他资料都须经过研究单位伦理委员会的审核批准，并将相关批件提供给审办者。 12 试验总结 研究单位完成“临床试验总结报告”，并投稿发表。 13 试验结果的发表 关于本次研究的有关数据及总结报告，经认真校对审核后，方可发表。 14 研究者签字 我已仔细阅读此方案，同意严格按照方案、国家SFDA《临床试验质量管理规范(GCP)》和所有可适用的法规进行研究。 临床研究课题主要研究者签字 单位 研究者签名 日期 15 参考文献 1、 邹小农,等. 2003—2007 年中国胃癌发病与死亡情况分析. 肿瘤; 2012年第 32 卷第 2 期. 2、 Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11-20 3、 Ychou M, Boige V, Pignon JP, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011;29(13):1715-21. 4、 Wei Li, Jing Qin, Yi-Hong Sun, Tian-Shu Liu. Neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2010;16(44):5621-8. 5、 Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer. 2005;92(11):1976-83. 6、 Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, et al. Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: a randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2009;10(11):1063-9. 7、 Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol. 2008;9(3):215-21. 8、 M. Jin, H. Lu, J. Li, et al. Ramdomized 3-armed phase III study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP (SP) versus 5-FU/CDDP (FP) in patients with advanced gastric cancer (AGC): SC-101 study. ASCO Meeting Abstracts, 2008; 26: 4533. 9、 Y. H. Kim, et al. Combining S-1 and docetaxel improves survival in advanced gastric cancer: Updated results of phase III START trial presented at ESMO 2012. 10、Katsuhiko Higuchi, et al. Randomized phase III study of S-1 plus oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin for first-line treatment of advanced gastric cancer. ASCO Meeting Abstracts; 31: 60. 16 附件 附件1:不良事件报告表 附件2:知情同意书 附件3:试验流程图 附件4:试验CRF表